DE1468421A1 - Neue 9 beta-,10 alpha-Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue 9 beta-,10 alpha-Steroide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1468421A1 DE1468421A1 DE1964N0025595 DEN0025595A DE1468421A1 DE 1468421 A1 DE1468421 A1 DE 1468421A1 DE 1964N0025595 DE1964N0025595 DE 1964N0025595 DE N0025595 A DEN0025595 A DE N0025595A DE 1468421 A1 DE1468421 A1 DE 1468421A1
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Description
N.V. Philips'Grloeilampenf abrieken, Eindhoven/Holland
Neue 9/3,10a-Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft 9ß, lOcL-Steroide der allgemeinen
Formel
Hai
in der R., ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System,
ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder
ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System
darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R
ein V/asserstof±atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.
8AD
OBIGfNAL
80990 1/0875 Neue Unterlagen (Art7SiA«».2Nr.isau3de.Ändtrune^e*v.4.e.»W
Jjr>
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im allgemeinen
eine ausgezeichnete parenterale oder orale progestative
Wirksamkeit und sind frei oder im wesentlichen frei von androgener und/oder östrogener Wirksamkeit.
Die Verbindungen sind im allgemeinen uterotrop und antiuterotrop
(wobei die letztere Wirkung als eine Form von antiöstrogener Wirksamkeit erklärt werden kann).
Die Wasserstoffatome oder Methylgruppen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 der erfindungsgemäßen
Verbindungen haben die gleiche stereochemische Konfiguration wie die entsprechenden Wasserstoffatome und Methylgruppen
in Dihydroisolumisteron. Castells und andere
haben in Proc. of the Chemical Society, 1958, Seite 7,
gezeigt, daß Dihydroisolumisteron die Konfiguration 8ß, 90,1OoL-Methyl, 130-Methyl, 14* besitzt.
Die neuen erfindungsgemäßen Steroide werden als 90, 10&-
Steroide bezeichnet, um anzuzeigen, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereokonfiguration von der der normalen
Steroide abweicht und in welchem Sinne (9ß,10oL im
Gegensatz zur 9cc, 100-Konfiguration der normalen Steroide).
CH,
In der vorstehend angeführten Strukturformel ist die ß-Konfiguration
an den Kohlenstoffatomen 8, 9 und 13 durch eine ausgesogene Linie dargestellt, wohingegen die et-Konfiguration
an den Kohlenstoffatomen 10 und 14 durch eine unter-
BAD
809901/0875
brochene Linie dargestellt iat. Es ist dabei zu beachten, daß die Konfiguration der Wasserstoffatome oder Substituenten
an den anderen Kohlenetoffatomen entweder et, ß
oder planar sein kann. Ob ein Wasserstoffatom oder ein
Substituent an diesen anderen Kohlenstoffatomen in einer dieser Konfigurationen vorliegt, wird nur durch den ohemischen
Namen angezeigt und nicht durch die chemische Formel, wenn es nicht ausdrücklich zum Ausdruck gebracht wird, wie
im Fallt einer gestrichelten Linie, die immer die ot-Konfiguration
anzeigt.
Wenn R, eine Alkoxygruppe darstellt, so ist diese Alkoxygruppe
vorzugsweise eine aliphatisch^ oder eine gemisoht aliphatisch-aromatische oder eine gemisoht aliphatisohalicyclisohe
Gruppe. Als solche können folgende genannt werdeni Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, tert.Butoxy-, Cyolopentyloxy-,
Oyclohexyloxy- und Benzyloxygruppe.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können Ausgangsstoffe Anwendung finden, in denen die Gruppe
R, eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt. In diesem
Falle ist R, vorzugsweise eine Aoyloxygruppe einer aliphatisohen
Monocarbonsäure mit 1-20 Kohlenstoffatomen, insbesondere
eine solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Als solche Carbonsäuren können folgende genannt werdent Ameisensäure,
Essigsäure, Buttersäure oder Valeriansäure.
Wenn It eine verätherte Hydroxylgruppe darstellt, dann ist
R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
wobei die Alkylgruppe voraugBweise eine aliphatische oder eine gemischt aliphatisch-aromatische Gruppe darstellt. Für
R können die gleichen Beispiele angeführt werden, wie im vorletBten Absatz bei der Definition von R,, weiterhin Cyclopent-i'-enyloxy-,
1'-Äthoxy-cyclopentyloxy- und Tetrahydropyranyloxygruppen.
BAD ORIGINAL - 4 -
809901/0875
Wenn R eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, dann ist R vorzugsweise die Acylgruppe einer anorganischen
Säure, einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tr!carbonsäure
mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder die Acylgruppe einer gemischt aliphatisch-aromatiechen Carbonsäure.
Beispiele dieser Gruppen sind die Formoxy-, Acetoxy-,
Propionoxy- und Butyroxygruppe sowie die Acyloxygruppen
der Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Önanthsäure,
Undecylsäure, Capronsäure, Pivalinsäure, Bernsteinsäure,
Malonsäure, Citronensäure, Benzoesäure, p-Hexyloxyphenylpropionsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Bevorzugte Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind:
1. 3-Äthoxy-6-chlor-17et-hydroxy-9ß» IOeU-pregna-3, 5-dien
20-on-17-acetat,
2. 6-Chlor-9p,10cL-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
3. 6-
17-acetat,
4. 6j3-Fluor,9j3,10eUpregna-1,4-dien-3,20-dion,
5. 6-Pluor-9p,10oUpregna-4,6-dien-3,20-dion,
6. ö-Fluor-ITeL-hydroxy-g/S, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat,
7. 6-Chlor-9j3,10«Upregna-1,4,6-trien-3,20-dion,
8. 6-Fluor-9p, IOoo-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion,
809901/0875 BAD ORIGINAL
_ 5 —
9. 6j3-Chlor-9pf 10*r-pregna-1,4-aien-3.20-dJ.on,
10. 6-Brom-9ß,10cu-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Die pharmakologisehen Eigenschaften der im vorhergehenden
Absatz aufgeführten Verbindungen 1-9 sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
809901/0875
VO | QO | -J | I | VJTI | 1 | I | ΓΟ | —ι | 1 Grlucocorticoid |
I | I | I | I | I | I | 4 Entzündungshemmend | |||
I | I | I | ! | I | 1 | 25 Östrogen | |||
I | I | + | I | + | + | ' | I | 26 Antiexogen östrogen | |
I | + | + | + | + | I | + | 26 Antiendogen östrogen | ||
+ | + | + | + | I | I | 27 Uterotrop | |||
+ | + | + | + | + | I | + | + | + | 28 A Antiuterotrop |
+ | + | I | + | I | + | + | 28 S Stimulierend östrogen | ||
■"■' | I | I | + | + | + | I | I | 29 Parenteral progestativ | |
+ | + | + | + | + | + | + | 31 Oral progestativ | ||
+ | + | « | + | I | + | + | 15 Androgen (Rotten) | ||
I | I | I | I | I | I | I | 17 A Antiandrogen | ||
I | I | I | I | I | 17 3 Stimulierend androgen | ||||
I | I | I | ' | I | 20 Anabol | ||||
■ ι | I | I | I | I | I | 21 Henotrop | |||
I | I | I | I | 14 Androgen (Hause) | |||||
I | I | I | |||||||
Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
-1,4,6~trien-3,20-
dion-17-acetat,
12. 6-Pluor-17oL-hydroxy-9j3,10el^pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-17-acetat,
13. b-Brom-9ßf lOel-pregna-i^e-trien-^^O-äion,
14. 6ß-Chlor-17<t-hydroxy-9ß» 1Oct-pregna-1,4-dien-3t 20-dion-17-acetat,
15. 6ß-Fluor-17oL-hydroxy-9ß»10oU-pregna-1,4-dien-3 f 20-dion-17-acetat,
16. 6-Brom-17et-hydroxy-9ß, 10<t-pregna-1,4,6-tr ien-3»20-dion-17-acetat,
17. 6-Pluor-17«^hydroxy-9ß,10iUpregna-4,6-dien-3,20-dion-17-capronsäureester
und die entsprechenden 17-Pivalinsäure-, 17-Schwefelsäure- und 17-Phoephorsäureester,
18. ö-Chlor-nc-hydroxy-aPt 1O«^pregna-4,6-dien-3t2O-dion-17-caproneäureester
und die entsprechenden 17-PivalinBäure-i 17-Schwefelsäure- und 17-Phosphorsäureester,
19. 6-Chlor-17ot-hydroxy-9ß,10eu.pregna-1,4,6-trien-3t20-dion-17-capronsäureester
und die entsprechenden 17-Ameisensäure-, 17-Phenylpropionsäure-, 17-Propionsäure,
17-Palmitinsäure- und 17-3tearinsäureester,
- 8 -BAD ORIGINAL
P0990 1/0875
U68421
20. 6-Fluor-17et.-hydroxy-9p,10(t-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-17-capronsäureester
und die entsprechenden' 17-Ameisensäure-, 17-Önanthsäure-, 17-Undecylsäure-,
17-Buttersäure- und 17-Palmitinsäureester,
21. ep-Chlor-Hel-cyclopentyloxy-gß, 10*-pregna-1,4-dien-3,20-dion
und die entsprechenden 1701-Benzyloxy- und
^ot-Tetrahydropyranyloxyäther,
22. 6(3-Fluor-17oi-tert.butoxy-gp, 10oUpregna-1,4-dien-3,20-dion
und die entsprechenden 17Ct-AtIiOXy-, 17oC-Methoxy-
oder 17ot--Hexyloxyäther,
23. 3-Äthoxy-6-chlor-9jB,10<t-pregna-3,5-dien-20-on und die
entsprechenden 3-Propoxy- und 3-Methoxyäther,
24. 3-Äthoxy-6-fluor~9p,10d-pregna-3,5-dien-20-on und die
entsprechenden 3-Butoxy-, 3-Pentoxy- und 3-Cyclohexyloxyäther.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus 9|3,10«.-Steroiden
auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Insbesondere sind die Verfahren zur Herstellung der neuen
9|3,10oL-Steroide dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der Formel
C = O
Hai
BAD ORIGINAL
8099 01/0875
in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4»6-blsdehydro-System
darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der mikrobiologischen 1-Dehydrierung unterworfen wird,
b) eine Verbindung der Formel
C = O
-- R
Hai
in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System
darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der direkten 1,2-Dehydrierung unterworfen wird,
c) eine Verbindung der Formel
Hai
in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-Msdehydro-System
darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der selektiven 1,2-Dehydrohalogenierung unterworfen wird,
8 0 9901/087
- 10 -
d) eine Verbindung der Formel
— R
Hai (p)
in der It, ein 3-Keto-4-dehydro-SyHtnm oder ein 3-Keto-1,4-biPdehydro-üyatem
daratellt, ".al ein Fluor-, Chlor- oaer
Bromatom in ^-Konfiguration ist und Ii ein Vittssers tof latom
oder eine verHtherte oder veresterte Hydroxylgruppe dar-Rtellt,
der direkten 6,7-Dehydrierunß unterworfen wird,
β) eine Verbindung der Formel
Hai
in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromntom iBt und K ein
WaBBerBtoffatom oder eine veresterte oder verätherte hydroxylgruppe
darstellt, der üäureisomerisation in einem waeaerfreien Alkylalkohol enthaltenden Ledium unterworfen
wird,
f) eine Verbindung der Formel
— R
809901/0875 " 11
SAD ORiGINAL COPY
in der R, ein 3-Alkoxy-3»5-bisdehydro-System darstellt,
Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom
oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Reaktion mit S^
benzochinon unterworfen wird,
g) eine Verbindung der Formel
in der zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine Doppelbindung
vorhanden sein kann, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in {3-K.onfiguration ist und R ein Wass erst off atom
oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, einer Dehydratisierungsreaktion unterworfen wird,
h) eine Verbindung der Formel
Hai
in der R, ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System darstellt,
Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom
oder eine veresterte oder verätherte Hy-
809901/0875
BAD ORIGINAL
Copy
— 12 —
droxylgruppe darstellt, der Reaktion mit einem hai og-ensubstituierten
Benzochinon unterworfen wird,
i) eine Verbindung der Formel
Hai
in der R, ein 3-Alkoxy-3,5-"bisdehydro-System darstellt,
Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom iet und R ein Wasserstoffatom
oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Oxydation mit einem tertiären
Butylchromat unterworfen wird,
j) eine Verbindung der Formel
in der zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6
eine Doppelbindung angeordnet ist, Hai ein Fluor-, Chloroder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, am Ketosauerstoffatom des Kohlenstoffatoms 3 der Enolverätherungsreaktion
unterworfen wird,
809901/0875
k) eine Verbindung der Formel
in der R, ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System oder ein
3-Acyloxy-3,5-bisdehydro-System darstellt und R ein Wasserstoffatom
oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, zur Einführung eines Halogenatoms am Kohlenstoffatom
6 einer Halogenierungsreaktion unterworfen wird*
1) eine Verbindung der Formel
Hal
in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System
oder ein 3-J£eto-1,4,6-tridehydro-System
darstellt und Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in einem sauren oder alkalischen Medium der Hydrolyse unterworden
wird,
m) eine Verbindung der Formel CH
BAD ORIGINAL
1/oft 7 c
in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System,
ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder
ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System darstellt und Hai ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, einer Reaktion mit der Quecksilberverbindung von p-Toluolsulfonamid unterworfen
wird,
η) eine Verbindung der Formel
CH-
C —0—C^
II
in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System
oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-oystem
darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist,
einer Epoxydierungsreaktion an den Kohlenstoffatomen 17 und 20 und anschließender Hydrolyse oder der Oxydation mit Jsmiumtetroxyd
(OsO.) unterworfen wird,
o) eine Verbindung der Formel
Hai
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BAD ORIGIN*1-
in der R~ ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System
oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System
darstellt und Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in
Gegenwart eines HalogenwaBserstoffes unter Bildung der entsprechenden
17j3-Hydroxy-i6-halogen-Verbindung der Epoxydierungsreaktion
unterworfen wird und anschließend durch kataljrtische Reduktion mit Raney-Nickel eine Dehalogenierung
stattfindet,
p) eine Verbindung der Formel
in der R, ein 3-Keto-4,6-biedehydro-Systern, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System
oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-Syetem
darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, der
Peroxydation mit tert.Butylnatrium oder -kalium und Sauerstoff unterworfen wird, gefolgt von der Reduktion mit Zink
in einem sauren Medium,
q) eine Verbindung der Formel
/Hai
= 0
—OH
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- 16 -
in der IU ein 3-Keto-4,6-biedehydro-System, ein 3-:Keto-1,4,6-tridehydro-System
oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
ist, einer Veresterungs- oder einer Verätherungsreaktion
der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 unterworfen wird,
r) eine Verbindung der Formel
in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System,
ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdeliyaro-3ystew darstellt, Hai ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R00 eine -O-Acylgrup-
R1N
pe oder eine -N ,'gruppe darstellt, worin R1 und R" je
pe oder eine -N ,'gruppe darstellt, worin R1 und R" je
R"'
eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidylgruppe bilden, der Oxydation unterworfen wird.
eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidylgruppe bilden, der Oxydation unterworfen wird.
Die vorstehend unter a bis r angeführten Verfahren sind bereits
in der Literatur im einzelnen beschrieben, nachfolgend
wird ein Überblick über die Literatur gegeben. (Lie Buchstaben'
a bis r beziehen sich auf die entsprechenden vorstehend aufgeführten Abschnitte a bis r).
In dieser Übersicht wird der Ausdruck "Steroid" verv/endet, um zum Ausdruck zu bringen, daß die bekannten Ketnouen in
der Literatur in Verbindung entweder mit üen normsl&i:
809901/0875
Steroiden oder mit den 9ß, 10ct-Steroiden beschrieben worden
sind und um anzuzeigen, daß diese Methoden auf die 9|3,1OoL-3teroide. angewandt werden können, um die Verbindungen
der vorliegenden" Erfindung herzustellen.
Einführung der Δ-Doppelbindung
a) Durch mikrobiologische 1-Dehydrierung, z. B. mit
Corynebakterium Simplex (A. Hobile et al., J.Am. Chem.
Soc, 71, 4184 (1955)).
b) Durch direkte 1-Dehydrierung
1.) mit Jodpentoxyd oder Perjodsäure
(niederländische Patentanmeldungsaehriften 215 154
und 211 626)
2.) mit Selendioxyd
(J.H.Pried et al., J.Am. Chem.Soc . ,8J., 1235 (1959)
A. Bowers et al., J.Am.Chem.Soc., 81., 5991 (1959)),
3.) mit ChIoranil, ζ. B. für die Umwandlung der 3-Keto-
£>4-steroide in 3-Keto-A1>4>6-steroide
(E.J.Agnello und G.D. Laubach, J.Am.Chem.Soc, 82,
4293 (196O)),
4.) mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzoohinon
(D. Burn et al., Proc.Chem.Soc., 1960, 14),
5.) durch Dehydrierung der 3-Keto-steroide mit Bleitetraacetat
(R.L.Clarke, J.Am.Chem.Soc., 27, 661 (1955)»
R.JoIy, Bull.Soc, 366 (1958)).
o) Durch selektive 1,2-Dehydrohalogenierung der 2-Halogen-3-keto-steroide,
z. B. mit einer organischen Base, wie
809901/0875
Collidin, oder mit iiithiumbrornid und Lithiumcarbonat in
Dimethylformamid
(C.Djerassi, J.Am.Chem.Soe., 7Jj. 1003 (1949)).
Einführung der Δ -Doppelbindung
ä) Durch direkte 6-DehydrierUng der 3-Keto-A -retro-steroide
1.) mit substituierten Benzochinonen, wie Chloranil (E.J.Agnello und G.D.Laubach, J.Am.Chetn.Soc., 82,
4293 (1960) oder Bowers, J.Am.Chem.Soe, 8±, 5991
(1959)),
2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon
(H.J.Ringold und A.Turner, öhem. and Ind., 1962, 211),
2.) mit Mangandioxyd
(F.Sondheimer et- al., J.Am.Chem.Soc., 25, 5932 (1953)).
_e) Durch saure Isomerisierung der 3-Keto-A4' -steroide in
einem wasserfreien, Alkylalkohol enthaltenden Kedium, z. B,
mit Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol, welches Methylen-
dichlorid enthalten kann
(P.Westerhof und H.H.Reerink, Rec .Trav.Chim., 79.» 771
(196O)).
f) Durch Reaktion eines A -3-Enoläther-steroids rait 2,3-Dichlor-5»6-äicyanbenzochinon
(deutsche Patentschrift 1 044 077).
(deutsche Patentschrift 1 044 077).
_g) Durch Dehydratisierung eines 3-Keto-4-dehydro-bj3-haiogen-7-hydroxy-eteroids
(vorzugsweise der 6p-Chlorverbintiung),
z. B. mit Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure
(K.Brückner, Chem.Ber. ^±, 1225 (1961)). Die Ausgangsver-
- 19 -BAD ORIGINAL
803901/0875
_19_ U68421
bindungen für diese Reaktion können durch Reaktion eines
3-KetOT^ '* * -dehydro-steroids mit einer Persäure, wie
Konoper phthalsäure, nach einer von Brückner, Chem.Ber. 9.4 t
1225 (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden, die
zu den entsprechenden 6,7-Epoxyden führt und an die sich die Reaktion der so gebildeten Verbindung mit einem Halogenwasserstoff,
wie Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder
Bromwasserstoff, anschließt (Brückner, ibidem). Die entsprechenden
6-Chlor-7-hydroxy-steroide können durch Reaktion eines 3-Keto- A^ 1''4>6-steroids mit Ohromylchlorid
hergestellt werden.
h) Durch Reaktion von Δ' ^-Enoläther-ö-halogen-steroiden
mit einem halogensubstituierten Benzochinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-benzochinon
(südafrikanische Patentschrift 6757).
(südafrikanische Patentschrift 6757).
jL) Durch Oxydation von 3-Enoläther- Δ ' -6-halogen-steroiden
mit tertiärem Butylcxiromat zu 3-Keto- Δ ' -6-halogen-steroiden
(K.Yasuda, Chem.Pharm.Bull. JJ., 1167 (1963)).
(K.Yasuda, Chem.Pharm.Bull. JJ., 1167 (1963)).
Einführung des 3-Enoläther- Δ5>
-Systems
J1) Durch Enolverätherung eines 3-Keto-Δ -steroids oder eines
3-Keto-Δ -steroids mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z. B. mit Benzylalkohol in Gegenwart von
p-Toluoleulfonsäure
(S.Bernstein et al., J.Org.Chem. J8i, 1166 (1953))
(S.Bernstein et al., J.Org.Chem. J8i, 1166 (1953))
oder mit einem Orthoameisensäureester in Gegenwart eines
Katalysators, z. B. nit Qrthoameisensäureäthylester und
Salzsäure (A.Serini et al., Ber. JJ., 1766 (1938))
ο η ο α η 1 /no7C
oder mit Orthoameisensäureäthylester mit p-Toluolsulfon-
säure
(R.Gardi et al., J.Org.Chem. 22, 668 (1962) und A.D.Cross
et al., Steroids £, 198 (1963))
oder mit einem Dialkoxypropan, z. B. mit Dimethoxypropan,
in Methanoldimethylformamid in Gegenwart eines Katalysator
a, wie p-Toluolsulfonsäure
(A.L.Nussbaum et al., J.Org.Chem. 26., 3925 (1961)).
(A.L.Nussbaum et al., J.Org.Chem. 26., 3925 (1961)).
Einführung von Halogen in 6-Stellung
k) Durch Substitutionshalogenierung am Kohlenstoffatom 6 mit
N-Halogenimiden, wie Bromsuccinimid, oder mit Halogenen, wie Brom
(C.Djerassi et al., J.Am.Chem.Soc. 72., 4534 (195O))
(C.Djerassi et al., J.Am.Chem.Soc. 72., 4534 (195O))
1.) Durch Halogenierung eines A ' -3-Snoläther-steroids
mit Halogenen, wie Chlor oder Brom (L.K.Knox, J.Am.Chem.Soc. 82_, 1230 (i960)),
N.Halogenimiden, wie N-Bromsuccinimid (Lit. ibidem),
oder mit Perchloryl-fluorid
(S.Nakanishi, J.Am.Chem.Soc. 8±, 5^59 (1959)). ■
2.) Durch Halogenierung eines A * -3-Enolester-steroids
mit Halogenen, wie Chlor
(H.H.Inhoffen. CA. ^3_, 456 (1959)) oder mit
(H.H.Inhoffen. CA. ^3_, 456 (1959)) oder mit
N-HaIogenimi den
(C.Djerassi, J.Am.Chem.Soc. 21» 3827 (1955))
oder mit Perchlorylfluorid
(B.M.Bloom, Ühem.&Ind., 1317 (1959)).
- 21 -
BAD ORIGINAL 809901/nR7K BAÜ
Einführung dee Hß-Acetyl-Hct-hydroxy-Systems (oder der
veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe).
_l) Durch Hydrolyse eines Epoxyameisensäureesters mit der
Gruppe der Formel
CH-
am Kohlenstoffatom 17 des Steroidmoleküls in einem sauren oder alkalischen Medium
(belgische Patentschrift 577 615).
m) Durch Reaktion eines 17^-Äthinyl-steroids mit einer
Quecksilberverbindung des p-Toluolsulfonamids
(E.A. Goldberg, HeIv.China.Acta 26., 680 (1943)).
17 20
ri) "Durch Reaktion eines Δ -20-Acetoxy-steroids mit üsmiuiTitetroxyd oder durch Epoxydierung der besagten Verbindung und anschließende Hydrolyse (USA-Patentschrift 2 562 030).
ri) "Durch Reaktion eines Δ -20-Acetoxy-steroids mit üsmiuiTitetroxyd oder durch Epoxydierung der besagten Verbindung und anschließende Hydrolyse (USA-Patentschrift 2 562 030).
_o) Durch Epoxydierung eines 17J3-Acetyl-,A -steroids in
Gegenwart eines Halogenwasserstoffes und anschließende
Dehalogenierung der so gebildeten i6-Halogen-17ß-acetyl-17oL-hydroxy-Verbindung
durch katalytische Reduktion mit Haney-Niekel.
809901/0875
jd) Durch Peroxydierung, z. B, mit tert.Butylnatrium oder
-kalium und Sauerstoff, und anschließende Reduktion mit
Zink in einem sauren Medium.
cl) Durch die Veresterungs- oder Yerätherungsreaktion der
Hydroxylgruppe eines 17ot-Hydroxy-2ü-keto-pregnans (belgische
Patentschrift 577.615).
Einführung der 17ß-Aeetylgruppe
r_) Durch Oxydation eines 20( 22)-En-22-amins oder eines
20(22)-Enol-22-acetats (belgische Patentschrift 577 615)
Von den vorstehend aufgeführten zahlreichen Verfahren verdienen
einige besondere Erwähnung auf Grund ihrer besonderen Brauchbarkeit. So wird die Einführung einer Doppelbindung an
den Kohlenstoffatomen 1 und 2 vorzugsweise mit üelendioxyd oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon ausgeführt. Die
Ausgangsstoffe in cieser Reaktion enthalten ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein 3-Keto-4,6-üisdehydro-System, ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom am Kohlenstoffatom 6, die -(ß)CO-OIJU-Gruppe
am Kohlenstoffatom 17 und in cL-Konf iguration am Kohlenstoffatom
17 ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder veretherte Hydroxylgruppe. Die durcn diese Reaktion erhaltenen
Produkte besitzen die entsprechenden Gruppen und daneben eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 1.
Gemäß einem anderen bevorzugten Verfahren wird eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 1 durch Dehydrohalogenierung eines
2-Halogen-9j3,10otr-steroids, weiches ein 3-Keto-4-dehydro-
oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-3ystem und ein Fluor-, Chlor-
- 23 -
809901/087E BAD
oder Bromatom am Kohlenetoffatom 6 und eine -CO-GH,-Gruppe
am kohlenstoffatom 17 in ^-Konfiguration und ein Wasserstoffatom
oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 in ct-Konf iguration besitzt,
mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid
eingeführt. Nach diesem Verfahren werden die gleiohen Produkte
hergestellt, wie 8ie nach der im vorstehenden Abschnitt beschriebenen Methode erhalten werden. Eb ist noch
besonders zu erwähnen, daß, wenn R,, ein 3-Keto-4~dehydro-System
darstellt und das Halogenatom am Kohlenstoffatom 6 ein Chlor- oder Bromatom ist, das Halogenatom am Kohlenstoffatom
2 vorzugsweise ein Jodatom ist.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahren wird eine 6-Dehydro-Bindung
in ein 9ß- 1UoL-Steroid, welches ein 3-Keto-4-dehydro-System,
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in ß-Konfiguration
am Kohlenstoffatom 6, eine ß-CO-CH,-Gruppe am
Kohlenstoffatom 17 und in «(.-Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom
ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte
Hydroxylgruppe aufweist, durch direkte Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon eingeführt. Die gleichen
Dehydrierungsmittel können ebenfalls vorteilhaft bei denselben Ausgangsmaterialien Anwendung finden, in denen jedoch
statt eines 3-Keto-4-dehydro-Systems ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System
vorliegt.
Gemäß einem anderen bevorzugten Verfahren wird ein Halogenatom am Kohlenstoffatom 6 eingeführt durch Verwendung von
3-Acyloxy-3, 5-bisdehydro-9ß, 10oü-steroiden als Ausgangsstoffe,
die am Kohlenstoffatom 17 in ß-Konfiguration eine -CO-CH,-Gruppe
und in cu-Konf iguration ein Wasserstoff atom oder eine
veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe aufweisen. Dieses bevorzugte Halogenierungsverfahren wird mit Perchlorylfluprid
oder einem N-HaIogenimid, wie li-Brom- oder N-ChIorsuocinimid,
BAD ORIGINAL - 24
809901/0875
oder mit N-Brom- oder N-ChIor-acetamid oder mit molekularem
Brom oder Chlor durchgeführt. Die Reaktion führt zur Bildung von 3-Keto-4-dehydro-6-halogen-9ß, 1Od -steroiden.
Um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden, muß sich noch eine 1,2-Dehydrierung und/oder eine 6,7-Dehydrierung
anschließen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahren wird die Einführung einer -CO-CEU-G-ruppe am Kohlenstoffatom 17 durch
Oxydation eines 20(22)-En-22-amino- oder -22-Acylat-9j?, 10(t ■
steroide mit z. B. Ozon, Natrium- oder Kaliumbichromat,
Chromtrioxyd oder mit Kaliumpermanganat durchgeführt. Die Ausgangsstoffe enthalten in diesem Falle weiterhin ein
3-Keto-4,6-bisdehydro-, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro- oder
ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System und ein Fluor-, Chloroder
Bromatom am Kohlenstoffatom 6. Diese Systeme und Substituenten bleiben während der Oxydationsreaktion unverändert,
was dazu führt, daß sie auch in den Endprodukten vorkommen .
Schließlich umfaßt die bevorzugte Methode für die Einführung einer -CO-CH,-Grruppe und einer veresterten oder veratherten
Hydroxylgruppe in ß- bzw. oC-Konfiguration des Kohlenstoff
atoms 17 die Hydrolyse eines 9p- 1OeL-Steroids, welches
am Kohlenstoffatom 17 die Konfiguration
besitzt und wobei in dew Ausgangsmaterial ein 3-iIeto-4,6-bisdehydro-,
ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro- oder ein 3-Keto-
8 09901/0873 bad
1,4-bisdehydro-System in gleicher Weise wie ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom am Kohlenstoffatom 6 vorliegt. Die
Hydroxylierung kann dabei entweder in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Die Reaktion muß durch
eine Veresterung oder Verätherung der 17-Hydroxygruppe abgeschlossen
werden, um die Verbindungen gemäß der erfindungsgemäßen Definition zu erzeugen.
Diese bevorzugten Verfahren ergeben entweder eine relativ hohe Ausbeute oder" relativ hohe Spezifität oder zeichnen
sich durch die relativ gute Verfügbarkeit der Steroid-Ausgangsstoffe oder durch die Billigkeit des Verfahrens als
solches aus.
Eine Lösung von 4 g 6ß-Fluor-9ß-10oir-pregn-4-en-3,20-dion
und 4 g 2,3-Dicya.n-5,6-dichlorbenzochinon in 100 ml trockenem Benzol wurde mit 0,4 g p-Hitrophenol als Beschleuniger
7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Hydrochinon wurde abfiltriert und die Benzollösung nach dem Verdünnen
mit 150 ml Benzol mit Eiswasser (2 χ 100 ml) und einer 1 η
Hatriuuihydroxydlösung von 0° (4 x 100 ml) gewaschen. Die Waschwässer wurden mit Benzol (100 ml) ausgeschüttelt und
die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Über Natriumsulfat wurde die Lösung dann getrocknet und zur
Trockne eingedampft, wobei 2,0 g eines kristallinen Produktes erhalten wurden.
Die Umkristallisation bei -50C aus Äthylacetat ergab 1,5g
6ß-Pluor-9ß-10oü-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt
von 197-2020G. Wiederholte Uinkristallisation einer
. - 26 -BAD ORIGINAL
809901/0875
Probe desselben erhöhte den Schmelzpunkt auf 208-2110C.
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe: Schmelzpunkt 208-2110C. £(λ,,, v = 242 nm) = 16500.
Gefunden: C 76,1, 76,0; H 8,4, 8,4; P 6,5.
Berechnet für C21H27O2P(330,43)J C 76,32; H 8,24; F 5,75.
Infrarotabsorptionsbanden bei 1699, 1660, 1628, 1606, 1158, 1032, 892, 819 und 697 cm"1.
Der Ausgangsstoff 6p-Pluor-9|3,10«i-prei3n-4-en-3,20-dion
wurde durch Fluorierung von 3-Hydroxy-9ß-10oü-pregna-3,5-dien-20-on-3-acetat
mit Perchlorylfluorid in Aceton-Athanol
in Gegenwart von Kaliumacetat hergestellt. 3-Hydroxy-9ß-10ctpregna-3»5-dien-20-on-3-acetat
wurde durch Enolacetylierung von 9J3-10cu-Pregn-4-en-3,20-dion (Rec.Trav-Ohim. T9, 771
(i960)) mit Isopropenylacetat in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure Erhalten.
Eine Lösung von 1,75 g 6-Pluor-9|i-10cC-pregna-4,6-dien-3,20-dion
und 1,5g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 48,5 ml
Dioxan wurde in einer iitickstoffat:;ioSphäre 20 Stunden lang
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Aufarbeitung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt und ergab nach Umkrietallisation
aus Aceton-Hexan reines 6-Fluor-9j3, IOOC-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion.
Schmelzpunkt 191-1930C £(λΜβχ= 254 nm) = 10 400
H25= -101,5° (Chloroform) D
= 302 nm) = 11 550
- 27 -
809901/0875 bad original
Gefunden: C 77,1, 77,3; H 7,8, 7,8; P 6,0, 6,4
Berechnet für C21H25O3F (328,43): C 76,79; H 7,67; F 5,79.
Infrarotabsorptionsbanden bei 3040, 1702, 1665, 1619, 1593, 1391, 1362, 1353, 1288, 1198, 891, 868 und 815 cm"1.
Eine durch Umwandlung von 9ß, 1OeL-Pregn-4-en-3»20-dion mit
Isopropenylacetat zu 9ß, 10ct-Pregna-3, 5-dien-3-ol-20-on-3-acetat
und nachfolgende Chlorierung der so erhaltenen Verbindung mit einer ChIorgaslösung erhaltene Lösung von
500 mg 6(3-Chlor-9JS, 10dr-pregn-4-en-3,20-dion und 500 mg
2,3-Dichlor-5»6-dicyanbenzochinon in 30 ml Benzol wurde 10 Stunden lung am Rückfluß gekocht.
Das Gemisch wurde mit 50 ml Benzol verdünnt und dreimal
mit 30 ml 2 η Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die Benzollösung wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde über 20 g Aluminiumoxyd (Wirksamkeit III) chromatographiert. Die mit Benzol-Petroläther (2:1) eluierten
Fraktionen wurden zusammengefügt und aus Ä'thylacetat
umkristallisiert. Das 6ji-Chlor-9ji, 10d.-pregna-1,4-dien-3,20-dion
schmilzt bei 172-173° (Zersetzung).
£(AMax241 mn) = 16 450
C21H27O2Cl Gefunden: C 72,91 H 7,82 Cl 10,06 96
Berechnete 72,70 H 7,84 Cl 10,22 ft>
Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1690,
1655, 1620, 1455, 1440, 1282, 1190, 1100, 935, 890, 812, 780 cm"1.
BAD ORtGlNM- - 28
80990 1
Diese Verbindung ist nicht östrogen, stark progestativ
und nicht androgen.
Eine Lösung von 1,04 g 6-Chlor-9J3,10oL-pregna-4,6-dien-3,20-dion
und 0,95 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 50 ml
trockenem Benzol wurde 10 Stunden am Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsgeniisch wurde mit 70 ml Benzol verdünnt und
dreimal mit 50 ml 2 η Fatriumhydroxydlösung extrahiert.
Die Benzolschicht wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft.
Der Rückstand (0,7 g) wurde auf 20 g Aluminiumoxyd (Wirksamkeit II) chromatographiert. Die mit Benzol-Petroläther
eluierten Fraktionen wurden zusammengefügt und aus Aceton
umkristallisiert'. Das 6-Chlor-9{3, 1üoL-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion
schmolz bei 208-209° unter Zersetzung.
E ( AMaX 229 nm) = 11 500
ί (XMax 253 nm) = 10 520
6(XHax 302 nm) = 10 650
C21H^5O2Cl Gefunden: C 73,47 H 7,59 Cl 10,29
Berechnet: C 73,18 H 7,30 Cl 10,28
Ultrarotabsorptionsbanden bei 1690, 1650, 1600, 1580, 1460, 1340, 1275, 923, 890, 809 cm"1.
Diese Verbindung ist nicht östrogen, nicht antiöstrogen,
stark progestativ und nicht androgen.
- 29 -809901/0875 0RlQlHAt
Eine Lösung von .5 g 6ß-Chlor-9ß, 10cü-pregn-4-en-3,20-dion
und 7,5 g Chloranil wurd'e 20 Stunden lang in 750 ml tert.
Butanol unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet und das Steroidmaterial
durch Extraktion mit Benzol gesammelt. Die vereinigten Auszüge wurden gründlich mit Wasser, einer Bisulfitlösung,
2 η NaOH und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde chromatographisch
durch eine Säule von 100 g Silicagel geschickt und gab eine fast reine Fraktion von 6-Chlor-9ß, 10ol-pregna-4,6-dien-3,20-dion
(Eluate: Benzol-Aceton-Mischungen). Umkristallisation
aus Äthanol ergab Kristalle, welche bei 165 - 1700C schmelzen
(Vakuum, Zersetzung). £ (287,5 nm) = 21 600.
Eine Lösung von 1 g ;5-Äthoxy-6-fluor-9jJS, 10c(*-pregna-3,5-dien-20-on
in 20 ml gereinigtem, frisch destilliertem, trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 5 G abgekühlt. Dann
wurden 1,2 Grammäquivalent 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zur Lösung hinzugefügt, die
ständig gerührt wurde. Es wurde noch 30 Minuten bei 5°C gerührt und .wie üblich aufgearbeitet: Chromatographie über
eine Säule von 20 g Silicagel (Eluate: Methylenchlorid-Äther-Mischungen)
ergab einen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Äthanol 6-Pluor-9j3,10«L-pregna-4,6-dien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 177 - 1790C ergab. £ (285 nm) = 23 600.
- 30 -BAD ORIGINAL
809901/0875
Analog zum Beispiel 6 wurden 2,5 g 3-Äthoxy-6-chlor-17oC-hydroxy-9|3,1ü«L-pregna-3,5-dien-2ü-on-17-acetat
in die ent sprechende 3-Keto- Δ ' -6-chlor-Komponente überführt. An
Stelle von D.D.Q. wurde in diesem Falle Chloranil als Rea
genz verwendet. Die Aufarbeitung und Chromatographie erga ben das reine o-Chlor-Hot-hydroxy-g^, 10ct-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 149 - 1510
(Zersetzung). £(286 mn) = 20 .800.
Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Äthoxy-6-chlor-9ß, lOcc-pregna-3,5-dien-20-on
in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 25 ml einer Lösung von tert. Butylchromat in Tetrachlorkohlenstoff
hinzugefügt (entspricht 0,15 g Chromsäureanhydrid pro ml). Nach 5-stündigem Kochen unter Rückfluß wurde eine
Lösung von 5 g Oxalsäure in 50 ml Wasser zur abgekühlten Mischung hinzugefügt; diese wurde 1 Stunde lang gerührt.
Extraktion mit Benzol, mehrmaliges Waschen mit iiatriumbicarbonatlösung
und schließlich mit V/asser zur Neutralisation folgten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft bis zur
Trockne,und man erhielt einen Rückstand, welcher aus Ethanol
umkristallisierte. Die Kristalle des 6-Chlor-9ß, 1üoC-pregna—4,6-dien-3,20-dion
schmelzen bei 168 - 1720C (Vakuum, Zersetzung). E (2«7,5 nm) = 21 300.
10 g 9j3,10fll-Pregna-4,6-dien-3,20-dion (Rec.Trav.Chim. 7_9,
771 (196O)) wurden in einer Lösung von 26 g Perbenzoes-iure
8 0 9 9 0 1/0875 BAD original
- 31 -
in 565 ml Chloroform bei 0 C gelöst, wonach die Reaktionsrüischung
bei der gleichen Temperatur in einem Kühlschrank stehengelassen wurde. Der Verbrauch an Persäure wurde durch
jodometrische Tritration bestimmt, wobei die Verminderung des Persäuregehaltes einer Blindprobe in die Rechnung einbezogen
wurde. Nach 1, 5, 20, 29 und 45 Stunden waren jeweils 18, 55, 155, 175 und 190 # (d. h. Grammatom Sauerstoff/Mol.)
der Persäure verbraucht, hach einer Reaktionszeit
von 2ü, 27 und 4b Stunden wurden Proben der Reaktionsmischung aufgearbeitet, wie es nachfolgend beschrieben wird,
welche auf Grund des Ultraviolettabsorptionsspektrums jeweils 24, 18 und 16,4 ','■>
Ausgangsstoffe enthielten.'
ilach 50 Stunden wurde die Reaktionsini sehung mit 2 1 Äther
verdünnt und (bei O0C) mit 4 χ 750 ml einer 3#igen Natriumcarbonatlösung
und dann mit 3 x 500 ml Eiswasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum bei einer niedrigen Temperatur (3o°C) abgedampft. Das erhaltene
Harz (9»02 g) zeigte ein 'maximum bei 234 mn mit einer
Extinktion (1 #, 1 cm) = 285 und bei 286 mn mit einer Extinticm
(1 Ji, 1 cia) «35.
Eine kleine Probe des Epoxydationsproduktes wurde für analytische
Zwecke chromatographisch über Silicagel gereinigt. Das b,7-0xydo-9ß,10l-pre^n-4-en-3,20-dion hat folgende analytische
Daten:
Schmelzpunkt 186( s)-187-189°C £ (A150x = 241 mn) = 14 000
Gefunden: C 76,5, 76,8; H b,7, 8,85 0 15,2, 14,9· Berechnet für G21H28O5 (328,45)» C 76,79? H 8,59} 0 14,61.
Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1703, 1677, 1627, 1354, 1233, 953, 881 und 808 cm"1.
BAD OWG\NAL - 32 -
809901/0875
Das rohe Epoxydationsprodukt wurde in 400 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst. Zu dieser lösung wurden 280 ml einer
6,5$igen Lösung von Salzsäure in Essigsäure zugegeben, wonach
die dunkelgefärbte Reaktionsmischung 3 1/2 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen wurde.
Durch dieses Verfahren wurde die Epoxyd-Komponente sofort
in das Haiohydrin 6-Chlor-7-hydroxy-9{3,10cu-pregn-4-en-3,20-dion
umgewandelt (Schmelzpunkt 194 - 1970C (Zersetzung);
£ (237,5 nm) = 13 800; I.R.-Banden bei 3335, 1697, 1653,
1619, 1417, 1233, 1060, 895, 882, 792 und 772 cm"1). Am Schluß spaltet dieses Halohydrin Wasser ab (überprüft durch
DünnschichtChromatographie).
Die Reaktionsniischung wurde dann in 2 1 Eiswasser gegossen
und die Wasserschicht einmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit 3 x 500 ml y.iswasser,
3 x 500 ml einer 5$igen Hatriumbicarbonatlösung bei
O0O und letztlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Hach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung
filtriert und das -Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Der harzartige Rückstand wurde mit einer kleinen Menge kaltem Äther behandelt, wodurch 1,5g kristallines Produkt erhalten
wurden. Die Umkristallisation aus Jithylacetat bei -5°C ergab 0,76 g eines kristallinen Produktes mit einem
Schmelzpunkt von 168-169-1700C (Zersetzung), Extinktion
(1 $, 1 cm) = 580 bei 287 nm. Die wiederholte Umkristallisation
ergab letztlich 0,64 g 6-Chlor-9ß,10a.-pregna-4,bdien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 169 (s)-17?-175,5°C
(Zersetzung). Der Schmelz-(Zersetzung-)punkt aer Substanz
erwies sich als kein Haßstab für die Reinheit der Verbindung.
£ (AMax = 287,5 nm) = 21 600.
Gefunden: C 72,7; H 7,9; Cl 10,3.
- 33 -
80990 1/0875 bad ORio.NAL
Berechnet für C21H27O2Cl (346,92): C 72,71; H 7,84; Cl 10,23.
Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1704,
1658, 1613, 1584,. 1415, 1230, 1195, 885 und 791 cm"1.
1 g des nach Beispiel 9 erhaltenen rohen Epoxy ds -wurde in
30 ml Chloroform gelöst. Der Lösung wurde eine Mischung aus 4 g Flußsäure, 4 ml Chloroform und 7 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt.
Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung
in eine wäßrige Uatriumbicarbonatlösung gegossen. Das dadurch hergestellte 6,7-Fluorhydrin wurde mit Chloroform extmhiert.
Nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über natriumsulfat
und dem Filtrieren wurde das Chloroform im Vakuum abgedampft. Das rohe Produkt wurde in 20 ml wasserfreier
Essigsäure gelöst, wonach 2 g Bromwasserstoff, in 6 ml Essigsäure gelöst, zugesetzt wurden. Nach einstündigem Stehen
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine wäßrige Uatriumbicarbonatlösung gegossen. Nach dem Waschen mit
Wasser, dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand
wurde aus Äthanol bei -50C umkristallisiert und ergab 6-i:luor-9{3, 10d-pregna-4,6-dien-r-3,2ü-dion.
Schmelzpunkt: 177-178,5°0. £(λΜ&χ= 2d5 mn) = 23 600.
Gefunden: G 76,0, 76,4; II 8,3, 8,2; F 6,1, 6,2.
Berechnet für C21H27O2F (330,43)? C 76,32; H 8,24; F 5,75.
Die Infrarotabsorptionsbanden lagen bei I696, 1667, I65O,
1i/ü7f 1422, 1361, 1189, 896 und 876 cm"1.
H25 = -263° (Chloroform). D
BAD ORIGINAL - 34 -
80990 1 /0875
1 g des rohen Epoxyds, das durch Epoxydation von 17cC-Hydroxy-9ß,10*-pregna-4,6-dien-3,2ü-dion-17-aeetat
(Rec.Trav. Chim. 22» 1118 (196O)) gemäß Beispiel 9 erhalten worden
war, wurde, wie in Beispiel 10 beschrieben, in die 6-Dehydro-6-fluor-Verbindung
umgewandelt. Der erhaltene Rückstand wurde bei -5°C aus Äthanol umkristallisiert und ergab
reines 6-Fluor-17ct-hydroxy-9ß, 10*-pregna-4, 6-dien-3,2üdion-17-acetat.
Schmelzpunkt: 182,5 - 184,50C £(AMax = 285 nm) = 22 100.
Gefunden: 0 70,8, 70,7; H 7,7, 7,6; F 4,2.
Berechnet für C25H29O4FC388,46): C 71,11; H 7,52; F 4,ö9.
Infrarotabsorptionsbanden bei 1739, 1713, 1667, 1648, 1588, 1419, 1253, IO56, 1013, 894 und 862 cm"1.
Ll25 = -335° (Chloroform)
1 g des in Beispiel 11 beschriebenen 6,7-Spoxyds wurde mit
Salzsäure in einer Mischung von äthanolfreiem Chloroform und Essigsäure gemäß Beispiel 9 behandelt. Die Aufarbeitung
erfolgt durch Chromatographie mit einer üäule aus Silicagel
und Umkristallisation in Äthanol bei RäumtempeTatur. Die
Kristalle des reinen 6-Chlor-17oL-hydroxy-9ß, 10<X.-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetats
schmolzen bei 15O-151°C (Zersetzung) .
Max = 2ö6 *">
= 2Ü 800
ΗΓ ■
401° (Chloroform).
809901/0875
- 35 SAD ORIGINAL
Gefunden: C 67,5, 67,5; H 7,2, 7,1; Cl 9,5, 9,6.
Berechnet flir C23H29O4Cl (404,92): C 68,22; H 7,22; Cl 8,75
Infrarotabsorptionsbanden bei 1742, 1718, 1665, 1620, 1590,
1370, 1355, 1252, 1240, 1060, 1028 und 896 cm"1.
1 g 6,7-Oxydo-9p,10A-pregn-4-en-3,20-dion (siehe Beispiel 9)
wurde in 50 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst, wonach 9 ml
einer 2ö#igen Lösung von trockenem Bromwasserstoff in Essigsaure
zugegeben wurden. Nach 3 1/2-stündigem Stehen bei Eaumteiuperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und
mit einer Hischung aus Methylenchlorod und Petroläther (1:1)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wurde bei 0 C aus Äthanol umkristallisiert und ergab das reine 6-Brom-9ß» 10ei-pregna-4,6-äien-3»2üdion
mit einem Schmelzpunkt von 107-1080C (Zersetzung).
£(AHax = 292 nm) = 19 000.
Gefunden C 64,0, 64,2; II 7,0, 7,0; Br 2ü,9, 20,8.
Berechnet für C21H2702Br(391,34): C 64,45; H 6,95; Br 20,42.
Infrarotabsorptionsbanden bei: 1708, 1675, 1b13t 1589, 1420,
1355, 1267, 1232 und 882 cm (gemessen in Tetrachlorkohlenstoff).
Zu einer Lösung von 4,82 g 6(S-ChI or-17d.-hydr oxy-9/3,1OcC-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
in 90 ml trockenem, gereinigtem Dioxan wurden 4,2 ml Ürthoameisensäureäthylester und
- 36 ο η ο on 1 / na 7 s
160 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde
bei Raumtemperatur 20 Stunden lang im Dunkeln aufbewahrt. Dann wurden 1 Liter Petroläther und 1 ml trockenes Pyridin
zu der Reaktionsmischung zugegeben, wonach die milchige lösung durch eine Säule aus 48 g Silicagel filtriert wurde.
Die erste Fraktion (1 1) enthielt 4,25 g veräthertes Produkt. Die Eluierung mit 0,5 1 Petroläther-Benzol (1:1) ergab
eine, zweite Fraktion von 0,44 g. Die vereinigten Rückstände
wurden bei O0O aus Äthanol, welches 1 fo Pyridin enthielt,
umkristallisiert und ergaben 3,72 g J-Äthoxy-ö-chlor-ITÄ-hydroxy-9^,
10oL-pregna-3, 5-dien-20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 133,5-1350C und einer Extinktion (1 $, 1 cm)
von 453 bei 253 nm. Bei der Dünnschichtchromatographie konnte nur ein Fleck festgestellt werden. Die physikalischen
Konstanten der analytisch reinen Substanz sind:
Schmelzpunkt 134,5-135,50C.
25 = + 52° (Chloroform). £(AMax = 253 nm) = 19 600.
Gefunden: C 69,3;. H 8,2; Cl 8,3.
Berechnet für C25H55O4Cl (434,99): 0 69,02; H 8,11; Cl 8,15.
Infrarotabsorptionsbanden bei 1741, 1712, 1648, 1619, 1381, 1353, 1248, 1238, 1227 und 1194 cm"1.
Der Ausgangsstoff war durch Chlorierung von 3,17&-Dihydroxy-9(3,1O0Upregna-3,5-dien-2O-on-3,17-diacetat
(Rec.Trav.Chim. 1118 (i960)) mit Chlor in einer Lösung aus Äther und wäßriger
Essigsäure in Gegenwart von Kaliumacetat hergestellt worden.
1 g 6ct-liuor-9j3,10Ct-pregn-4-en-3,^0-dion wurde in einer
Lösung von 40 mg p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch von
BAD ORIGINAL 809901/0875
20 ml trockenem gereinigtem Dioxan und 1 ml frisch destilliertem
Orthoameisenaäureäthylester aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang im Dunkeln bei Zimmertemperatur
aufbewahrt. Chromatographie und Aufarbeitung wie in Beispiel 5 ergab in fast quantitativer Ausbeute das
reine 3-Äthoxy-6-fluor-9ß»10A-pregna-3,5-dien-20-on.
Die gleiche Verbindung konnte durch eine ähnliche 3-Enolverätherung
des 6ß-Fluor-9ß» 10*r-pregn-4-en-3>20-dion als
Ausgangsstoff erhalten werden.
6j3-Brom-9j3,10A.-pregn-4-en-3,20-dion (3 g) wurden enolveräthert,
Chromatograph!ert und, wie in Beispiel 5 und 6 beschrieben,
aufgearbeitet. Man erhielt 2,5 g 3-A'thoxy-6-brom-9j3,10a-pregna-3,5-dien-20-on.
Man fügt zu einer Lösung von 3,3 g 9ß, 10cL-Pregn-4-en-3,20-dion
in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff 2,1 g F-Bromsuccinimid
hinzu. Diese Mischung wurde 5 Minuten lang am Rückfluß gekoent, das Buccinimid aus der Reaktionsmischung
bei 00C abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abdcstilliert und der Rückstand durch eine Säule von 65 g Silicagel Chromatograph!ert. Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther
ergab Kristalle des 6-Broin-9ß, 10<X-pregn-4-en-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 141 - 1430C
- 38 -BAD ORIGINAL
/ η Q 7 c
Beispiel 18
a) Zu einer Losung von 3,56 g 3-Hydroxy-9ß, IOol-pregna-3, 5-dien-2ü-on-3-acetat
in 100 ml Aceton wurden bei 0 C nacheinander eine Lösung von 1,3g Katriuinacetat in
13 ml Wasser, 3,9 g N-Bromsuccinimid unü schließlich.
1,3 ml Essigsäure hinzugefügt. Ss wurde 45 Minuten lang
bei O0C gerührt und das.Reaktionsgemisch vorsichtig aufgearbeitet.
Der Rückstand (3,25 g) wurde aus liethylenchlorid-Ä'ther
umkristallisiert und ergab 1,95 g 6ß-Brom-9|3, i0cL-pregn-4-en-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von
138 - HO0C.
Die physikalischen Konstanten einer analytischen Probe:
Die physikalischen Konstanten einer analytischen Probe:
Schmelzpunkt 143 - 143»5°C (Zersetzung). t (AMax = 237,5 mn) = 12 800.
b) 6ß-Brom-9|3,1üoL-pregn-4-en-3,2ü-dion wurde erhalten durch
Bromierung von 3-Athoxy-9|3, IOci-pregna-3, 5-dien-20-on,
wie im Beispiel 18a beschrieben.
Das Ausgangsmaterial wurde durch Reaktion von 9ß,10dfc-Pregn-4-en-3,20-dion
mit ürthoamcisensäureäthylester
in Dioxan in Anwesenheit einer katalytischem Menge von p-Toluolsulfonsäure hergestellt.
Zu einer Lösung von 10,25 g 3-Hydroxy-9ji, IOoL-pregna-3, y'-dien-20-on-3-acetat
in 150 ml Äther wurde eine Lösung von
BAD ORIGINAL
809901/0875
22 g Kaliumacetat in 450 ml 85$igeT Essigsäure unter Rühren
bei -5 C hinzugefügt. Dann wurde ;Lm Laufe von 10 Minuten
eine Lösung von 2,15 g Chlor in 100 ml Essigsäure zur Mischung zugefügt. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde
die Reaktionsmischung so rasch wie möglich aufgearbeitet, inaem sie in 4 1 Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid
exjfcrahiert wurde. Die vereinigten Auszüge wurden nach Verdünnen
mit Petroläther 3 x mit Wasser, dann mit einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt (t42O0O). Der halbkristalline
Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert und ergab 6,73 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 - 185°C (Vakuum,
Zersetzung). Auf Grund der Dünnschichtchromatographie könnte das Vorhandensein von etwas 6<t-Isomerem in diesen Kristallen
möglich sein. Umkristallisation aus Äther ergab analytisch
reines 6j3-Chlor-9ß> 10A~pregn-4-en-3,20-dion mit den
folgenden physikalischen'Konstanten!
Schmelzpunktt 197 - 198,50C (Vakuum, Zersetzung).
E (XMax = 236 nm) = 15 000.
Chlorierung von 20 g 3,17<H.-Dihyäroxy-9ßf 1Ott-pregna-3,5-dien-20-on-3,17-diacetat
und Aufarbeitung, wie in Beispiel 19 beschrieben, ergab einen Rückstand, in welchem gemäß
Dünnschichtchromatographie keine 6-Hydroxy-Verbindung mehr nachgewiesen werden j.onnte. Der Rückstand wurde in Benzol-
809901/0875
Petroläther (3+1) durch eine Säule von 440 g Silicagel
chromatographiert. Eluieren erfolgte mit Benzol, welches
zunehmende Mengen Aceton enthielt.
Rückstand | lösungsmittel | 0 | ,6 tf | Aceton | Aceton | Bestandteil | Gewicht | S |
1 | Benzol + | 6«UChlor- | 0,45 | g | ||||
CVl | dto. | 0 | ,9 f° | Aceton) | 6oL-Chlor- | 0,64 | g | |
3 | Benzol + | J | 6*.-Chlor- | 1,64 | ||||
4 | dto. | 1 | ,25$ | g | ||||
VJl | Benzol + | 6(cL+(3)-Chlor- | 6,6 |
Weiteres Eluieren mit Mischungen von Benzol und Aceton, die mehr als 5 °ia des letzteren enthielten, ergab 9,0 g Stoff, der
hauptsächlich aus dem 6j3-0hlor-Isomeren bestand (Rückstand 6).
Versuche, Rückstand 1 und 2 aus siedendem Äther zu kristallisieren,
schlugen f.ehl. Das 6<t-Isomer wurde durch diesen Umkristallisationsvorgang
gemäß Dünnschichtchromatographie zum Hauptteil in das 6j3-Isomer überführt. Der Rückstand der vereinigten
Fraktionen 3 und 4 wurde deshalb mit kaltem Äther behandelt und die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Gründliche^ Waschen
mit kaltem Äther ergab 0,76 g reines ooC-Chlor-ITd-hyd
9ß,10flUpregn-4-en-3,20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt
von 174 - 175°C (Zersetzung).
= 240,5 nm) = 13 500.
H I5 -
Rückstand 6 wurde aus Nethylenchlorid-Iiexan urnkristallifsiert
und ergab 6,42 g 6(i-Chlor-17oL-hydroxy-9j3,1Oct-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 192,5 - 1^?,5°0 (Zer-
809901/0875
Setzung). Rückstand 5 und die Mutterlauge des Rückstandes
ergaben nach Isomerisierung mit Chlorwasserstoff in Essigsäure eine weitere Ausbeute von 5,52 g der 6ß-Chlor-Verbindung.
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe: Schmelzpunkt 194,5 - 1960C (Zersetzung).
£ (AMax = 236 nm) = 14 500.
W "■
-87°,
Zu einer Lösung von 25,2 g 3-Hydroxy-9ß, 1O*.-pregna-3,5-dien-2ü-on-3-acetat
in 560 rnl trockenem Aceton wurde eine Lösung von 14 g trockenem Kaliumacetat in 350 ml trockenem
Äthanol zugefügt. Perchlorylfluorid wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur in einem Maße in die kräftig gerührte
Lösung geleitet, daß nur ein kleiner l'eil des Gases aus der
Keaktionsmischung austrat. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und das Filtrat mit 6 1 Wasser verdünnt. Extraktion mit Methylenchlorid und Auswaschen mit Wasser (3 x) folgten,
Iiach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der
Rückstand wurde in 1 1 Benzol-Petroläther (4+1) aufgelöst unu durch eine 500 g Silicagelsäule ehromatographiert.
Das Eluiefen wurde mit Mischungen der gleichen Lösungsmittel durchgeführt, welche zunehmende Mengen an Benzol enthielten
und anschließend mit Mischungen aus Benzol, und Aceton, die zunehmende Mengen des letzteren enthielten.
Die Ergebnisse dieser Chromatographie sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Die Rückstände sind nach steigender
Polarität aufgeführt..
809901/0875
Rückstand | Bestandteil | Gewicht |
1 2 3 4 5 |
rohes 6<£-Fluor- 6<£-Fluor- 6eU- + 6|3-Fluor- 6(3-FlUOi- |
0,58 g 1,15 g 8,74 g 3,15 g 4,78 g |
Uinkristallisation des Rückstandes 3 aus Aceton-Iiexan ergab
6,83 g 6oC-Fluor-9|3,1üct-pregn-4-en-3,2ü-dion mit einem
,o.
Schmelzpunkt von 147 - 150 C.
Physikalische konstanten einer analytischen Probe:
Schmelzpunkt 150 - 151°C.
Max
25
25
= 235 nm) = 12 800.
= +25U.
Umkristallisation des Rückstandes 5 aus Aceton-Hexan ergab
3,51 g 6j3-Fluor-9p, 10oC-pregri-4-en-3,20-dion r,.it einem
Schmelzpunkt von 163 - 1660C.
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe: Schmelzpunkt 167 - 1680C.
Max = 237'5 nr:l) = 15 800.
25
cL| = -481
In eine Lösung von 15 g 3,17A-Dihydroxy-9{3,
3,5-dien-20-on-3,17-diacetat in 1750 ml frisch destil-
BAP ORIGINAL 809901/0875
liertem Dioxan wurde Perchlorylfluorid bei Raumtemperatur
eingeleitet. Während der Einleitung des Gases (Durchsatz
20 1 pro Stunde) wurde die Lösung kräftig gerührt. Nach Sättigung der Lösung mit Perchlorylfluorid wurden 300 ml
Wasser zugefügt. Das Einleiten des Gases wurde dann so gehalten, daß nur eine kleine Menge des Perchlorylfluorids
durch die Lösung ging. Die Fluorierung wurde nach 60 Minuten beendet und der Überschuß an Perchlorylfluorid durch
einen Stickstoffstrom, der durch die Lösung geleitet wurde,
entfernt. Man schüttete das Reaktionsgemisch in 7»5 1 Eiswasser und extrahierte anschließend mit Methylenchlorid.
Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand, wie im Beispiel
21 beschrieben, mit einer 250 g Silicagel enthaltenden Säule chromatographiert. Die folgenden Rückstände wurden in Reihenfolge
steigender Polarität erhalten.
Rückstand 1 (5»85 g) bestand zum größeren Teil aus der 6oLr-Fluor -Verb in dung, war aber mit etwas Ausgangssubstanz
verunreinigt. TJmkristallisierung aus Aceton-Hexan bei -5 C
ergab 4,0 g 6oL— Fluor-17oL-hydroxy-9ß, 1Oot-pregn-4-en-3f20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 177,5 - 179°C (Zersetzung).
Physikalische Konstanten einer analytischen Probes £(AMax = 234 nm) « 12 700.
J25
L Jd
-•5 «5 B
Rückstand 2 (1,27 g) enthielt hauptsächlich die 6ß-Fluor-Verbindung.
Umkristallisierung aus Aceton-Hexan bei -50C
lieferte 0,5 g 6ß-Fluor-17d.-hydroxy-9ß, 1OcL-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 197,5 - 198,50C
(Zersetzung).
- 44 -
BAD ORIGINAL
809901/087E
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe: .Schmelzpunkt: 205 - 2060C (Zersetzung) .
£(AMax = 236 um) = 16 500.
[«J25 - -1,9«.
Bemerkung zu den Beispielen 17 bis 22:
TJm aus den nach diesen Beispielen hergestellten Verbindungen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden, muß sich
noch eine 1,2-Dehydrierung und/oder eine 6,7-Dehydrierung
anschließen.
Eine Lösung von 6 g 6-0hlor-17<t-hydroxy-9ß, 10cC-pregna-4,6-dien-3,20-dion
und 6 g p-Toluolsulfonsäure in einer Mischung
von 50 ml Essigsäureanhydrid und 250 ml Essigsäure wurden
3 1/4 Stunden lang bei 200C aufbewahrt. Die Reaktionsmischung
wurde dann unter Rühren in 3 1 V/asser gegossen und der Ester in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische
Schicht wurde mit Petroläther verdünnt und anschließend mit Wasser, einer Hatriumbicarbonatlösung und schließlich
Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 4,8 g 6-0hlor-17*-hydroxy-9ß,
10cL-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 150 - 151°C. £(286 nm) = 20 800.
- 45 -
809901/0875
bad
6~Fluor-17*-hydroxy-9j3,10<i-pregna-4,6-dien-3,2Q-dion
(10 g) wurde verestert, wie in Beispiel 23 beschrieben. Uiükr ist all isation des rohen 17-Acetats ergab 7,8 g
6-]?luor-11Al-hydroxy-9j3, IQflt-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-etat
mit einem Schm 0
£(285 mn) = 24 000.
acetat mit einem Schmelzpunkt von 182 - 1840G
Eine Mischung aus 3,5 g 6-Chlor-9|3,10eL-bisnorchola-4,6-dien-22-al,
50 ml trockenem Benzol, 1,25 ml trockenem Piperidin und 20 mg p-'JColuolsulf onsäure wurde 3 Stunden
lang unter Rückfluß gekocht, wobei das siedende Benzol dadurch getrocknet wurde, daß es Bariumoxid durchlief.
ITach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,
was 3,9 g eines gummiartigen Rückstandes ergab.
Das auf diese Weise erhaltene rohe 6-Chlor-22-(1'-piperidino)^/*,
10<*--bisnorchola-4,6-2ü( 22 )-trien-3-on (1,67 g)
wurde in 25 ωΐ trockenem Benzol gelöst. Diese Lösung des
Enamins ließ man bei O0C in eine gut gerührte Mischung aus
2,52 g Natriumbichromat in 25 ml Essigsäure und 17 ml trokkenem
Benzol zutropfen. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 2 St-unden lang bei O0G weitergerührt. Danach wurden
4 ml Methanol zugefügt, um den Überschuß an Bichromat zu
zerstören. Nach einer weiteren halben Stunde Rühren bei O0C wurde die Mischung in 70 ml Wasser gegossen und mit
üther extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser, 1 η iiatriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der
BAD ORIGINAL - 46 -
809901/0876
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,7 g 6-Ohlor-9p, 10oC-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt
von 168 - 1720C erhalten. £(287,5 nm) = 21 500.
Der Ausgangsstoff kann durch selektive Ozonolyse von 6-Chlor-9J3,10oC-ergosta-4,6,22-trien-3-on dargestellt
werden, diese Verbindung wiederum kann durch selektive 6,7-Epoxydation von 9ß,10a-Ergosta-4,6,22-trien-3-on rait
Hilfe einer organischen Persäure zu 6,7-0xydo-9p, 10ct-ergosta-4,22-dien-3-on
und anschließende Behandlung der Oxydoverbindung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff
in einer hischung von äthanolfreiem Chloroform
und Essigsäure hergestellt werden.
Die 6,7-üxydo-Verbindung, die in Beispiel 25 beschrieben
wurde, wird mit iluorwasserstoff, der in einer iinchung
von Chloroform und Tetrahydrofuran gelöst ist, behandelt.
Das 6-Fluor-7-hydroxy-9}3,10öL-ergosta-4,22-dien~3-on wird
dann in das 6-I'luor-9ß, 10«L-ergosta-4,6,22-trien-3-on durch
Behandlung mit Bromwasserstoff in wasserfreier Essigsäure
umgewandelt.
Ozonolyse und anschließende Tinaminierung, wie in Beispiel
25 wiedergegeben, ert c;ab 6-Pluor-22-( 1 '-piperidino)-9|3,1üotbisnorchola-4,6,20(22)-trien-3-on;
diese Verbindung wurde oxydiert, wie in Beispiel 2 5 beschrieben und ergab 6-lluor-9J3,10oL-pregna-4,6-dien-3,20-dion
mit einem öcnmelzpunkt von 177 - 1790C.
809901/0875
- 47 -BAD ORIGINAL
2 g 6-Chlor-9|3> 10«i-pregna-4,6-äien-3,20-dion wurden in
Chloroform gelöst und die Losung homogen mit 194 g Lactose
gemischt. Das Gemisoh wurde eine Stunde bei 4O0G
getrocknet. Es wurde mit einer 10$ wäßrigen LÖBung von
2- g Gelatine benetzt und darauf durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben. Das Gemisch wurde 24 Stunden
bei 400C getrocknet, worauf die Körner durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben wurden. Das Gemisch wurde
gewogen und ihm wurden proportionale Mengen Talcum venetum und Ilagnesiumetearat in Mengen von optimal 25 mg bzw. 2 mg
hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und
zu Tabletten von je 225 mg aufgearbeitet.
5 g 6-Fluor-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3»20-dion wurden in
Chloroform gelöst und die Lösung wurde homogen mit 185 g Lactose gemischt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 4O0C
getrocknet. Es v/urde mit einer 10$ wäßrigen Lösung von
1,5 g Gelatine benetzt und dann durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 45°
getrocknet und wieder durch ein Sieb mit Maschenweite gerieben. Die Körner wurden gewogen, darauf wurden proportionale
Mengen Kartoffelstärke, Talcum venetum und Magnesiumstearat
in Mengen von optimal 33,5» 8 bzw. 2 g hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu
Tabletten von je 235 mg verarbeitet.
- 48 BAD ORIGINAL
809901/0875
Beispiel 29 '
Injektionsflüssigkeiten von 6-Fluor-17<x-hydroxy-9ß» 10apregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat
(wirksamer Bestandteil) wurde in folgender Weise hergestellt:
5,00 g des wirksamen Bestandteils wurden in 90 ml einer
Lösung aus 2 $> Gew./Vol. Benzylalkohol und 46 $>
Gew./Vol. Benzylbenzoat in Ricinusb'l bei einer Temperatur von 600C
gelöst. Die Lösung wurde bis Zimmertemperatur abgekühlt und mit der obenerwähnten RicinuBöllösung zu 100 ml aufgefüllt.
Das Gemisch wurde durch Rühren homogenisiert und filtriert. Ampullen und Phiolen wurden mit der filtrierten
Lösung gefüllt, darauf verschlossen und dann durch einstündiges Erhitzen bei 120° sterilisiert.
5,00 g 6-Pluor-17a-hydroxy-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat
wurden in Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde durch ein bakterienzurückhaltendes Filter
filtriert und das sterile Filtrat wurde in steriles destilliertes Wasser gegossen. Mikrokristalline Teilchen
des genannten Steroids mit Teilchengröße 1-10 Mikron wurden
erhalten. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum über ^0R getrocknet. Alle Behandlungen wurden unter
aseptischen Bedingungen durchgeführt.
5 g der sterilen mikrokristallinen Kristalle des genannten Steroids wurden unter aseptischen Bedingungen in 200 ml
einer sterilen wäßrigen Lösung der folgenden Zusammensetzung suspendiert:
- 49 BAD ORIGINAL
809901/087S
Polysorbat 80 U.S.P. 200 mg
Natriumchlorid 1 800 mg
Methylester der p-Hydroxybenzoesäure 520 mg
Propylester der p-Hydr-oxybenzoesäure 80 mg
Steriles destilliertes Wasser bis 200 mg
Unter aseptischen Bedingungen wurden nach sorgfältiger Homogenisierung dieser Suspension sterile Ampullen und
Phiolen mit dieser sterilen Suspension gefüllt.
Patentansprüche:
BAD ORIGINAL
809901/0875
Claims (1)
- PatentansprücheVerbindungen der allgemeinen Formel— RHaiin der IU ein ^-Keto-^ö-Msdehydro-Bystem, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-oystem, ein 3-Keto-1,4,6-trihydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-oystemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und I ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.Eine Verbindung der FormelH5C2OBAD ORIGINAL80990 1/0875 -Unterlagen (Art. 7 § I Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderungsgee. v. 4. 9.1967|U684213. Eine Verbindung der Formel4. Eine Verbindung der FormelCl5. Eine Verbindung der FormelCHF (p-Konfiguration)809901/0875- 52 -6. Eine Verbindung der Formel7. Eine Verbindung der FormelIl8. Eine Verbindung der FormelG =Cl8099 01/08759. Eine Verbindung der Formel10. Eine Verbindung der FormelC=OCl (^-Konfiguration)11. Eine Verbindung der FormelBr BAD ORIGINAL80 9S01/0875- 54 -12. Verfahren zur Herstellung von 9/3,1Oa-Steroidender allgemeinen FormelHalin der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1, 4-bisdehydro-öysteiü, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-Systemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Was s er st off atom oder eine veresterte oder veri'.therte Hydroxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß auf an sich bekannte Weisea) eine Verbindung der FormelHai— Rin der R, ein 3-Keto-4-dehydro-fiysteni oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-tfystemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und RBAD ORIGINAL809901/0875U68421ein Wae8erstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der mikrobiologischen 1-Dehydrierung unterworfen wird,b) eine Verbindung der Formel— RHaiin der R, ein 3-Keto-dehydro-System oderein 3-Keto-4,6-bisdehydro-Systemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasseretoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der direkten 1,2-Dehydrierung unterworfen wird,c) eine Verbindung der FormelHai— RHaiin der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-Systemdarstellt, Hai ein Fluor*-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherteBAD ORJOINAL809901/0875- 56 -Hydroxylgruppe darstellt, der selektiven 1,2-Dehydrohalogenierung unterworfen wird,d) eine Verbindung der FormelCHC = O— RHai (μ)in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-üystemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Broraatom in |3-Konfiguration ist und R ein Wasserstoffatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgrui'pe darstellt, der direkten 6,7-Dehydrierung unterworfen wird,e) eine Verbindung der Formel—Rin der Hai ein i'luor-, Chlor- oder Promutoi-i ist und ~# ein V/asserstoffatom oder eine veresterte oder ver"tiierte '.^(ir gruppe darstellt, der oäureisomerisation in einei- wtiiBAD ORIGINAL80990 1 /nft7en Alkylalkohol enthaltenden Medium unterworfen wird,f) eine Verbindung der FormelHaiin der R^ ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-Sy.stem darstellt, Hai ein Fluor-, Uhlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstofl'atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Reaktion mit 2,3-Dichlor-5»b-dicyanbenzoehinon unterworfen wird,g) eine Verbindung der Formel—ROHHai (p)in der zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine Doppelbindung vorhanden sein kann, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromfit cm in (3-Konf iguration ist und R ein Wasserstoff atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, einer Dehydratisierungsreaktion unterworfen wird,BAD ORIGINAL809901/087Eh) eine Verbindung der FormelHaiin der IL ein 3-Alkoxy-3»5-bisdehydro-3;/stem darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und H ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder veratherte Hydroxylgruppe darstellt, der Kea.:tion mit einem halogensubstituierten Benzochinon unterworfen wird,i) eine Verbindung der FormelCHHaiin der R^ ein 3-Alkoxy-3»5-bisdehydro-oyatem aarsteixt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist unu "Λ ein /ar,-serstof iatoin oder eine veresterte oder veri-i inerte Hydroxylgruppe darstellt, der Oxydation mit; eineai tertiären Butylchromat unterworfen wird,BAD ORIGINALj) eine Verbindung der FormelHaiin der zwischen den kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 eine Doppelbindung angeordnet ist, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, arn Ketosauerstofiutom des Kohlenstoffatoms 3 der Bnolvercitherungsreaktion unterworfen wird,k) eine Verbindung der FormelC = O—Rin der R, ein 3-Alkoxy-3»5-bisdehydro-System oderein 3-Acyloxy-3t 5-bisdehydro-Systemdarstellt und Ti ein V/asserstof fatom oder eine veresterte oder ver:itherte Hydroxylgruppe ist, zur Einführung eines Halogenatoms am Kohlenstoffatom 6 einer Halogenierungsreaktion '.aiöerworfen wird,BAD ORIGINAL - bO -80990 11) eine Verbindung der Formel•0HdIin der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-öystem,ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-Syetemdarstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in einem sauren oder alkalischen Medium der Hydrolyse unterworfen wird,m) eine Verbindung der Formel~HHaiin der R75 ein 3-Keto-4,6-bisdehyaro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-Systerndarstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatoru ist, einer Reaktion mit der Quecksilberverbinuun.! von 1- :cluol-BAD809901/0875sulfonamid unterworfen wird,η) eine Verbindung der FormelHalin der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System,ein 3-Keto-1,4-biBdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-Systemdarstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, einer Epoxydierungsreaktion an den Kohlenstoffatomen 17» 20 und anschließender Hydrolyse oder der Oxydation mit Osmiumtetroxyd (OsO.) unterworfen wird,o) eine Verbindung der FormelC = OHaiin der R., ein 3-Keto-4,6-biadehydro-System,ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-SystemBAD ORIGINAL- 62 -809901/0875darstellt und Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart eines Halogenwasaerstoffes unter Bildung der entsprechenden 17j3-Hydroxy-16-halogen-Verbindung der Epoxydierungsreaktion unterworfen wird und anschließend durch katalytische Reduktion mit Raney-lMickel eine Dehalogenierung stattfindet,p) eine Verbindung der FormelC = OHaiin der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-iDystem,ein 3-Keto-1,4— bisdehydro-System oder ein 3-Ket0-1,4,6-tridehydro-Systemdarstellt und Hai ein i'luor-, Cnlor- oder Bromatom ißt, der Peroxydation mit tert.Butylnatrium oder -kalium und Sauerstoff unterworfen wird, gefolgt von der Reduktion mit Zink in einem sauren Rediuia,q) eine Verbindung der FormelHai809901/0875BAD ORIGINALin der Rx ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System,j «ein 3-Keto-1,4,6-triäehydro-Systeni oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-Systemdarstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, an der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 einer Veresterungs-oder einer Verätherungsreaktion unterworfen wird,r) eine Verbindung der FormelΉ"Γι22Haiin der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ; ;. ein 3-Axkoxy-3,5-bisdehydro-Systemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom istR '"■»und R00 eine O-Acylgrui>pe oder eine -N ϊ gruppeR"·'1 darstellt, worin R1 und R" je eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem stickstoffatom eine Piperidylgruppe bilden, der üxydation unterworfen wird.Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet daii eine Verbindung der- 64 -BAD ORIGINALHalin der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-Systemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder ver.Tfcherte Hydroxylgruppe darstellt, einer direkten 1,2-Dehydrierungsreaktion mit Selendioxyd oder mit 2r, ^-Dichlor-Sjo-dicyanbenzochinon unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der formelHaiin der R^ ein 3-Keto-1^-uisdehydro-System oder ein 5-Keto-1,4,G-triuehyäro-ü;'Stemdarstellt, Hai ein Fluor-, Clu-or- oder Brora&tom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verk'therte r'ydroxyl^ruppe darstellt.809901/0875BAD14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,daß eine Verbindung der FormelC=OHIg—Rin derHaiein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-Systemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, R ein Wasfierstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist und IiIg ein Jod-, Chlor- oder Bromatom darstellt, der selektiven '! ,2-Dehydrohalogenierung mit Lithiumbrouiid und Lithiunicarbonat in Dimethylformamid unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der FormelCH— RHaiin der R^ ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-Systeni oder ein 3-Ket0-1,4,6-tridehydro-Systemdarstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte öder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.BAD ORIGINAL- 66 -809901/087515· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R* ein 3-Keto-4-dehydro-Systeai ist und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, KIg ein Jodatom ist.16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelHal (p)in der Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in ^-Konfigu ration darstellt und Ii ein Waeoerctoffatom oder eine ver esterte oder verütherte Hydroxyl :rup;.»e ist, uer 6,7-Dehy drierung mit Ohloranil oder mit 2, jJ-Sichlor-Sjb-dicyanbe zochinon unterworfen v/ird unter Bildung einer Verbindung der FormelC = OHaiin der Hal ein Fluor-, Chlor- oder 3romatorn ist unc Wasserstoffatom oder eine veresterte oder ver"oherte droxylgruppe darstellt.BAD ORIGINAL809901/087517. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelHnIin der R, ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System darstellt, Hui ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darbteilt, der 6,7-Dehydrierung mit Ghloranil oder üiit ;:,3-Dichlor-5»6-dicyanbenzochinon unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der FormelHaiin der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein V/asserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,ä&ii eine Verbindung der loruel- 68 -BAD original— RHalin der R, ein 3-Äcyloxy-3, 5-bisdehydro-System darstellt und H ein Wasetretoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, einer Halogenierungsrt?aktion mit 3'erchlorylfluorid, mit einem N-HaIogenimid, vorzugsweise mit N-Brom- oder U-Chlor-succinimid, oder mit N-Brom- oder N-Chloraoetamid oder mit Brom oder mit Chlor unterworfen wird, gefolgt von einer 6,7-Dehydrierung und/oder 1,2-Dehydrierung unter bildung einer Verbindung der Formelin der R, ein 3-Keto-4,6-bisdeh;/dro-dystem,ein 3-Keto-1,4-bisdeliydru-t)ystern oder
ein 3-üeto-1,4,6-trideliydro-Syetemuarstellt, iial ein Fluor-, Chlor- oder Bromatorn ist und
ein Wautserstoffatou oder eine veresterte oder verrrthnrte Hydroxylgruppe darstellt.BAD ORjQM/ Λ ι809901/087519. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel-R22Halin der R^, ein 3-Keto-4,o-bisdehydro-Üystem, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-Systemdarstellt, Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R, eine acylierte Gruppe oder eine sekundäre Aminogruppe darstellt, der Oxydation mit Ozon, Natrium- oder Kaliumbichromat, Chromtrioxyd oder Kaliuiapermanganat unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der Formel«I,C = O— HCIL,Haiin der R, ein 3-Keto-4,b-bisdehydro-Systera, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-Systemdarstellt und Kai ein Piuor-, Chlor- oder Bromatom ist.bad- 70 -809 9 0 1/087520. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,daß eine Verbindung der FormelCH3Haiin der^ ein 3-^eto-4,6-bisdehydro-,.,yi;tem,ein 3-Keto-1, 4-bisdehydru-oyster;i,ein 3-Keto-1 >4, b-tridehyuro-Jystem oderein 3-Alkoxy-3,^-bisdehydro-Systemdarstellt und Kai ein i'luor-, Chlor- oder Broiuafcom ist, in einem alkalischen oder uHuren "iediurn der Hydrolyse un terworfen wird, gefolgt durch Veresterung und/oder Ver- ätherung der während der Reaktion am Kohlenstoffatom 17 gebildeten Hydroxylgruppe unter Rildunj. einer Verbindung der FormelHaiin der R^ ein 3-Keto-4,6-bisdehyüro-iiysteru, ein 3-Keto-1,4-biaciehydrü-Jystem, ein 3-Keto-1,4, O-tridehyaro-^yste;:. oaer ein 3-Alkoxy-3,5-bx3dehydro-by&teui8AD ORIGINAL- 71 -809901/0875darstellt, Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.21. lharmazeutisclie Zubereitungen, die eine oder mehrere der in den Ansprüchen 1-11 beanspruchten Verbindungen als wirksame Zusätze enthalten.BAD OWW *.l 809901 /0875
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |