DE1445425A1 - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Info

Publication number
DE1445425A1
DE1445425A1 DE19631445425 DE1445425A DE1445425A1 DE 1445425 A1 DE1445425 A1 DE 1445425A1 DE 19631445425 DE19631445425 DE 19631445425 DE 1445425 A DE1445425 A DE 1445425A DE 1445425 A1 DE1445425 A1 DE 1445425A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
group
piperazine
ring closure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19631445425
Other languages
English (en)
Other versions
DE1445425C (de
Inventor
Fabio Paul Frank
Hoffmann Arlene May
Tomcufcik Andrew Stephen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE1445425A1 publication Critical patent/DE1445425A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1445425C publication Critical patent/DE1445425C/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B43/00—Preparation of azo dyes from other azo compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von fiperazinderivg#ten Die Erfindung. betrifft Verfahren zur Herstellung neuer,: in -1- und 4-Stellung substituierter Amirioalkylenpiperazine entsprechend. der allgemeinen Formel worin n die Zahl 3 oder ¢, R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen, R3 und. R4 Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5 ein ungesättigtes Kohlenstoffatom entweder als Teil eines substituierten Arylrestes der Benzolreihe oder als Teil eines aromatischen heteroeyclisehen Ringes mit mindestens 5 Ringatomen oder als Carbonylkohlenstoffatom bedeuten,-sowie von pharmazeutisch verträglicnen Salzen der vorstehenden Verbindungen. Falls R5 einen heterocyclischen Rest darstellt, enthält der Heteroring nicht mehr als vier Heteroatome,und die restlichen Atome sind Kohlenstoffatome. Falls R5 einen Arylrest darstellt, kann der Rest beispielsweise aus einem Ohlorphenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Acetamidophenyl-, Trinitrophenyl-, Naphthyl- oder Chlornaphthylrest. bestehen. Falls R5 ein Carbonylkohlenstoffatom darstellt, dann ist dieses außer der Bindung an den Piperazinkern vorzugsweise an eine Phenyl-, Trimethoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Phenyltriazolyl-, Benzyloxy-, Furyl-, Alkoxy- oder Trihalogenmethylgruppe gebunden. Die zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung wertvollen heterocyclischen Verbindungen sind beispielsweise 2-Halogenpyridine, 4-Iialogenpyridine, 5-Nitro-2-halogenpyrid.ine, 2,5-Dihalogenpyrimidine, 3-Halogenthiazole, 5-Nitro-2-halogeri- .-thiazole, 2-Halogenbenzothiazole, 2-Halogen-6-alkoxybenzothiazöle,-2-Hälogenbenzoxazole, 2-Halogen-5-nitro-1,3,4-thiadiazole, 4,7-Dihalogenchinoline, 2-Halogenchinoline, 4-Halogen-6-methoxychinoline.-6-Halogenpurine, 2-Halogenpyrazine, 4-Halogenchinazoline, 2-Halögen-6-phenylimidazo/-2,1-b l-1,3,4-thiadiazole und ithnliche Ver-@ bindungen. - -Erfindungsgemäß werden beispielsweise folgende neue Verbindungen erhalten: 1-Denzoyl-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin, 1-(p- Chlorphenyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin, 1-(4-Acetamidophenyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin, 1-(3-Dimethyla.minopropyl)-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-(7-Chlor-4-Chinolinyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-.4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin, 1-(2-Benzothiazolyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin und ähnliche. Als Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Formel I kommen beispielsweise Salze, wie die Hydrochloride, Sulfate, Maleinate und 1,1'-Ittethylen-bis-(2-naphthol-3-carboxylate) sowie die quaternären Salze in Frage. Die freien Basen der Verbindungen gemäß der vorstehenden Formel I sind im allgemeinen Öleoder niedrigschmelzende Feststoffe, die etwas löslich in Wasser und leicht in niedrigen A lkan olen, Benzol, Toluol, Aceton, Chloroform oder dergleichen löslich sind'. Die Salze der Verbindungen gemäß vorstehender Formel I sind in charakteristischer Weise in ;7asser und anderen hydroxylierten Lösungsmitteln löslich, sind jedoch üblicherweise in nichtpolaren Lösungsmitteln unlöslich.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der substituierten Piperazine gemäß Formel I besteht darin, daß ä.) ein Ringschluß eines Stickstoffderivates der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und B Halogen, -OS02Alkyl, -OS02Aryl, OH oder R6NH bedeuten, wobei ein Rest R6 die Gruppe R5 und der andere Rest R6 die Gruppe darstellt oder einer oder beide Reste R6 in den Rest R5 oder überführbare Gruppen darstellen, wobei dann auch diese Umwandlung vorgenommen wird, bedeuten und worin die Kohlenstoffatome 01, 02, 03 und C4 gesättigt oder eines oder zwei von diesen Kohlenstoffatomen aus Carbonylgruppen und die Gruppierung C1 B aus einer Carbonsäure oder einem Ester, Acylhalogenid oder Anhydrid davon bestehen, wobei diese Garbonylkohlenstoffatome später in CH2-Gruppen des Piperazinringes überführt werden,@oder worin die Gruppierung 01B die Gruppe darstellt und der RingE-"i#@- zß unter reduzierenden Bedingungen ausgeführt wird, durchgeführt wird und b) gegebenenfalls pharmazeutusch verträgliche Salze hergestellt werden. Es ergibt sich, daß in einigen Fällen das Piperazin selbst beim Ringschluß entsteht und. dann anschließend die Gruppe R5 und. die Aminoalkylengruppe eingeführt wird. Beim Ringschluß kann auch ein Piperazinprodukt entstehen, an das entwed.er-die Gruppe R5 oder die Aminoalkylengruppe gebunden ist, wobei dann nach dem Ringschluß die fehlende Gruppe eingeführt wird.. Das gebildete Piperazin kann auch eine Monoketo- oder eine Diketopiperazinverbindung sein, in welchem Fall es notwendig ist, in einer späteren Stufe der Reaktionsreihenfolge die Ketofunktion zu reduzieren, wobei der Piperazinring gemäß Formel I erhalten wird. Die Einführung der Gruppe R5 oder der Aminoalkylengruppe kann in einer Stufe oder in mehreren Stufen erfolgen, und die Einführung der Gruppe R5 oder der Aminoalkylengruppe kann auch als Teil des Ringschlusses zur Bildung de-s Piperazins erfolgen. Die Gruppel5 und die Aminoalkylengruppe können in beliebiger Reihenfolge eingeführt werden, falls beide Gruppen in den Piperazinkern nach dem Ringschluß eingeführt werden.'müssen. Alle diese Verfahrensreihenfolgen sind erfindungsgemäß möglich, wie sieh aus der nachfolgenden Beschreibung und den Beispielen ergibt.
  • So kann nach dem Rinzschluß eine Verbindung der Formel erhalten sein, welche mit der Verbindung R5 - Z umgesetzt wird, worin Z Halogen, OH, 0-Alkyl oder einen Anhydridrest darstellt, und worin n, Rj, R2. R J, Rd und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wodurch das Produkt der Formel I erhalten wird.. Die vorstehende Umsetzung wird üblicherweise nach Standardverfahren durchgeführt. Wenn beispielsweise Z ein Halogen bedeutet, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise.einem ß-Alkoxyalkanol, einem niedrigen Alkanol, Tetrahydrofuran, Phenol oder dergleichen durchgeführt werden, und die Umsetzung wird dann üblicherweise bewirkt, indem das Reaktionsgemisch in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Bicarbonats, TriäthylaT&in oder dergleichen, durchgeführt wird..
  • Auch kann nach dem Ringschluß eine Verbindung der Formel III erhalten sein., welche mit einer Verbindung umgesetzt wird, worin Y Halogen" OH, 'QSO2Alkyl oder OS02"ryi' -bedeutet und Worin n, Rl, R2, R3), X4 und R5-die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wodurch ein Produkt der Formel I gebildet wird. Die Umsetzung wird nach Standardverfahren durchgeführt. falls beispielsweise Y ein Halogen bedeutet, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol oder dergleichen, durch Erhitzen des Reaktionsgenisohes@in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines niedrigen älkoxydes oder eines Carbonates oder Bicarbonates durchtretUhrt werden. Durch dep Ringschluß kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formal
    OS02Alkyl oder OS02Aryl. Falls Y ein Halogen bedeutet, kann die Verbindung beispielsweise hergestellt werden, indem das in 1-Stellung mit einem Rest R5 substituierte 4-(6) -Hydroxy-.propyl)- oder 4-(4)-Hyd.roxybütyl)-piperazin mit einem Reagens, wie Thionylchlorid, fhosphoroxychlorid, Fhosphoroxybromid, Alkylsulfonylchlorid, Arylsulfonylchlorid. oder dergleichen behandelt und. ansschließend das.ale Zwischenprodukt erhaltene, in 1-Stellung mit einem Rest R5 substituierte 4-Halogen(alkylsulfonyloxy)- oder 4-Halogen(arylsulfonyloxy)-piperazin mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt wird. Fiese Umsetzung kann durch folgendes.Schema wiedergegeben werden: Die vorstehende Halogenierung oder Sulfonierung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, und die ans,chließend.e Aminierung wird. vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt. Die zum Ringschluß eingesetzte Verbindung gemäß Formel.II kann .folgende Struktur besitzen: worin Y Halogen, OH, OS02Alkyl oder OS02Aryl bedeutet und worin n, Rl,_R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Verbindungen nach Formel I können im Verlauf eines Ringschlusses hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel worin Y Halogen, OH, OS02Alkyl oder OS02Aryl bedeutet, mit einem Amin oder Amid der Formel R5 - NH2 kondensiert wird., wobei n, Rl, R2, R3, R4 und. R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Falls Y ein Halogenatom, eine Älkylsulfonoxy- oder Arylsulfonoxygruppe bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol oder. einem ß-Alkoxyalkanol, durch Erhitzen des Reaktionsgemisches ausgeführt. Erfindungsgemäß wird. auch eine Verbindung der Formel worin n; R,9 R2 ,und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, alkyliert, um eines oder beide Wasserstoffatome4er Amingruppe in eine niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppe zu überführen. Das Alkylierung-sverfahren ist an sich für die Alkylierung von Aminogruppen bekannt.
  • Nach dem Ringschluß kann erfindungsgemäß ein Produkt. der Formel worin n, Rl, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung beeitze,en, zu einem Produkt der Formel I reduziert werden. Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann auch eine Verbindung der Formel gebildet werden, welche gegebenenfalls unter Alkylierung zur Bildung des Produktes der Formel I reduziert wird, worin n, Rl, und die vorstehend angebene Bedeutung besitzen.
  • Das zum Ringsahluß verwendete Derivat gemäß Formel S kann gemäß der Erfindung auch die Struktur besitzen, worin Z Halogen, Hyd.roxyl oder 0-Alkyl -bedeutet und Rl, R2 und R6 die bei Formel 2I angegebene Bedeutung besitzen. Das ,zum Ringschluß verwendete Produkt der Formel I2 kann gemäß der Erfindung durch Umsetzung eines Diamins der Formel mit einem vic.-Dihalogenalkyl oder einem vic.-IIalogenhydrinalkyl im Verlauf des Ringschlusses gebildet werden, wobei R2 und R6 die bei 1'ormel II angegebene Bedeutung besitzen. Vorzugsweise wird. die Umsetzung unter milden alkalischen Bedingungen durchgeführt.
  • Erfindungsgemäß wird auch eine Verbindung der Formel unter reduzierenden Bedingungen mit einer Verbindung oder einem geeigneten Derivat dav o n, beispielsweise dem Dioxim oder Disemicarbazon, im Verlauf des Ringschlusses kondensiert, wobei Rl, R2 und. R6 die bei Formel II angegebene Bedeutung besitzen. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden neutralen Bedingungen durchgeführt. Weiterhin kann eine Verbindung nach Formel II erfindungsgemäß durch Reduktion eines Nitrils der Formel hergestellt werden, worin M den Rest CN oder CONH2 bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel II mit der Struktur. erhalten wird, welche in die Verbindung gemäß Formel III, in welcher der Rest R6 aus dem Rest R5 besteht, vorzugsweise durch Erhitzen, überführt wird.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Ringschluß kann das gebildete Produkt die folgende Struktur besitzen und es wird dann mit Acrylnitril zu einer Verbindung umgesetzt, welche dann zu einem Produkt c%er Formel I reduziert oder reduktiv alkyliert wird, in welcher n die Zahl 3 bedeutet, und wobei R, und R2 die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R7 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe bedeutet. . ' - -Die dem Ringschluß zugeführte Verbindung gemäß Formel II kann hergestellt werden, indem, vorzugsweise in einem Iösungsmittel unter milden alkalischen Bedingungen, eine Verbindung gemäß folgender Formel mit einer Verbindung kondensiert wird, worin Y Halogen, OH, OS02Alkyl oder OS®2Aryl. bedeutet und R7 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare.Gruppß. darstellt und. n, Rl , R2, R3, R4 und R5 die bei Formel 1 an= gegebene Bedeutung besitzen.
  • Gemäß der Erfindung kann such eine.Yerbindg der Formel in ein Produkt gemäß Formel I überführt werden, wobei n, R1, R2, R3 und R4 die bei Formel I angegebene-Bedeutung besitzen und R7 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe darstellt. Falle n die Zahl 4 darstellt, kann gemäß einer Ausführungsform der Erfindung 1,4-Dichlor-buten-2 mit einer Verbindung zu einem Produkt der Formel kondensiert werden, welches in ein Produkt der Formel I überführt wird, wobei R1 und R2 die bei Formel II angegebene Bedeutung besitzen und R7 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbarg Gruppe bedeutet.
  • Erfindungsgemäß wird auch eine Verbindung der Formel unter reduzierenden Bedingungen mit einer Verbindung zur Bildung eines Produktes gemäß Formel kondensiert, wobei R6 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe bedeutet und n, R1 und R2 die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R3 und R4 niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen bedeuten.
  • Nach dem Ringschluß kann das gebildete Produkt die Struktur besitzen, und. es wird mit CH2 = CH - CHO zu einer Verbindung umgesetzt, welche dann in Gegenwart von
    und R1 und R2 die bei.Pormel I angegebene Bedeutung besitzen und R7 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe darstellt. Falls bei den vorstehenden Umsetzungen ein Ketopiperazin oder Diketopiperazin gebildet wird, kann die Reduktion der Ketogruppe zur Bildung des Piperazinringes nicht bewirkt werden, wenn
    darstellt. Derselbe Fall tritt ein, wenn das Piperazin durch die Gruppe substituiert ist, welche reduziert werden muß. Wenn die Reduk-
    ferehromatkatalynator bei erhöhten Temperaturen oder in Lösung, beispielsweise in Äther oder in Tetrahyd.rofuran, unter Verwendung von lithiumaluminiumhydrid. als Reduziermittel durchgeführt werden. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind zum Hemmen des Wachstums von-2X9±9 zoL.U,wirksam. ec.rders aktiv sind sie für das Hemmen von Protozoen des Genu- Tryl.anosoma, wovon verschiedene Arten bekanntlich die Ursache ernster parasitärer Erkrankungen bei Mensch und Tier sind, beispielsweise Trypanosomiaeis oder Schlafkrankheit. Beispielsweise erwies sich die Verbindung 1-(7-Chlor-4-chinolinyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin als aktiv gegen Versuchsinfektionen mit Trypanosoma cruzi bei Mäusen. Trypanosoma cruzi ist die Ursache für die Erkrankung nach Chagas in Südamerika, eine amerikanische Trypanosomiasis. ' Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin und 1-Benzoyl-¢-(3-dimethylaminopropyl)piperazin, zeigten sich zum Hemmen des Wachstums von Schistosoma mansoni bei Mäusen aktiv. Schistosoma mansoni ist die Ursache für Schistosomiasis, eine in den Tropen vorkommende Krankheit. Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Piperazinderivate können als aktive Bestandteile in Zusammensetzungen aus der Verbindung und. einem eßbaren Trägerstoff dispergiert werden. Obwohl die tägliche Dosis von vielen Faktoren, wie Größe, Gewicht, Alter und. dergleichen, des Warmblüters abhängt,.ergab es sich, daß eine tägliche Aufnahme von 1 mg bis 500 mg/kg Körperge*icht gute Ergebnisse zeigt. Die Dosierungseinheit kann in Form einer Einzeldosis je Tag oder kleineren Dosierungen zur Verwendung als mehrfache Gaben je Tag vorliegen. In Form von Tabletten können diese auch von größerem Ausmaß sein, die zur Verwendung als Ab-. brecheinheiten für einfache oder mehrfache Gaben je Tag einge-@ kerbt sind.
  • Die Zusammensetzungen können auch in Fora von weichen oder hawe
    sein können Verdünnungsmittel, wie Iactose, Stärke, Magnesium-Oxyd, Magnesiumstearat und dergleichen vorhanden sein. Die Kapseln können von ausreichender Größe sein, um die gewünschte tägliche Dosis zu ergeben, oder sie können auch kleiner sein, um in mehrfachen Dosen Je Tag genommen zu werden.
  • Die Nassen können auch als parenterale Lösungen oder Suspensionen gegeben werden. Falls größere Dosen in kleineren Mengen wünschens-wert sind, kann es in einigen Fällen notwendig sein, parenterale Suspensionen zu verwenden.
  • Die Massen können auch in Form von Sirupen oder pädiatrischen Tropfen gegeben-werden. In derartigen Formulierungen ist üblicherweise einer oder mehrere der folgenden Bestandteile, nämlich Suspendiermittel, Puffersalze, Stabilisatoren, Konservierungsmittel und dergleichen enthalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 Herstellung- von 1-(7-Chlor-4-chinolinyl)-4-(3-dimethylaminoßrcrvl)piperazin-trihydrochlorid-hydrat Zti einem Gemisch aus 8,6 g (0,05 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-piperazin und 4,2 g (0,05 1o1) festem Natriumbicarbonat in 200 ml Methylcellosolve wurden 10,5 g (0,053 Mol) 4,7-Dichlorchinolinzugegeben. Das Gemisch wurde 16,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und. das Filtrat vom Lösungsmittel mit der Wasserstrahlpumpe bf%reit. Das hinterbliebene Ü1 wurde in 100 ml Methanol mit 37,5 ml 8n-methanolischerSalzsäure behandelt. Nach Zugabe .von ausreichend. Äther, um das gesamte Produkt auszufällen, wurde das Gemisch filtriert. Das Rohprodukt wurde mit Aktivkohle behandelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich ein analysenreines hygroskopisches Produkt. in einer Eienge von 7,3 g (32,3 > Ausbeute) ergab, F. = 263"' (Zers.).
  • Beispiel 2 Herstellung von 1-(7-Chlor-4-chinolinyl)-4-(3-d.imethylaminopropyl)piperazin-trih dy rochlorid Ein Gemisch aus 19,8 g (091 hIol) 4,7-Dichlorchinolin, 1711-g (0,1 1VIo1) 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin und 88 ml (ca.
  • 1 Idol) Phenol wurde bei 150 bis 160° 2 1/2 Stunden lang in einem 1 1-Dreihalskolben, der mit Teflonrührer und. Eintauchthermometer versehen war, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 70°C abgekühlt und. in 300'm1 2n-Salzsäure und zerschlagenes Eis gegossen. Das erhaltene Gemisch mit zwei flüssigen Phasen wurde mit 3200 ml-Anteilen Äther extrahiert die wäßrige Schicht wurde mit einer Lösung von 40 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Mrasser behandelt und anschließend. ausreichend Kaliumhydroxyd-Blättchen zugegeben, um den PH-Wert auf 13,5 zu bringen. Das erhaltene Gemisch, das ein unlösliches Öl enthielt, wurde mit drei 200 ml-Anteilen und zwei 100 ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit drei 100 ml-Anteilen Wasser gewaschen, über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und vom Iösungsmi ttel mit der Wasserstrahlpumpe befreit, wobei 25,9 g braunes Ö1 hinterblieben. Das Öl wurde in.200 ml Äthanol mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit 68,5 ml von 7,13n-Salzsäure in Isopropanol behandelt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei sich 32,2 g Rohprodukt ergaben, F. = 264°G (Zers.). Der Feststoff wurde aus 100 ml Methanol und dann aus einem Gemisch von 150 ml Isopropanol und. 220 ml Methanol umkristallisiert, wobei sich 21, 6 g.(48,9 % d.Th.) eines blaßgelben Produktes ergaben, F. = 277°0 (Zerr.). Das Trimaleatsalz der freien Base kann aus der Base und. Maleinsäure in methanolischer Ioösüng hergestellt werden, F. = 159 bis 161°G unter Zersetzung.
  • Beispiel 3 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(5-nitro-2-pYridyl)-piperazin-di ydrochlorid Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergeg-tf-l? @- 3 wobei eine äquimolare menge von 2-Chlor-5-nitropyr-;in a@@r°=L:Le des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die @a::n:n@iux@@; stellt ein rein gelbes hygroskopisches Produkt dar, F. = 2#0@` (Zers.).
  • Beispiel 4 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(5-nitro-2-thiazolyl)-piperazin-dihydrochlorid Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hereete:Llt, wobei eine äquimolare Menge 2-Bem-5-nitrdthiazol anstelle des 4 97-Dichlorchinolins eingesetzt= wurde. Die Verbindung stellt -einen: _ rein gelben, festen Stoff dar, der- sich bei 260 bis, 270°C zersetzt.
  • Beispiel -5
    Beispiel 6 -Herstellung-von 1-(3-DimethZlaminopropyl)-4-(2-j2yri,@dyl piper- -azin-trihydrochloric _ -Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei: eine äquimolare Menge 2-Brompyridin anstelle des 4,7-Dichlgrchinolins eeingesetzt wurde. Die Verbindung stellt eine weiße, kristalline,,-feste Substanz dar. F. = 2'58 bis 2:65®0 (Zexso)-o Beispeh 7 Herstellung von 1-(2-Benzothiazolyl)-4-(3-dmethyla,minoprapyl)-piperazin -Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei 'ei-ne äquimolare Menge 2-Ghlorbenzbthiazol anstelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die-Verbindung stelle einen weißeii,° kristallinen Feststof f dar, F. = 92 bis 9400. Beispiel 8 Herstellung von 1-(7-Ohlor-4-chinolinyl)-4-(3-benzyimethylaminopropyl)piperazin-trimaleat Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 1-(3-Benzylmethylamnopropyl)piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins'eingesetzt wurde. Die Verbindung wurde als Trimaleat isoliert. F. = 133 bis 135e0 (Zerr.) Beispiel 9 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(5-nitro-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperazin-dimaleat Die Verbindung wurde im wesentlichen.gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Brom-5-ntro-1,3,4-thiadiazol anstelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. In diesem Fall wurde Äthanol anstelle von Methylcellasolve als@Taösungsmittel eingesetzt. Die Verbindung stellt einen gelben Festatoff dar,.
  • F. = 159 bis 162°0 (Zers.). Beiepiel 10 Herstellung von 1-(5-Brom-2-pyrimidinyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin-dihydrochlorid Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 5-Brom-2-Ghlorpyrimidin an-' stelle des 4,7-Dichlorchinoline eingesetzt wurde. In diesem Fall wurde Äthanol anstelle von Methylcellosolve als Lösungsmittel eingesetzt. Die Verbindung stellt einen weißen Festetof@f dar, F. oberhalb 290°0 (Zens.), Beispiel 11 Herstellung von 1-(3-DimethJylaminopropyl)-4-(2-chinolinyl)-piperazin-trihyd.rochlorid. -Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 1-hergestellt- wobei eine äquimolare Menge 2-Chlorchinolin anstelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde.-Das Produkt-stellt einen weißen Teststoff dar, F..= 274 bis 280°C (Zers.). Beispiel 12 Herstellung von 1-(2-Benzoxazolyl)-4-(3-dimethllaminopropyl)-piperazin-d.ihydrochlorid: Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquiniolare l:enge 2-Ohlorbenzoxazol anstelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar, F.= 275 bis 295'0 (Zerr.).
  • Beispiel 13 Herstellung von 1- 3-D3methylaminopropyl)-4-(4-pyridyl)-:pEerazin-trimaleat Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß-Beispiel ihergestellt, wobei eine äquimolare I,lenge 4-Chlorpyridin anstelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weißen, kristallinen Feststoff, F. = 177 bis 179°C.' Beispiel 14 Herstellung von 1.-(3:-Dimethylaminopropyl)-4-(6-methoxY-4-r chinolinyl)pperazin-trima a:t S'in Gemisch aus 0,97 g (0,005 Iiol) 4-Chlor-6-methoxychinolin und 1,8 g (0,010 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin wurde langsam in einem Ölbad. erhitzt, wobei es während 90 Minuten von*Raumtemveratur bis zu 195°C gebracht wurde. ßs erfolgte eine exotherme Reaktion bei etwa 155°C. Das abgekühlte Reaktionsgemisch.wurde mit Aceton verrieben und filtriert. Das Acetonfiltrat wurde unter vermindertem Druck in ein Öl,überführt, welches in 125 ml Benzol gelöst wurde. Die Benzollösung wurde mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Das hinterbliebene blaßgelbe Öl wurde in Aceton gelöst und zu .einer Lösung aus 5,0 g (0,043 Mol) bTaleinsäure in 100 ml Aceton gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich die reine Verbindung ergab. F. = 177 bis 18000. V Beispiel 15 Herstellung von 1-(3-Di_meth1laminopropyl)-4-(2=pyrazinyl)-piperazin-dimaleat Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 14- be schrriebenen Verähren hergestellt, mit der Ausnahme' daß eine äquimolare Menge 2-Chlorpyrazin anstelle des 4-Chlor-6-ir:pthoxychinolins verwendet wurde. Die Verbindung stellt einen weißen, kristallinen Feststoff dar. F. = 182 bis 184"C. ' Beispiel 16 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(4-:ohinazolinyl)-£iperazin-trimaleat .-Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wäbei eine äquimolare Menge 4-Chlorchinazqlin anstelle des 4,7=Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weißen' 2eststoff dar. F. = 152°C (Zers.). Beispiel 17 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminoprapyl) -4-( 2-thiazoly1)-jLiperazin-dimaleat 'Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Bromthiazol anstelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar. F. _ 164 bis 16500- Be ispiel 18 Herstellung von 1®(3-Dimethylaminopropyl)-4-.6-phen.Vlimidazo-2, [email protected] thiadiazol-2-@ylperazin-dimalsat Diese Verbindung wurde-gemäß-Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Brom-60phenylimidazoJ-2,1-b@-1,3,4-thiadi® azol anstelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar. F. ="'175 bis 178°C (zerr.). ' Beispiel 19 Herstellung von 1 - (3-Dmethylaminopro-pl) -4-( 6-äth.ox-2-b enz othiazolyl)piperazin - -Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2mChlor-6®äthoxybenzothiazol anstelle. des 4® m Chlor-6-methoxychiroline, eingese.tzt wurde. Die Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar. F., = gb bis 9200o Beispiel 20 4 Herstellung von 1-(2-Benzothiazolyl)-trans-2,5-dimethYl-4-(3-dmethylaminopro yl)piperazin Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 7 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge trans-2,5-Dimethyl-1-(3-dimethylamnopropyl)-piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins nach Beispiel'7 eingesetzt wurde. Das Produkt wurde anschließend gewonnen. Beispiel 21 Herstellung von 1-(2-Benzothiazolyl)-4-(3-dimethylamin;opropyl)- piperazin-dimethosulfat 10 ml Dimethylsulfat wurden zu einer hösung aus 6,1 g 1-(2-Benzothiazolyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin (Beispiel 7) in 500 ml trockenem Aceton gegeben. Es bildete sich rasch ein-Niederschlag. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 6 Tagen wurde das reine weiße Produkt abfiltriert und getrocknet; es wog 8,22 g,, F. - 169 bis 173°0 (Zers.). Beispiel 22 Herstellung von 1-(2-BenzothiazolYl)-4-(4-dimethylaminobutyl)- piperazin -Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 7 hergestellt, wobei eine äcluimolare Menge 1-(4-Dimethylaminobutyl)piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt wurde. Das Pro-Bukt wurde gemäß Beispiel 1 gewonnen. Beispiel 23 Herstellung von 1-(7-Chlor-4-ohinolinyl)-piperazin - _ Ein Gemisch aus 99,0 g (0,50 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 172,0 g (290 Mol) wasserfreiem Piperazin und 440 ml (5,0 Mol) Phenol (100%a) wurde unter Rühren .auf 150 bis-1600C während 2 1/2 Stun. den in einem Ölbad von 195 bis 200°C erhitzt: Das Gemisch wurde :auf etwa. 60°0 abgekühlt und in 2.1 2n-Salzsäure gegossen: Die erhaltene, aus zwei Flüssigkeitsschichten bestehende Mischung wurde mit Äther in zweimal 250 ml-Anteilen extrahiert. Die wäß-
    Anteilen, extrahiert. Die erhaltene wäßrige Schicht-wurd.e mit der wäßrigen Schicht vereinigt, die sich als untere Flüssigkeitsschicht nach der Vereinigung sämtlicher Ätherextrakte -abs-chiedg zu '! 1. tdasser,_ das 20 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, gegeben und. filtriert. Die.vereinigten wäßrgen Schichten (3260 ml) wurden mit einer Lösung aus 326 g (5,8 I,tol) haliumhydroxyd in 1800 ml VTasser behandelt: Aus der alkalischen Lösung (PH 10) schied sich ein U1 ab. Nach Einstellung des PH-Wertes auf 13,5 durch Zugabe von Kaliümhydroxyd:-Blättchen wurde das ausgeschiedene ü1 aus dem Gemisch mit Benzol, und zwar in. viermal 500 ml-
    Lösungsmittel an der ;asserstrahlpumpe befreit, wobei sich ein festes, blaßgelbes Produkt in einer Menge- von-85,0 g (69 jo) ergab, F. _ 111 bis 113°C. Ein analysenreines -2rod.ukt .(Maßgelb) vom 1'..= 113,5 bis 114,5°0 wurde durch Umkristallisation aus Oyclohexan erhalten. Aus dem 2rodukt wurden auch folgende Salze hergestellt: Dihydrobromid, F. = 266°0 (Zerso), gelber Feststoff; Dihydroohlorid# 1/2.H20, F. = 280°0 (Zers._), gelber Feststoff Monomaleinsäuresalz, F. = 't67°0 (Zerr.), gelber Feststoff. Beispiel 24 Herstellte von 1-(3-Dimethylaminopropyl)_p-iperazin Ein Gemisch aus 500 g (5,8 blol) Piperazin, 460 g (2,9 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid.=hydrochlorid, 550 g (6,55 Mol) Natriumbicarbonat und 2,5,.1 Äthanol-wurden am Rückfluß 7 Stun-Jen gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die anorganischen Salze abfiltriert und. mit 500 ml Äthanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt und bis zum konstanten Volumen auf dem Dampfbad: konzentriert. Das hinterbleibende (31 wurde mit 500 ml Methylcellosolve vermischt und bis zum konstanten Volumen im Vakuum an der Viasserstrahlpumpe auf dem Dampfbad eingeengt. Das hinterbleibende Öl. wurde dann bei 6 mm Druck destilliert. Nach einem geringfügigen Vorlauf ging die Masse des reinen Produktes bei 96 bis 101°0 in einer Ausbeute von 207 g über, Die vorstehende Verbindung kann auch durch saure Hydrolyse von 4-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin-1-carbonsäureäthylester und. 'anschließende Neutralisierung mit Alkali erhalten werden. Die Eigenschaften des nach diesem Verfahren hergestellten Material,-. t sind mit den vorstehend beschriebenen identisch. Beispiel 25 Herstellung von trans-2,5-Dimethyl-1-(3-d.imethylaminopro:pyl)- -piperazin-trihyd.rochlorid - . Diese Verbindung wurde. gemäß Beispiel 24 hergestellt, wobei anstelle von Piperazin das trans-2,5-Dimethylpiperazins eingesetzt wurde. Die Verbindung ist ein weißer Feststoff, F. = 234 bis 235°G (Zers.. ), Beispiel 26 .
  • Herstellung von 1-(4-Dimethyl:aminöbutyl)piperazin Eine Lösung aus 48 g-1;-Benzyl-4-(3-cyanopropyl)piperazin-in 250 ml trockenem Diäthyläther wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension aus 10 g Lthiumaluminiümhydrid,in-500 ml trocke= nem Diäthyläther zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde der Überschuß an Hydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört.
  • Die Ätherschicht wurde abgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sich das 1-(4-Aminobutyl)-4-benzylpiperazin ergab. Diese Verbindung wurde in 200 ml 9Of-ger Ameisensäure gelöst, ein.Überschuß 37%-iger FormaldehydlösunR zugesetzt und
    onsgemisch wurde dann abgekühlt, alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Äther wurde untervermindertem Druck entfernt, wobei das 1-Benzyl-4-(4-dimethylaminobutyl)piperazn hinterblieb.'Diess.Verbindung wurde in Äthanol gelöst, 500 mg 21a-. tinoxyd zugegeben und das Gemisch der Hydrierung unter.Druckbs zur völligen Entfernung der Benzylgruppe unterworfen: Der Kata- . lysator wurde abfiltriert und das'Zösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt"wobei .1-(4-Dimethylaminobutyl)piperazin.ais criskoses Öl hinterblieb. Beispiel 27 _ -Herstellung von 1-(4-Dimethylaminobutyl)-tra@ns-2,5-dimethylriperazin - -Diese Verbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren nach Beispiel 26 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 1-Benzyl-4-(3-cYanoproPyl)-trans-2,5-dimethylpiperazin anstelle des 1-Benzyl-4-(3-cyanopropyl)piperazins eingesetzt wurde. Anschliessend wurde die Verbindung gewonnen. Beispiel 28 Herstellung von 1-(7-Chlor-4-chinolinyl)-4-(4-dimethylaminobutyl)-trans-2,,5-dimethylpiperazin-trimaleat Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 1-(4-Dimethylaminobutyl)-trans-2,5-dmethylpiperazin anstelle von 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin eingesetzt wurde. Die Verbindung wurde als Trimaleat isoliert. Beispiel 29 Herstellung von 1-(9-Acridinyl)-4-(3-dimethylaninopropyl)-piperazin Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 9-Chloracridin anstelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Das Produkt stellt einen grüngelben Feststoff dar, F. = 100 bis 102°C. Beispiel 30 Herstellung von 1-(4,6-Diamino-1,3.5-triazin-2-yl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 14 hergestellt, wobei eine qäuimolare Menge 2'-Chlor-4,6-dimano-1,3,5--. triazin anstelle des 4-Chlor-6-methoxychinolns eingesetzt würde. Das. Produkt stellt einen weißen Feststoff dar. F. = 9900 Beispiel 31 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl.)-4-(6-phenanthridinyl)-piperazin-trimäleat- - -Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 6-Chlorphenanthridin Astelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weißen kristallinen Feststoff' dar, F. = 155 5 bis 157°C. Beispiel 32 . . Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperazin-dimaleat Die Verbindung wurde im'wesentlichen gemäß Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimölare Menge 2-Brom-1,3-,.4-thadiäzol anstelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung wurdegewonnen-. F. = 157 bis 1,60°C. Beispiel 33 Herstellunä von 1-(3-Dimethylaminoprop;Ll).-4-(4-xhinolinyl-1-oxyd)piperazin Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 .hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 4-0hlorchinoln-1-oxyd anstelle des. 4,7-Di-@chlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung wurde als Trimaleat isoliert.m F. = 118 bis 1:20°C. Beispiel 34 Herstellung von 1-(3-Dimethy_laminoproPyl)-4-(4-chinolinyl)-giperazin-trimaleat Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 4-Chlorchinölin anstelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die isolierte Verbindung schmilzt bei 158 bis 159°G.. Beispiel 35 Herstellung von 1-(6-Chlor-2-pyrazin.l -4- 3-dimethylaitiinopro pyl) p i2 eraz in-dimal e at Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2,6.-Dichlörpyrazin anstelle des 4,7-Dichlörchinolins verwendet wurde. R, = 168 bis 170°C, Beispiel 36 Herstellung von 1-(3-DimethylaminoDroDyl)-4-phenylpiperazintrihydrochlorid Ein Gemisch aus 32,4 g (0,2 Mo1) 1-Phenylpiperazin, 40 g (0,25 Mob 3-Dimethylaminopropylchlcrid-hyd.rochlorid, 50 g,(0.,6 141o1) Natriumbicarbonat und,250 ml Äthanol wurde bei Rückflug 16 Stunden gerührt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriertnach Entfernung des Äthanols im Vakuum ergab sich ein viskoses Ö1, welches d.er'Vakuumdestill$tion bei-3 mm Druck unterworfen wurde. Das 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-phenylpiperazin wurde bei 180 bis.
  • ,182°C gewonnen. - 'a Eine.Probe der freien Base wurden in trockenem Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt9 wobei sich das Trihyd.rochloridsalz ergab. Fe = 235 bis .240°C (Zers.). -Beispiel 37 Herstellung von 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-dimethylaminöpropyl)-giperazin-dimaleat -Die: Verbindung wurde im wesentlichen: gemäß Beispiel 36 hergestellt,- wobei-eine äquimolgre Menge 1-(3-Chlorphenyl)piperazndibydrochlord anstelle des 1-Phernylpiperazins eingesetzt-wurde. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten. F. = 172°0 bis 17300 (Zers.). Beispiel 38 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopro4-(4-nitrophepiperazin-dihy,drochlorid - , _ Ein Gemisch aus 17,1 g (0,1 Mo1) 1-(3-Dimethylam-inopropyl)1piperazin und 15,75 g (0.,1 Mol) p-Nitrochlor-benzol wurdein nem Ölbad von 150 bis 160°0',während 1 Stunde -erhitzt. Das Re®° aktionsgemisch wurde dann gekühlt und :in 200 ml Methanol. gelöa.t. Nach Zugabe von 15 ml Bn-methanolischer@Salzsäure schied sich ' ein hygroskopischer gelber Feststoff 'ab-, welcher 'nach UM-kri- _ stallisation'aus Methanol bei 263°0 unter Zersetzung schmolz. -Beispiel 3g Herstellung von 1-(4-Icetamidophenyl)-4-(3-dimethylamino- ' propyl)pi2erazin-dmaleat - . 53' g'- (0918 Mol) 1-(3-Dim®thylamnopropyl)-4-(4-nitrophenyl).-piperazin (Beispiel 37) wurden in@750 ml Äthanol suäpendiert und durch Hydrierung in Gegenwart von Platinoxyd zum 4-Aminophenylderivet reduziert. Das freie: Aminwurde- in das Tetrahydrochlorid durch Zugabe von Salzsäure überführt. Ein Gemisch aus 12s3 g (0903 Mol) 1- (4-Aminophenyl) #-4- (3-dimethylaminopropyl)piperazin-tetrahydrochlorid, 10,0 g (0,12 Mo1) Natriumacetat, 6 ml (ÜberschuB) Essigsäureanhydrid und 150 ml Eisessig wurde 6 Stunden am RückfluB erhitzt. Die anorganischen Salze wurden abfilitriert und das Filtrat zur trockne 'cLgbraoht. Das rohe 1--X4-Acetamidophenyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin wurde in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 12,0 g (0,1 Mol) Maleinsäure in Äthanol erhitzt. Das ausgefallene Dimaleat wurde aus Methanol umkristallisiert. F. = 147 bis 149°C (Serie.). Beispiel-40 HerstellunE von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(2.3.6-trinitrophenyl)pi2erazin-hydrochlorid Eine hösunR aus 5 e 1-(3-DimethvlaminopropyT)piperazin in 50 ml
    300 ml Diäthyläther vermischt. Es bildete sich allmählich ein Niederschlag. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 30 Minuten wurde der Niederschlag gesammelt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Beim Abkühlen ergab sich die reine Verbindung, F. = 218 bis 220°C (Zerr.). Beispiel 41 Herstellung von-trans-2,5-Dimethyl-1-(3-dimethylaminopropyl).= 4- 4-nitrophenyL)piperazin-d.ihydrochlorid -Diese Verbind.ung'wurd:e gemäß Beispiel 38 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge trans-2,5-Dimethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt wurde. Das Produkt wurde.gemäB Beispiel 38 gewonnen. Beispiel 42 Hers tellun& vonBenzylniethylaminopropyl)-4-(¢-nitrophenyl)-,Eiper:azin-d.ihyd.rochlorid Diese Verbindung wurde: gemäß Beispiel 38 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 1-(3-Benzy methylaminopropyl)piperazin anstelle-des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt wurde. Das Produkt wurde als Dhyd.rochloridsalzwie in Beispiel 38 gewonnen, Beispiel 43' Herstellung von 1-(4-Dimethylaminobutyl)-4-(4-nitrophen l i#eraz.in-d.ihydro chlorid .
  • Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 38 hergestellt, wobei eine äquimolare Idenge 1-(4-Dimethylaminobutyl)piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Verbindung als Dihydrochlorid gewonnen Beispiel 44 Herstellung von 1-(J-DimethylaminopropY T,@--4-phenyla': piperazintrime thosulfat Eine Lösung aus 8 g 1- (3-Dime thylaminopropyl) -4.-phenylpiperazin in 400 ml trockenem Acdton wurde unter Zugabe von 12 ml Dimethylsulfat gerührt. Nach einigen Stunden-schied sich ein schweres Öl ab. Das Aceton wurde dekantiert und das Öl in 50 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 200 ml Diäthyläther schied. sich ein weißes Ö1 ab, welches bei längerem Stehenlassen bei -10°G langsam kristallisiert. Das Produkt. wurde durch Filtrieren vom -Äther abgetrennt. Beispiel 45 Herstellung von trans-2,5-Dimethyl-1-(4-dimethylaminobutyl)-4-(4-nitrophenyl)Piperazin-dihydrochlorid Diese Verbindung wurde 38 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge trans-2,5-Dimethyl-1-(4-dimethylaminobutyl)-piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt wurde. Das Produkt wurde gemäß Beispiel 38-gewonnen.
  • F. = 225 bis 23300 (Zers.)fl Beispiel 46 Herstellung von 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin-dimaleat En Gemisch aus 25,0 g (0,0g4 Mol) 1-(4-Methöxyphenyl)piperazin-1 dihydrochlorid, 18,6 g (0,118 Mol) 3-Dimethylamin.opropylohlordhydrochlorid, 33,6 g (0,4 Mol) Natriumbicarbonat und 200 ml Methylcellosolve wurde am Rüekfluß 24 Stunden lang gerührt. Die-anorganischen Salze wurden abfiltriert- und das Filtrat vom Lösungsmittel von der Wasseretrahlpumpe befreit. Das hinterbliebene Öl wurde. in 100 m2 Benzol aufgenommen und die Lösung zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wurde über trockenem Kalumcarbonat und: Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel an der Was'serstrahlpumpe- befreit. Das hinterbliebene Öl wurde in 50 ml Aceton@zu einer Lösung aus 31,3 g (0,27 Mol-) 1Vialeinsäure-in 250 ml Aoeton gegeben, wobei das bei 162. bis 163°C schmelzende Produkt erhalten wurde: Beispiel 47 -Herstellung von 1-Benzoy1-4-(3-dimethylamino2roEyl)piperä,zindihydro chlorid - ' Unter Rühren wurde zu einem Gemisch aus 20;7 g (50-mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin3HDr und 150 m1 1n-Natriumhydroxyd tropfenweise bei 0 bis 5°C, 11,6 m-1-(0,1 Mol): Benzoylohlorid und gleichzeitig 270: ml ln-Natriumhydröxyd (20 % übers chuB ) während 30 Minuten zugegeben: Mit dem Rühren wurde unter.:.. Kühlung mit einem Eisbad 1 Stunde lang fortgefahren, worauf 110 g festes& Natriumchlorid zugesetzt wurden-. Dann würde mit drei 250 ml-Anteilen-Chloro-form-extrahiert. Das. hnterbliebene Öl (15,3 g),-welehes durch AbiBtreif'en des Lösungsmittel an der Wasseretrahlpurrnpe erhalten würde, wurde in 150 ml Äthanol` gelöst. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und mit einem Überschüß.. äthanolisoher Salzsäure (,Kühlung im Eisbad) behandelt, wobei sieh ein weißer Feststoff ergab;*-welcher aus Methanol zum ans® lysenreinen Produkt umkristallisiert wurde, .'1116 g (6696), F. = 274 bis 278 0C (Zers.). Beispiel 48 Herstellung von Isobutyl-4-(3-d.imethylaminopropyl)-1-Y piperazincarboxglat-dihydrochlorid Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 47 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge Carboisobutyloxychlorid anstelle des Benzoylchlorids eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar, F. = 266°C (Zerr.).
    benzoyl,) pik azin-dihyd.rochlorid Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 47 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-Chlorid anstelle d.es Benzoylchloride eingesetzt wurde. -In diesein Fall wurde Pyridin als Säurebindemittel und als Lösungsmittel verwendet. Die Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar, F. = 263 bis 26500 (Zers.). Beispiel 50 Herstellung von t-(3-Dimethylaminopropyl)-1-piperazin- earbonsäurebenzylester-dihydrochlorid Ein Gemisch aus 55 g 1-Piperazincarbonsäurebenzylester, 79 g 3-Dimethylaminopropylchlorid.-hydrochlorid, 60 g Natriumbicarbonat und 500 ml Methylcellosolve wurde am Rückfluß 3 Stunden gerührt. Die I,iethylcellosolve wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 250 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung -'dann mit festem Natriumcarbonat gesättigt. Nach Extraktion mit 700 ml Chloroform und anschließender Entfernung des Chloroforms durch Destillation.ergäb sich ein dickes hinterbleibendes Ö1: Dieses wurde in 250 ml Isopropanol gelöst und eine Lösung aus 26 g Chlorwasserstoff in 100 ml Isopropanol wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert..Die reine Verbindung wurde als weißer kristalliner Feststoff erhalten:. F. __ 238-bis 219°C (Zens:). Beispiel- 51 Herstellung von 1@-(2,4-Dichlorbenzoyl)-4--(3-dimethylaminöpropyl) -piperazin-dihydrochlorid Eine Lösung aus 7,5 g (0,036 M01) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 100 ml Diäthyläther wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 5,4 g (0,032 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin in 400 ml Diäthyläther zugesetzt, Unmittelbar hildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann über Nacht stehengelassen: Eine Lösung aus 2,6 g trockenem Chlorwasserstoff in 10 ml Isopropanol wurde dann zugesetzt. Der weiße kristalline Feststoff wurde gesammelt und aus Eiethanol umkristallisiert, wobei 9,5 g reine Verbindung erhalten wurden, die sich bei 265 -bis 270°C zersetzt. Beispiel 52 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(2-furoyl)-iaiperazin-' dihydrochlorid Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 51 'erhalten, wobei eine äquimolare Menge von 2-Furoylohlorid,anstelle des 2,4-Dichlorbenzoylohloride eingesetzt wurde. Die Verbindung.stellt einen weißen Feststoff dar, F. = 268 °C (Zers.).-Beispiel 53 ri Herstellung von 1-(3-DimethylaminoprapYl)-4-(2-pheriyl-2H-1',2,3-triazol-4-oyl)piperazin-dimaleat Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 51 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Bhenyl-2H-1,2,3-trazol-#4-oylchlorid anstelle des 2,4-DichlarbenzoyleYilorid eingesetzt wur= de. Die Verbindung stellt eine weiße, feste Substanz dar. F.
  • 176 bis 177°0. Beispiel 54 .
  • Herstellung von 4- (3-Dimethylaminopro pyl) pi2erazin-1-carb onsäur e#-n-octylester-dihydrochlorid -Die Verbindung wurde im wesentlichen :gemäß Beispiel 51 hergestellt, wobei eine äguimolare Menge Ohlorameisensäure-n-octylester anstelle des 2,4-Dichlorbenzoylehloride eingesetzt wurde. Die Ver--bindung stellt einen weißen, kristallinen Fest toff dar. F:.
  • ,25$ bis 25900 (Zerr.). Beisgiel 55 Herstellung von 1-(3-Dimethylaminoprop;yl)-4-triohloraeetylpiperaz in-dihZdrochlorid Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäß Beispiel 51 bergestellt, wobei eine äquimolare Menge von Trichloracetylchlorid anstelle des 2,4-Dichlorberazoylchlorids eingesetzt@wurde. Die Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar. F. = 240 bis 2430V (Zens.). Beispiel 56 Herstellung von 1-Benzoyl-trans-2,5-dimethyl-4-(3-dimethyl-. aminopropyl)iperazindimaleat Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 47 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge trans-2,5-Dimethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)-piperazins eingesetzt wurde. Das Produkt wurde wie in Beispiel 47 gewonnen.
  • F. = 243 bis 244°C (Zerr.). . Beispiel 57 . Herstellung von .1-Benzoyl-4-(3-benzylmethylaminopropyl)-_ pi2erazin-dihydrochlorid Die Verbindung wurde-gemäß Beispiel 47 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 1-(3-Benzylmethylaminopropyl)-piperazin anstelle . des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt wurde. » Die. Verbindung wurde wie in Beispiel 47 gewonnen. '. Beispiel 58 Herstellun£ von 1-BenzoYl-4-(4-dimethylaminobutyl)uiPerazindiLyidrochlorid Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 47 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 1-(4-Dimethylaminobutyl)piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt wurde. Es schmolz bei 270 bis 271'0 (Zerr.). Beispiel 59 Herstellung von 1-BenzoYl-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazindime tho$ulfat Eine Lösung aus 8,5 g 1-Benzoyl-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin in 400 ml trockenem Aceton wurde mit 12 ml Dimethylsulfat behandelt. Nach einigen Stunden ergibt sich ein Öl. Das Reaktionsgemirch wird dann bei -10°0 gelagert, wobei das Öl langsam zu einem weißen Feststoff kristallisiert, der abfiltriert wird. Beispiel 60 Herstellung von 1-Benzoyl-trans-2,5-dimethyl-4-(4-dimethylaminobutyl)giperazin-dihydrochlorid Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 51 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge trans-2,5-Dimethyl-1-(4-dimethylaminobutyl)-piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt und eine äquimolare Menge Benzoylehlorid anstelle des 2,4-Dichlorbenzoylchlorids eingesetzt wurde. Das Produkt wurde, wie in Beispiel 51 beschrieben, gewonnen. F. = 233 bis 240°0 (Zers.). Beispiel 61 Herstellung-Von 1-(4-Dimethylaminobutyl) -4-(7-chlor-4-chinolinyl)-piperazin-trimakat Die Verbindung wurde*gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 1-(4-Dimethylaminobutyl-)piperazin anstelle des 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen blaßgelben Feststoff. dar. F. = 118 bis 120°C. Beispiel 62 Herstellung von 1-(9,10-Anthrachinon-2-carbonyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin-dihydrochlorid Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 3 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 9,10-Anthrachinon-2-carbonylchlorid anstelle des 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorids eingesetzt wurde. Die-Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar. P. = 296°C (Zers.).

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    worin n die Zahl l oder 4, R, und R2 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen, R3 und R4.Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5 ein Kohlenstoffatom, welches ungesättigt entweder als Teil eines substituierten Arylrestes der Benzolreihe oder als Teil eines aromatischen heteroeyclischen Ringes mit mindestens 5 Ringatomen@oder als Garbonylkohl'enstoffatom ist, bedeuten, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorstehend aufgeführten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daB a) mit einem Stickstoffderivat der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und B Halogen oder eine -OS02Alky1-, -OS02Aryl-,, Hydroxyl- oder R6NH-Gruppe bedeutet, wobei eine Grippe . R6 die Gruppe R5 und die andere Gruppe R6 die-Gruppe oder eine oder beide Gruppen R6 in die Gruppe R5 oder die Gruppierung überführbare Gruppen, wobei dann diese Überführung durchgeführt wird, darstellen, und worin die Kohlenstoffatome 01, 02) 03 und C4.geaät.-tigt oder eines oder zwei, dieser Kohlenstoffatöme aus Carbonylgruppen bestehen können und worin C1B eine Garbonsäure oder ein Ester-, Acylhalogenid.oder Anhydridderivat davon darstellen, wobei diese Garbonylkohlenstoffatome später zu CH2-Gruppen des .Piperazinrings reduziert werden, oder worin 01B eine Gruppe darstellt und der Ringschluß unter reduzierenden-Bedingungen durchgeführt wird, ein RingschluB durchgeführt wird, und b) gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Salze hergestellt werden. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß-eine nach dem Ringechluß erhaltene Verbindung der Formel-- mit einer Verbindung - $5 .. Z
    SO-Alkyl, SO 2-Alkyl, Sulfonat-, Nitro- oder Anhydridreste bedeuten, zu dem Prpdukt gemäß Formel I umgesetzt wird, wobei n, R1, $2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. 3,) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Ringschluß erhaltene Verbindung der Formel mit einer Verbindung worin Y Halogen oder Hydroxyl-, OS02Alkyl- oder OS02Arylgruppen bedeutet, zu einer Verbindung gemäß Formel I umgesetzt wird, wobei n, R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. 4.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Ringsohluß erhaltene Verbindung der Formel. worin Y Halogen oder eine Hydroxyl-, OS02Alky1- oder OS02Arylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel zu einer Verbindung gemäß Formel I umgesetzt wird, wobei n, R1! R2, R3, R4 und R5 die-'vorstehend. angegebene Bedeutung besitzen.' 5a) Verfahren nach Anspruch 1, d:ädurch gekennzeichnet, daß zum Ringschluß eine Verbindung der Formel II von folgender Struktur verwendiet wird, wobei Y Halogen oder eine Hydroxyl-, OS02-Alkyl- oder OS02Arylgruppe bedeutet, wobei n, R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. 60) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel II im Verlauf des Ringschlusses durch Kondensation einer Verbindung worin Y Halogen oder eine Hydroxyl-, OS02Alkyl- od.er OS02Arylgruppe bedeutet, mit einem Amin oder Amid der Formel RS - NH2 gebildet wird, wobei n, R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend ängegebene Bedeutung besitzen. 7.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel worin n, R1, R2 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter Überführung eines oder beider 'Nasserstoffatome der Amingrappe in eine niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppe alkyliert wird. 8.) Vewfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Ringschluß erhaltene Verbindung der Formel
    .9.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,-daß eine durch Ringschluß gebildete Verbindung der Formel gegebenenfalls unter Alkylierung zur Bildung einer Verbindung gemäß Formel I reduziert wird, wobei n, R1, R2 und R5 die vorstehend@angegebene Bedeutung besitzen. 10.)Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zum Ringsehluß eine Verbindung gemäß Formel II von folgender Struktur . .
    gruppe bedeutet, wobei R1, R2 und. R6 die vorstehend angegebene. Bedeutung besitzen. 1.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel II durch Umsetzung eines Diamine der-Formel mit einem vio.-Dihalogenalkyl oder einem vic.-Halogenhydrinalkyl im Verlauf des Ringschlusses gebildet wurde, wobei E 2 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. t2.).Yerfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Yerbindung'gemäß Formel II durch Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel worin M die Gruppen ON oder CONH2 bedeutet, unter Bildung der Verbindung gemäß Formel II mit der Struktur . gebildet wurde, welche in eine Verbindung gemäß Formel I überführt wird. 13. ).Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das durch Ringschluß erhaltene Produkt der Formel mit Acrylnitril zu einer Verbindung umgesetzt wird, welche dann zu einer Verbindung gemäß Formel I, in welcher n die Zahl 3 bedeutet, reduziert oder reduktiv alkyliert wird, wobei R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R7 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe b e."d.eutet. 14.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel II durch Kondensation einer Verbindung mit einer Verbindung hergestellt wurde, worin Y Halogen oder eine Hydroxyl-, OS02Alkyl- oder OS02Arylgruppe und R,# die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe bedeuten, wobei n, R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. 15.) verfahren nach .Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel in eine Verbindung gemäß Formel I überführt wird, wobei n, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und. R7 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe bedeutet. 16.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dichlorbuten-2
    zu einer Verbindung der Formel kondensiert wird und diese in eine Verbindung gemäß Formel I, in welcher n die Zahl 4 bedeutet, überführt wird, wobei R1, R2 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R7_ die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe bedeutet. 17.).Verfahren nach Anspruch 1, dadurch.gekennzeiohnet, daß eine YerbindunR der Formel unter reduzierenden Bedingungen mit zu einer Verbindung gemäß Formel I kondensiert wird, wobei ' . R6 die Gruppe R5 oder eine dazu überführbare Gruppe bedeutet und n, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R.".und Rd niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppen bedeuten. 18.) Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß das Produkt gemäß Formel II im Verlauf des Ringschlusses durch Umsetzung eines Diamins der Formel mit einer vicinalen a-Diketoverbindung oder einem geeigneten Derivat davon, wie dem Dioxim oder Disemicarbazon, unter reduzierenden Bedingungen hergestellt wurde, wobei R2 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. 1g.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein durch Ringschluß erhaltenes Produkt der Struktur mit CH 2 = CH - CHO zu einer Verbindung umgesetzt und diese in Gegenwart von zu einer Verbindung gemäß Formel I, in welcher n die Zahl 3 bedeutet, reduziert wird., wobei R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R7 die Gruppe R5 oder eine. _ dazu überführbare Gruppe bedeutet. 20.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, i4enen, falls R5 ein Carbonylatom bedeutet, dieses an eine Phenyl-, Trimethoxyo -. phenyl-, Dichlorphenyl-, Phenyltriazolyl-, Benzyloxy-, Furyl-, .Alkoxy-, Trihalogenmethyl- oder 9,10-Anthrachinoncarbonylgruppe 'gebunden ist. 21.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 20, dadurch gekennzeichne.t,. daß der Ringschluß zu einem 2,5-Diketopiperazin oder einem 2,3-Diketopiperazin durchgeführt und das Produkt des Ringschlusses vor, während. oder nach der Bildung oder Einführung der Gruppen R5 und. an das Stickstoffatom des Piperazins zu einem Piperazin reduziert wird.
DE19631445425 1963-04-04 1963-09-02 Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Granted DE1445425A1 (de)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27053463A 1963-04-04 1963-04-04
US27053763A 1963-04-04 1963-04-04
US27053663A 1963-04-04 1963-04-04
US27053763 1963-04-04
US27053463 1963-04-04
US27053663 1963-04-04
DEA0043961 1963-09-02
US37971464A 1964-07-01 1964-07-01
US468143A US3331830A (en) 1963-04-04 1965-06-29 1-substituted-4-substituted aminoalkylene piperazines
US468142A US3331843A (en) 1963-04-04 1965-06-29 1-substituted-4-substituted aminoalkylene piperazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1445425A1 true DE1445425A1 (de) 1968-10-31
DE1445425C DE1445425C (de) 1973-05-10

Family

ID=27559486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19631445425 Granted DE1445425A1 (de) 1963-04-04 1963-09-02 Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Country Status (13)

Country Link
US (2) US3331843A (de)
BE (1) BE637271A (de)
BR (1) BR6352303D0 (de)
CH (1) CH482691A (de)
DE (1) DE1445425A1 (de)
FI (2) FI41280C (de)
FR (1) FR3708M (de)
GB (1) GB1047935A (de)
LU (1) LU44424A1 (de)
MC (1) MC435A1 (de)
NL (1) NL297170A (de)
NO (1) NO117694B (de)
SE (2) SE320667B (de)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1165283A (en) * 1967-01-17 1969-09-24 Science Union & Cie New Purine Derivatives and processes for prepararing them
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
US4081542A (en) * 1975-04-21 1978-03-28 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
US4457931A (en) * 1982-09-27 1984-07-03 Selvi & C. S.P.A. Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those
US5057517A (en) * 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
US4977156A (en) * 1988-07-26 1990-12-11 The Dow Chemical Company Amino piperazine esters showing biocidal activity
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
JP3193560B2 (ja) * 1993-04-16 2001-07-30 明治製菓株式会社 新規ベンゾオキサゾール誘導体
WO2000051611A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6355643B1 (en) 1999-03-03 2002-03-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU5567000A (en) * 1999-06-24 2001-01-09 Toray Industries, Inc. Alpha1b-adrenergic receptor antagonists
WO2001014331A2 (en) * 1999-08-24 2001-03-01 Regents Of The University Of California Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
ES2307909T3 (es) * 2002-03-13 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperazinil, piperidinil y morfolinil como nuevos inhidbidores de la histona deacetilasa.
IL164007A0 (en) 2002-03-13 2005-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase
ATE398105T1 (de) * 2002-03-13 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
BR0307599A (pt) 2002-03-13 2005-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como inibidores de histona deacetilase
MX2007001120A (es) 2004-07-28 2007-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indolil alquil sustituidos como nuevos inhibidores de la histona desacetilasa.
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) * 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
US7728009B1 (en) 2005-02-18 2010-06-01 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues
EP1885710B1 (de) 2005-05-18 2015-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituierte aminopropenylpiperidin- oder morpholinderivate als neue histondeacetylase-hemmer
DE602007001190D1 (de) * 2006-01-19 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
JP5137849B2 (ja) * 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
US8114876B2 (en) 2006-01-19 2012-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US8101616B2 (en) * 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP3421471B1 (de) 2006-04-25 2021-05-26 Astex Therapeutics Limited Purin- und deazapurinderivate als pharmazeutische verbindungen
EP2220055A2 (de) * 2007-07-19 2010-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Neue heterozyklischen verbindungen und ihre verwendung als ckemokine antagonisten
AU2008290329B2 (en) 2007-08-22 2011-12-22 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
WO2009047563A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
EP2212310A4 (de) * 2007-10-15 2011-04-20 Elder Pharmaceuticals Ltd Für die grosstechnische durchführung geeignetes verfahren zur herstellung von bischinolinderivaten unter verwendung von im wesentlichen reinen n-monosubstituierten piperazinen
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
FR2945289A1 (fr) * 2009-05-11 2010-11-12 Sanofi Aventis Derives de 2-cycloamino-5-(pyridin-4-yl)imidazo°2,1-b! °1,3,4!thiadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011095885A1 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of piperaquine
EP2536702A4 (de) 2010-02-18 2013-07-10 Astrazeneca Ab Neue kristalline form eines cyclopropylbenzamidderivats
TW201136898A (en) * 2010-02-18 2011-11-01 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
SI2694056T1 (sl) 2011-04-01 2019-12-31 Astrazeneca Ab Terapevtsko zdravljenje
MX2013014247A (es) 2011-06-06 2014-01-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nuevo proceso para la sintesis de 7-cloro-4- (piperazin-1-il) -quinolina.
DK2785349T4 (da) 2011-11-30 2023-01-09 Astrazeneca Ab Kombinationsbehandling af cancer
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
PL3386511T3 (pl) 2015-12-10 2021-11-08 Ptc Therapeutics, Inc. Sposoby leczenia choroby huntingtona
MX2019014514A (es) 2017-06-05 2020-07-20 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la enfermedad de huntington.
EP3644996B1 (de) 2017-06-28 2023-07-26 PTC Therapeutics, Inc. Verfahren zur behandlung von morbus huntington
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
CN110606830B (zh) * 2018-06-14 2022-03-18 珠海润都制药股份有限公司 一种哌嗪套用生产磷酸哌喹中间体喹啉哌嗪盐酸盐的方法
CA3103976A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3814360A1 (de) * 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroarylverbindungen zur behandlung von morbus huntington

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2513026A (en) * 1950-06-27 Process for preparing same
NL72956C (de) * 1947-11-12
US2861072A (en) * 1952-07-19 1958-11-18 Abbott Lab Preparation of piperazine derivatives
US2794804A (en) * 1955-03-24 1957-06-04 American Cyanamid Co Substituted piperazines and method of preparing the same
US2949431A (en) * 1957-07-17 1960-08-16 Mobay Chemical Corp Preparation of cellular polyurethanes using piperazine catalysts
US3098066A (en) * 1960-03-04 1963-07-16 Ciba Geigy Corp Diaza-heterocyclic guanidine compounds
US3015657A (en) * 1959-05-28 1962-01-02 Charles F Geschickter 1-carbalkoxy-4-(aminoalkanol) piperazines
US3030366A (en) * 1961-01-25 1962-04-17 Lakeside Lab Inc Piperazinoalkyl glycolamides
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
US3190883A (en) * 1962-10-05 1965-06-22 Geschickter Fund Med Res Aminoalkanol derivatives of piperazines
US3184382A (en) * 1963-08-12 1965-05-18 Pure Oil Co Method of producing tranquilization by hydroxy-loweralkyl-n-substituted carbamic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
FI41280C (fi) 1969-10-10
GB1047935A (en) 1966-11-09
SE346316B (de) 1972-07-03
FI42440B (de) 1970-04-30
MC435A1 (fr) 1964-07-06
FI42440C (fi) 1970-08-10
SE320667B (de) 1970-02-16
BR6352303D0 (pt) 1973-07-17
US3331830A (en) 1967-07-18
NO117694B (de) 1969-09-15
NL297170A (de) 1900-01-01
FI41280B (de) 1969-06-30
CH482691A (fr) 1969-12-15
FR3708M (fr) 1965-11-29
BE637271A (de) 1900-01-01
US3331843A (en) 1967-07-18
LU44424A1 (de) 1963-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1445425A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten
DE3248160C2 (de) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE897405C (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine
DE1445425C (de)
DE1795769B2 (de) 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695390A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen
DE3441975C2 (de)
DD211555A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate
EP0005828B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2311570A1 (de) 4-aminochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE1445904A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen
CH494229A (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzimidazole
DE1670305C3 (de) 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2426149A1 (de) Fluor-substituierte phenthiazine
DE3027106C2 (de)
EP0224159B1 (de) Neue basisch substituierte Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung
DE2342028A1 (de) 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-chinazolindione
AT258911B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten
EP0182247A1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung suubstituierter Phenylpiperazinderivate als Aggressionshemmer für Tiere
DE2753878A1 (de) Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2340217A1 (de) 3-benzoylthiophene, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE971002C (de) Verfahren zur Herstellung von Thioxanthonen
DE920249C (de) Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen und ihren Saeureadditionssalzen
DE2907536C2 (de)
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)