DE1468798B1

DE1468798B1 - Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin A,Neovitamin A bzw. deren Carbonsaeureestern

Info

Publication number: DE1468798B1
Application number: DE19651468798
Authority: DE
Inventors: Kardys Joseph Anthony
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1964-04-24
Filing date: 1965-03-27
Publication date: 1970-03-26
Also published as: GB1053574A; GB1176244A; NL6504287A; DE1618789B1; NL143914B; CH478786A; US3384633A; NL6707750A

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin A„ Neovitamin A bzw. deren Carbonsäureestern mit Jod bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 115° C in einem Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Katalysator außer Jod Pyridin verwendet.

In ntürlichem Vitamin A, wie es in vielen Fischleberölen, z. B. Suppenflossenhai-, Dorsch-, Heilbuttoder kalifornischem Judenfischleberöl, enthalten ist, besteht der Gesamtgehalt an Vitamin A zu etwa 65% aus Vitamin A, ausschließlich trans-Form und zu etwa 35% aus Neovitamin A, ausschließlich trans-cis-Form.

Hingegen wird synthetisches Vitamin A, je nach dem Herstellungsverfahren, ausschließlich als trans- oder trans-cis-Isomeres erhalten. In der nachfolgenden Beschreibung soll der Einfachheit halber das reine trans-Isomere von Vitamin A als Vitamin A und die trans-cis-Form (die Doppelbindung des Allylalkoholteils ist eis) als Neovitamin A bezeichnet werden.

Reines oder im wesentlichen reines Vitamin A und dessen Carbonsäureester unterliegen einer allmählichen Umwandlung zu anderen Isomeren, hauptsächlich zu Neovitamin A und dessen Estern, was schließlich zu einem scheinbaren Gleichgewichtsgemisch führt, welches etwa 75 bis 65% Vitamin A und etwa 25 bis 35% Neovitamin A enthält. Wegen dieser Umwandlung erleiden Vitaminzusammensetzungen, insbesondere flüssige Vitaminpräparate, die eine bestimmte und bekannte Menge an Vitamin A enthalten, beim Lagern einen Verlust an Vitamin-A-Wirksamkeit. Dieser Wirksamkeitsverlust ist natürlich ein wirtschaftlicher Nachteil. Dieser kann dadurch umgangen werden, daß man von vornherein eine größere Menge an Vitamin A verwendet, um die Abnahme der Wirksamkeit zu kompensieren, oder daß man ein Gleichgewichtsgemisch von Vitamin-A-Ester und Neovitamin-A-Ester verwendet.

Die cis-trans-Isomerisierung von Vitamin A und dessen Estern zu Neovitamin A und dessen Estern kann nach folgenden Methoden durchgeführt werden:

1. Erwärmen unter Rückfluß in einem Lösungsmittel;

2. Belichtung (Photoisomerisierung); 3. Säurekatalyse; 4. Sodkatalyse; 5. Thermische Isomerisierung.

Von den vorstehenden Isomerisationsverfahren war bisher die Jodkatalyse in Gegenwart oder Abwesenheit von Licht die bevorzugte, weil sie eine schnelle Isomerisierung unter milden Bedingungen gestattet und daher einen Abbau von Vitamin A und dessen Estern und/oder die Oxydation durch Luft verhindert oder verringert. Jedoch enthalten die so gewonnenen isomeren Gemische wesentliche Mengen (bis zu 20%) des biologisch inaktiven 6-cis-Isomeren.

Es wurde nun gefunden, daß die Bildung des unerwünschten 6-cis-Isomeren von Vitamin A stark unterdrückt werden kann, z. B. unter 5%, wenn man als Isomerisierungskatalysator Jod in Gegenwart von Pyridin verwendet. Bei der Verwendung dieses Katalysators beträgt die Bildung an 6-cis-Isomeren gewöhnlich weniger als 1%. Die durch Jod/Pyridin katalysierte Isomerisierung von Vitamin A bzw. dessen Estern, z. B. dem Acetat, a,a-Dimethylpalmitat, Propionat, Butyrat, a-Methyl-a-äthylcaproat, Palmitat, /S-Naphthoat, Anthrachinon- ^-carbonsäureester und «-Phenylazobenzoat, wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, d. h. einem Lösungsmittel, welches sowohl die Reaktionspartner als auch die Produkte löst. In gleicher Weise werden Neovitamin A bzw. dessen Ester in ein Gemisch aus Neovitamin A und Vitamin A bzw. deren Ester umgewandelt, das im wesentlichen die gleichen Mengenverhältnisse aufweist wie das durch Isomerisierung von Vitamin A erhaltene Gemisch. Geeignete Lösungsmittel sind die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie η-Butan, n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole; 'Tetrahydrofuran; basische Amine, wie Pyridin oder !Collidine, und chlorierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Chloroform. Die bevorzugten Lösungsmittelsysteme sind n-Hexan und/oder Pyridin.

Bei der erfindungsgemäßen Isomerisierung mit Jod/Pyridin sind die relativen Mengenverhältnisse von Jod zu Pyridin zu Vitamin-Α-Verbindung nicht kritisch. Im allgemeinen sind die Mengenverhältnisse von Jod zu Pyridin zu Vitamin-A-Verbindung etwa 0,1 bis 2 g Amin, 0,25 bis 2 mg Jod,l g Vitamin-A-Verbindung entsprechend einem Gewichtsverhältnis von etwa 400 :1:4000 bis zu etwa 8000 : 8 :4000 anwendbar.

Zur Isomerisierung kann der Katalysator (Jod/ basisches Amin) vor seiner Zugabe zu der Vitamin-A-Verbindung vorgebildet werden, oder das Jod kann zu der Vitamin-A-Verbindung Pyridin enthaltenden Lösung zugesetzt werden, ohne daß dies einen wesentlichen Einfluß auf den Verlauf oder den Ausgang der Reaktion hätte. Andererseits kann man auch die Vitamin-A-Verbindung zu dem Jod/ Pyridin enthaltenden System geben oder die Vitamin-A-Verbindung und Pyridin zu einer Lösung von Jod in einem geeigneten Lösungsmittelsystem. Zum Beispiel kann Pyridin einer Lösung von Jod in Hexan zugesetzt und dann die Vitamin-A-Verbindung zugegeben werden, oder Pyridin und Jod können getrennt miteinander gemischt und das entstandene Gemisch dem Hexan (oder einem anderen Lösungsmittel) zugesetzt werden, worauf die Vitamin-A-Verbindung oder eine Lösung der Vitamin-A-Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel zugegeben wird.

Anscheinend spielt die gute Löslichkeit des Jods in dem Pyridin eine wichtige Rolle für die Wirksamkeit des Jod-Pyridin-Systems.

Die Behandlung mit Jod/Pyridin wird im allgemeinen in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 115° C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 25 und 70° C. Der optimale Temperaturbereich liegt zwischen 50 und 60° C. Die Behandlung wird in einem Zeitraum von etwa 0,5 Stunden bis zu etwa 20 Stunden und vorzugsweise in 5 bis 12 Stunden durchgeführt. Licht oder irgendeine Art von Belichtung ist während der Isomerisierung nicht erforderlich, obwohl ein beschleunigender Einfluß auf die Umwandlung bei Belichtung zu bestehen scheint. Jedoch vollzieht sich die Isomerisierung auch bei Abwesenheit oder abgedunkeltem Licht sehr schnell.

Die Entfernung des Jods aus dem Reaktionsgemisch geschieht leicht nach bekannten Methoden. Robeson und Mitarbeiter (J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, 1957, S. 140) z. B. verwenden Natriumthiosulfat als Reduktionsmittel. Andere gebräuchliche Reduktionsmittel für Jod, wie Natriumbisulfit, Pyridin oder Pyridin-Zinkstaub, können ebenfalls verwendet werden. Ein bevorzugtes Verfahren ist

jedoch das in der USA.Patentschrift 3 136 794 beschriebene, welches als Reduktionsmittel Natriumborhydrid unter Bildung eines weitgehend jodfreien und thermisch stabilen Produktes verwendet. Mindestens die äquivalente Menge und vorzugsweise die 5- bis lOfache Menge an Natriumborhydrid, bezogen auf das Gewicht des Jods, wird verwendet. Die verwandten Kalium- und Lithiumborhydride können an Stelle des Natriumborhydrids zur wirksamen Entfernung des Jods aus solchen Isomerisationsgemischen verwendet werden.

Andere Alkaliborhydride, wie Kalium- und Lithiumborhydrid, können an Stelle von Natriumborhydrid gleichfalls verwendet werden. Jedoch wird Natriumborhydrid bevorzugt.

Der Überschuß an Natriumborhydrid, etwa 1 bis 20 mg pro Gramm Vitamin A, Neovitamin A oder deren Estern verhindert eine Verfärbung des Reaktionsproduktes. Es können geringere Mengen, nämlich das 2- bis 3fache des ursprünglichen Jodgewichts, verwendet werden, jedoch scheint dann der vorteilhafte Effekt der Bildung von wenig verfärbten Reaktionsprodukten geringer zu sein. Auch größere Mengen können verwendet werden, jedoch anscheinend ohne Erhöhung der günstigen Wirkungen. Das überschüssige Natriumborhydrid wird durch eine "Wäsche mit wäßrigem Alkohol oder Essigsäure enthaltendem wäßrigem Alkohol entfernt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Pyridin (400 ml) und Jod (200 mg) werden in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, bis völlige Lösung eingetreten ist. Vitamin-A-Palmitat (200 g) wird zugegeben und das Gemisch 10 Stunden auf 54 bis 56° C erwärmt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, eine frisch zubereitete Lösung von Natriumborhydrid (0,8 g in 10 ml Wasser) zum Abschrecken der Reaktion zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hexan (600 ml) und Wasser (200 ml) werden zugegeben, das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, dann läßt man die Phasen sich trennen und gießt die Hexanschicht in 100 ml Hexan. Die Hexanlösung wird mit Wasser (2 X100 ml) zur Wiedergewinnung des Pyridins extrahiert und dann weiter mit Wasser gewaschen (3 X 800 ml). Bei Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum bei Temperaturen unter 40° C erhält man die isomeren Ester.

Die Untersuchung des Produktes nach der

Methode von Von P lan ta und Mitarbeitern, HeIv.

Chim. Acta, Bd. 45, 1962, S. 559 bis 561, einer Dünnschichtchromatographiemethode, ergibt, daß das Gemisch 67% Vitamin-A-Palmitat, 30,5% Neovitamin-Palmitat und weniger als 3% 6-cis-Isomeres enthält.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus Jod (50,8 mg) und Pyridin (15 mg) in 50 ml Hexan wird in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird auf 0 bis 5° C abgekühlt, und Vitamin-A-Palmitat (50 g) in 450 ml Hexan wird

as zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wird die Reaktion durch Zugabe eines Gemisches aus Natriumborhydrid (403,1 mg), Maisöl (411,8 mg, zur Erleichterung der Handhabung des Natriumborhydrids) und 0,2 ml Pyridin unterbrochen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Die Untersuchung zeigt, daß das Reaktionsprodukt folgende Zusammensetzung hat: 70,1% Vitamin-A-Palmitat, 28,2% Neovitamin-A-Palmitat und 1,7% 6-cis-Isomeres.

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch unter den nachfolgend aufgeführten Bedingungen, wobei isomerisiertes Vitamin-A-Palmitat mit geringen Mengen von 6-cis-Isomeren erhalten wird.

Vit amin-A- Palmitat (g)	Hexan (ml)	Tempe ratur ⁰C	Zeit (Stunden)	Katalysator mg Jod ml Pyridin	Hexan (ml)	Zugabe zur Katalysatorzersetzung	Zeit (Stunden) zur Kata lysator zersetzung	Isomerisierungs- produkt Vitamin-A-Palmitat
200	1800	0bis5	1	202,1 bis 60	200	1,6017 g NaBH₄ 1,6052 g Maisöl 20 ml CH₃OH 0,8 ml Pyridin 20 ml Hexan	1 bis 28 Minuten	92,3% trans 7,5% NeO — 6-cis — keins
200	1700	0bis5	1	303,9 bis 60	300	1,6049 g NaBH₄ 1,6047 g Maisöl 0,8 ml Pyridin 5 ml CH₃OH 20 ml Hexan	1	87,2% trans 9,7% NeO 3,6% 6-cis
200	1800	0bis5	1	401,0 bis 120	400	1,6008 g NaBH₄ 1,6190 g Maisöl 20 ml CH₃OH 0,8 ml Pyridin 20 ml Hexan	1	86,7% trans 9,0% NeO 4,3% 6-cis
200	1800	0bis5	3	404 bis 120	200	1,6048 g NaBH₄ 1,6017 g Maisöl 0,8 ml Pyridin 20 ml CH₃OH 20 ml Hexan	1	81,9% trans 16,8% NeO 1,2% 6-cis

(Fortsetzung vorstehender Tabelle)

Vit- amin-A- Palmitat (g)	Hexan (ml)	Tempe ratur ⁰C	Zeit (Stunden)	Katalysator mg Jod ml Pyridin	Hexan (ml)	Zugabe zur Katalysatorzersetzung	Zeit (Stunden) zur Kata lysator zersetzung	Isomerisierungs- produkt Vitamin- A-Palmitat
200	1800	0bis5	6	406,3 bis 120	200	1,5342 g NaBH₄ 1,6338 g Maisöl 0,8 ml Pyridin 20 ml CH₃OH	1	75,2 % trans 21,6% NeO 3,2% 6-cis
200	900	0bis5	3	401,7 bis 60	200	1,609OgNaBH₄ 1,6239 g Maisöl 0,8 ml Pyridin 20 ml CH₃OH 10 ml Hexan	1	79,2 Vo trans 18,6% NeO 2,1% 6-cis
50 200	100 Pyridin 800+ 20 Pyridin	56 70	22 3	54 ml Pyridin 198,4 bis 20	—	404,4 mg NaBH₄ 10 ml H₂O 10 ml CH₃OH 1,605IgNaBH₄ 1,6590 g Maisöl 20 ml CH₃OH 40 ml Hexan	1 1 1	65,5% trans 32,1% NeO 2,4% 6-cis 62,7% trans 33,8% NeO 3,4% 6-cis
200	350+ 20 Pyridin	54 bis 56	10	202,4 bis 50		0,8028 g NaBH₄ 10 ml H₂O 600 ml Hexan 200 ml H₂O	1	75% trans 22,1% NeO 2,9% 6-cis

Wird das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung der folgenden Vitamin-A-Ester an Stelle des Palmitats wiederholt, so werden weniger als 5% 6-cis-Isomeres, im allgemeinen 3% oder weniger, im Gleichgewichtsgemisch der Ester gebildet: a-Methyl-/?-äthylcapronsäureester, α,α-Dimethylpalmitat, /J-Naphthoat, Anthrachinon-ß-carbonsäureester und a-Phenylazobenzoat.

40 Beispiel 4

Die Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der nachstehenden Mengen an Reaktionspartnern, führt zu Gleichgewichtsgemischen von Vitamin-A-Palmitat und Neovit- amin-A-Palmitat, welche 3% oder weniger 6-cis-Isomeres enthalten.

Vitamin-A- Palmitat	Pyridin	Jod	NaBH₄
(g)	(ml)	(mg)	(g)
200	400	50	0,2
200	400	100	1,0
200	400	300	2,4
200	400	400	2,0

Beispiel 5

Ein Gemisch von Vitamin-A-Acetat (32,8 g mit 1,2 bis 1,8 Millionen E/g) wird einer Lösung von 32,8 mg Jod, 10 ml Pyridin und 50 ml Hexan in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden auf 56° C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Natriumbisulfit (20 mg) in 20 ml Wasser wird zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Es wird dann mit dreimal 15 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum bei unter 40° C entfernt.

55

60 Zum Vergleich wird eine Lösung aus 50 g reinem Vitamin-A-Palmitat, das ausschließlich aus transisomerem bestand, und 450 ml Hexan hergestellt und wurde auf —11° C gekühlt. Ebenfalls auf —11° C gekühlt wurde eine Lösung aus 59,9 mg Jod in 50 ml Hexan. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und 30 Minuten zwischen 0 und —11° C gerührt. Den vereinigten Lösungen wurde eine Aufschlämmung aus 813,1 mg NaBH₄ in 802,6 mg Maisöl zugesetzt. Die Temperatur des vereinigten Gemisches wurde auf —12° C gehalten. Dann wurde auf 30° C erwärmt und 134 Minuten gerührt, worauf man 200 ml einer 8O°/oigen Lösung von Methanol in Wasser zugab. Anschließend wurden noch zweimal je 200 ml 80%iges Methanol in Wasser zugesetzt. Die Hexanschicht wurde abgetrennt. Darauf fügte man 0,5 ml Pyridin zu und entfernte das Lösungsmittel. Das erhaltene Produkt bestand zu 65% aus trans-Isomerem, zu 11,4% aus 6-cis-Isomerem und zu 23,1 % aus Neovitamin A.

Der Vergleichsversuch zeigt also deutlich, daß beim Arbeiten mit Jod allein der Gehalt an 6-cis-Isomerem im Isomerisierungsprodukt wesentlich hoher ist, als wenn man erfindungsgemäß arbeitet.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin A, Neovitamin A bzw. deren Carbonsäureestern mit Jod bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 115° C in einem Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator außer Jod Pyridin verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Pyridin zu Jod zu Vitamin-Α-Verbindung etwa 400 :1:4000 bis 8000 : 8 :4000 beträgt.