DE1468926A1

DE1468926A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Acetamidinderivaten

Info

Publication number: DE1468926A1
Application number: DE19651468926
Authority: DE
Inventors: Marc Julia
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1965-07-30
Publication date: 1969-02-20
Also published as: LU49222A1; FR1434131A; IL24067A; GB1088224A; BE667632A; DK114059B; US3414614A; CH438359A; FR4081M; ES316022A1; AT257572B; NL6509383A

Description

Patentanwälte

Mönchen 2, Bräuhauuira^e 4M

ac 2551

Rhdne-Poulenc S.A.» Paris / Frankreich Verfahren zur Herstellung von neuen Acetamidlnderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Acetamidinderivaten der allgemeinen Formel

- CO - NH - CH₂ - C - NH₂

NH

in der X einen Nitro- oder Aminorest und Y ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Äthyl, bedeuten. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit Säuren.

Unter diesen Produkten kann man insbesondere diejenigen nennen» bei denen sich der Alkylrest in 2= oder 3-Stellung und der Nitro- oder Aminorest in 4- oder 5-Stellung befinden.

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Die erfindungsgemäfl erhältlichen Produkte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere die Produkte, für welche X einen Andnoreet bedeutet« und ebenso ihre Salze zeigen eine besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung} das p-Aminobenzamidoaoetamldin 1st besonders bemerkenswert.

Die Verbindungen der Formel I können auch als Ausgangsbzw. Zwischenprodukte bei der organischen Synthese verwendet werden.

Die neuen Produkte können erflndungsgemäfi nach verschiede« nen an sioh bekannten Methoden hergestellt werden. Man kann Insbesondere die üblichen Methoden zur Überführung von Nitrilen In Amidine mit Nltrobenzamidoaoetonltrllen der allgemeinen Formel

v> - CONH - CH₂ - CN II

Y
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, anwenden.

Man stellt zunächst das Iminoäther-hydroohlorid der Formel

O₂N OR

- CONH - CH₂ - C -HCl III

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durch Umsetzung eines Alkohols ROH« beispielsweise von Xthanol, mit einer Lösung der Verbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform» und Sättigung der Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff her« wobei alle Reagentlen außerdem wasserfrei sind. Das Imino-hydroohlorld der Formel III wird anschließend isoliert und in einem wasserfreien aliphatischen Alkohol suspendiert, und die Suspension wird mit gasförmigem Ammoniak unter Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb 20°C gesättigt. Nach Stehenlassen isoliert man das gebildete Nltrobenzamldoacetamldln-hydrochlorid nach Üblichen Methoden.

Dieses Nltrobenzamidoaoetamldln-hydrochlorld wird anschließend nach üblichen Methoden der Reduktion einer Nltrogruppe zur Aminogruppe in das Aminobenzamidoaoetamldin-hydroohlorld übergeführt. Die Reduktion mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur (20 - 25*C) in methanolischem Medium in Gegenwart von Raney-Nlckel stellt eine bevorzugte Verfahrensweise dar.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Nltrobenzamidoacetonltrile der Formel II können durch Umsetzung von Amlnoacetonltril mit einem Nitrobenzoesäurehalogenld der allgemeinen Formel

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- CO Hal IV

vorzugsweise dem Chlorid» hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Man löst 6,4 g p-Nltrobenzamidoaceton!tril in 70 ecm Chloroform und 10 ecm absolutem Äthanol und sättigt dann bei 0°C mit gasförmigem trockenem Chlorwasserstoff. Es löet sich alles innerhalb von 5 Minuten; dann wird das Gemisch bei der Sättigung fest. Man verschließt das Gefäß und läßt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man 100 ecm Äther zu, saugt die feste Phase ab, wäscht sie mit Äther und trocknet sie dann.

Man suspendiert die erhaltene Festsubstanz in 8o ecm wasserfreiem Äthanol und sättigt bei 0⁰C mit gasförmigem trockenem NH,. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur (20⁰C) stehen. Man kühlt ab, saugt ab und wäscht die erhaltene Festsubstanz mit Äther. Man kristallisiert sie aus einer 0,In-SaIzsäurelösung um. Man erhält 7,2 g (Ausbeute: 90£) p-Nltrobenzamidoacetamidin-hydrochlorid in Form von fast weißen Kristallen vom F = 245 - 250⁰C.

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Des als Ausgangsaaterial verwendete p-Nitrobenzamldoaoetonltrll kann auf folgende Weise erhalten werden:

Man setzt 7 g Amlnoaeetonitrll-sulfat bei 0°C zu einer Lösung von 6 g Natriumhydroxyd in 40 ecm Wasser zu. Dann setzt man bei 0°C eine Lösung von 8,5 g p-Nitrobenzoylchlorid in 40 ecm Benzol zu. Man rührt bzw. schüttelt kräftig. Nach Filtrieren wäscht man den festen Rückstand mit Wasser, ln-Salzsäure und erneut mit Wasser.

Man löst die erhaltene Pestsubstanz in 8o£-igem Xthanol, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und bringt zur Kristallisation. Man erhält 6,4 g (Ausbeute: 64$) p-Nitrobenzaml doace tonitril vom P « 155 .

Beispiel 2

10 g p-Nitrobenzamidoaeetaraidin~hydrochlorid, das wie in Beispiel 1 hergestellt ist, werden in 200 ecm 8o#-igem Methanol gelöst. Dann setzt man 2 g Raney"Nickel zu. Man leitet einen Wasserstoffstrom unter Atmosphärendruok in die Lösung bei Zimmertemperatur (20⁰C) bis zum Aufhören der Absorption ein. Es werden 2,9 1 Wasserstoff (Theorie: 5 1) absorbiert. Man filtriert die Lösung, um das Nickel abzutrennen, engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt aus 90£-igem Methanol um. Man erhält 7*8 g (Ausbeute: 89$) p-Aminobenzamidoacetamidin-nionohydrochlorid in Form von weißen Kristallen vom F » 226 - 228⁰C.

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Beispiel 3

Man löst 50 g m-Nitrobenzamidoaeetonitril In 300 con Chloroform und 30 com absolutem Xthanol und sättigt dann bei 0*C mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff. Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man setzt 1300 ecm Äther zu. Man erhält einen Niederschlag, den man absaugt und mit 1000 ecm Xther wäscht. Nach Trocknen suspendiert man das Produkt in 6oo ecm absolutem Xthanol. Man sättigt mit einem trockenen gasförmigen Ammoniakstrom. Man läßt Über Nacht stehen. Dann kühlt man ab» saugt ab und wäscht mit Xther. Man erhält 49 g (Ausbeute: 79Ji) m-Nltrobenxamldoaoetamidlnohydrochlorid in Form fast weis» ser Kristalle vom P = 210 - 212°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete m-Nitrobenzamldoacetonltril kann auf folgende Weise erhalten werden:

Man setzt 102 g Aminoacetonitril-sulfat zu einer Lösung von 8o g Natriumhydroxyd In 4oo ecm Wasser zu. Dann gibt man bei O⁰C eine Lösung von 130 g m-Nitrobenzoylchlorid in 330 com Benzol zu. Man rührt bzw. schüttelt kräftig. Man saugt das gebildete feste Produkt ab, wäscht es mit Wasser, 2n-Salzsäure und Wasser und kristallisiert es aus Xthanol um. Man erhält 112 g (Ausbeute: 7*&) m-Nitrobenzamldoacetonitril vom P « llO'C.

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Beispiel 4

Man löst 4o g m-Nltrobenzami doaoatamldin-hydrochlorld in 6*00 con Methanol. Man setzt 4 g Raney «-Nickel zu und leitet einen Wasserstoffstrom unter Atmosphärendruck bei Zimmertemperatur (20*C) ein. Ee werden 9,6 1 (Theorie: 10 1) absorbiert. Man entfernt das Nickel durch Filtrieren und engt das Piltrat im Vakuum ein. Man erhält m-Aminobenzamldoacetamidln~monohydrochlorid in Form eines Öls, das an der Luft rasch braun wird.

Durch Behandlung dieses Öls mit Xthanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist« fällt das Dihydro-Chlorid aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält 24 g (Ausbeute: 56£) m-Amlnobenzamldoaoet« amidin-dihydrochlorid in Form von weißem Kristallen vom F - 242 - 2*5°C.

Beispiel 5

Man bringt 10 g 2~Methyl~5-nltrobenzamidoaoetonltrll in 100 ecm Chloroform ein und setzt 2,64 ecm wasserfreies Xthanol zu. Man kühlt stark ab und sättigt die Suspension des Nitronitrils mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff. Es findet keine Auflösung sondern ein Kompaktwerden der Masse statt. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, filtriert nach Verdünnen mit ein wenig wasserfreiem Xther und trocknet im Vakuum. Man erhält so 12,3 g (Ausbeute: 88£) nichthygroskopieches Imlnoäther-hydroohlorid vom F « 137^eC.

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Man suspendiert dieses Produkt anschließend in 200 ecm wasserfreiem Äthanol, kühlt kräftig ab und sättigt mit trockenem gasförmigem NH,. Die Auflösung des Niederschlags erfolgt fast augenblicklich. Wenn die Sättigung erzielt ist, bringt man über Nacht in einen Eisschrank ein, filtriert zur Abtrennung einer Verunreinigung, konzentriert die äthanollsehe Lösung auf einem Wasserbad im Vakuum, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert aus Xthanol um. Man erhält so 7*4 g (Ausbeute: 66%) 2-Methyl~5~nitrobenzamidoacetamldln vom F « 220^pC.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methyl«»5-nitrobenzamidoacetonitril kann durch Arbeiten wie in Beispiel 1 erhalten werden. Aus 7,7 g Aminoacetonltril-sulfat und 10 g 2->Methyl-5°nitrobenzoesäurechlorid erhält man 8,5 g (Ausbeute: 78$) 2-Methyl-5<»nitrobenzamidoacetonitril vom P « 171^eC,

Beispiel 6

Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 5 g 2-Methyl-S-nitrobenzamidoacetamidin-hydrochlorid aus und erhält so 4,5g 2-Methyl°5»aminobenzamidoacetamldin-hydrochlorid vom P = 194^eC.

Beispiel 7 Man arbeitet wie in Beispiel 5» geht Jedoch von 3-Methyl-

4-nitrobenzamidoacetonitril (F = 136"C) aus und erhält

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^•lfettagrl-4-nltrolwnzaiaidoaoetamldin-hydroohlorld vom F - 248 - 250*C.

Ou als Ausgangssubstans verwendete

auBidoacetonitril kann duroh Arbeiten wie in Beispiel 1 aus ^-Methyl-^-nitrobenxoesäurechlorld hergestellt werden.

Beispiel 8

Duroh Hydrierung wie in Beispiel 2 überführt man das ^-Methyl-^-nitrobenzamidoacetamidin-hydrochlorid in 3-Methyl· 4-aKlnobenxanidoaoetamidin-hydroehlond vom P - 222*C.

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Aeetamidlnderlvaten der allgemeinen Formel

-CO-IW-OT₀-C

^ ViH

in der X einen Nitro- oder Aminorest und Y ein wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dal man sur Herstellung der Verbindungen, für welche X eine Nltrogruppe bedeutet, ein Nitrohenisjrt doacetonitytl der Formel

- CO - MH - CH₂ - CH

in das IninoMther-hydroohlorid der Formel

y-OR

- CO - HH - CH₀ - C^ -HCl ^ ^HH

duroh Einwirkung eines Alkohols der Formel ROH, vorzugsweise von Xthanol, Überführt, wobei man in einem unter den Arbeitsbedingungen inerten Lösungsmittel arbeitet und wobei man mit wasserfreiem HCl sättigt, und dann Ammoniak mit dem IminoXther-hydroohlorld in der Kälte in wasserfreiem Alkoholmedium umsetzt und zur Herstellung der Verbindungen, für

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welche X eine Arninogruppe bedeutet, anschließend eine Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel

- CO NIi - CHo · C.

:Ln der die Symbole die-· üben angegebenen Bedeutungen be ;3itztn, durch Anwendung an sich bekannter Redukfcionsmethoiieif, die die überführung einer Ni trogruppe zur Atninogruppe öhre Beeinflußung der- .:<äderen Funktionen des Moleküls ermöglichen, vornimmt ,

und daß man gegebenenfalls die erhaltenen Hydrochloride in die freien Basen oder die Säureadditionssalze dieser Basen durch Anwendung Üblicher Methoden überführt.

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