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Verfahren zur Herstellung von Farnesylestern Die Erfindung betrifft
die Herstellung neuer Ester von pharmakologischer Wirksamkeit, nämlich von Estern
der Farnesylessigsäure, welche eine ausgeprägte Wirkung gegenüber Ulcera sowohl
zur Vorbeugung als auch zur Heilung besitzen. So zeigen z,B. die Verbindungen eine
gute Wirkung gegenüber experimentellen Gastro-Duodenal-Ulcera (Histamin-Antihistamin-Ulcus
beim Meerschweinchen, Fastulcus bei der Ratte, Reserpin-Ulcus bei der Ratte, Zwangulcus
bei der Ratte). Bei diesen Versuchen erwiesen sich die Verbindungen bei Dosierungen
im Bereich zwischen 1,25 mg und 50 mg/kg wirksam in Abhängigkeit von der Verbindung
und der Art des Ulcus.
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Es zeigt sich, daß die Aktivität gegenüber Ulcera nicht verbunden
ist mit myospasmolytischen, anticolinergischen, ganglioplektischen oder Antihistamin-Effekten.
Im Hinblick auf diese Effekte scheinen die aktivsten unter den Verbindungen etwa
zehnfach weniger wirksam als Papaverin oder 2500 mal weniger wirksam als Atropin
oder 1300 mal weniger wirksam als Diphenhydramin oder 125 mal weniger wirksam als
Exametonium zu sein. Sie besitzen keine analgetische Wirkung bei der Ratte (Heißplatten-Test)
und beeinflussen die Magensekretion bei Ratten nicht. Es scheint, daß dies dirindungen
nicht
nur topisch auf den Ulcus wirken, da sie in gleicher Weise, sowohl oral als auch
parenteral verabreicht, wirken.
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Die neuen Verbindungen besitzen weiterhin einen äußerst günstigen
therapeutischen Index von Antiulcus-Wirkung gegenüber Toxizität (ID50 i.p. 2 g/kg
bei der Maus). Durch Beobachtung zeigt sich, daß diese Ester auf Schleimhäute und
Epithel eine Schutzwirkung und eine Wiederaufbauwirkung besitzen. Bei klinischen
Versuchen ergab sich, daß diese Verbindungen gegenüber Magenulcus, Duodenalulcus
und anderen Krankheiten, bei welchen die Mucosa des Gastro-Intestinaltraktes beeinflußt
ist, z.B.
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Gastritis, Colitis und dergleichen, wirksam sind.
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Die neuen Verbindungen können durch die allgemeine Formel
wiedergegeben werden, in der A die Farneaylgruppe
und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl oder
Furfurylgruppe, vorzugsweise die Geranylgruppe bedeutet, das Verfahren zu ihrer
Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Farnesylessigsäure
oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R-OH oder einem esterbildenden Derivat eines solchen Alkohols umsetzt, oder daß
man b) einen Monoester der Farnesylmalonsäure der allgemeinen Formel
durch Erhitzen decarboxyliert, oder daß man
c) einen Ester der Farnesylacetessigsäure
der allgemeinen Formel
hydrolysiert, wobei in den allgemeinen Formeln der Ausgangsstoffe A und R jeweils
die vorstehende Bedeutung haben.
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Als Alkylgruppen können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, n-oder iso-Amyl-,
3,7-Dimethyl-octyl-, 3, 7, 11-Trimethyldodecyl-, n-Dodecyl-, Laurylgruppen und ähnliche
verwendet werden, während zu den Alkenylgruppen, die gegebenenfalls mehr als eine
Doppelbindung enthalten können, z.B. Allyl-, GeranZl-, Phytyl- und Farnesylgruppen
gehören. Als Alkinylgruppen können z.B, die Propargylgruppe oder mit Alkyl substituierte
Propargylgruppen in Frage kommen. Zu den Cycloalkylgruppen gehören z.B. Cyclohexyl-
und Methylcyclohexylgruppen. Zu den Arylgruppen gehören z.B. Phenyl-, Tolyl-, Carvacrylgruppen
und dgl., und die Aralkyl und Aralkenylgruppen können z. B. aus Benzyl-, Cinnamyl-oder
Styrylgruppen bestehen. Als heterocyclische Gruppen kommen z.B. Furfurylgruppen
in Frage.
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Besonders bevorzugte Verbindungen entsprechend der Erfindung sind
aufgrund ihrer wertvollen Antiulcera-Wirkung die folgenden: Äthylfarnesylacetat,
n-Butyl-farnesylacetat, Cyclohexyl-farnesylacetat, Allyl-farnesylacetat, Geranyl-farnesylacetat,
Farnesyl-farnesylacetat, phytyl-farnesylacetat, Carvacryl-farnesylacetat und d Propargyl-farnesylacetat
und Cinnamyl-farnesylacetat.
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Die neuen Verbindungen können zur Verabreichung in Verbindung mit
geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen oder Tragmitteln formuliert werden. Zur
parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in flüssiger Form, z.B. mit sterilem
Wasser, Salzlösung, einem injizierbaren 01, z.B. Arachisöl, oder einem
Alkohol
oder einem Glycolester einer fettsäure, gewünschtenfalls mit Zusatzstoffen, z.B.
Aluminiumstearat oder mit Emulgier-oder Suspendiermitteln, formuliert werden. Zur
oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Cachete,
Sirupen, Flüigpräparaten und dgl. unter Verwendung gebräuchlicher Zusatzmittel,
z. B. Tablettenträgerstoffen, oder im Fall von Flüssigpräparaten Geruchsmitteln,
Konservierungsmitteln, Süßungsmitteln und/oder anderen iitteln verarbeitet werden.
Zur örtlichen Verabreichung kann der Träger beispielsweise aus fettartigen, hydrophilen
Tragsubstanzen bestehen0 Zur rektalen Verabreichung kann der Träger aus einer Suppositoriengrundlage,
z. B. Kakaobutter oder einem Glycerid, bestehen.
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Die Verbindungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten
vor, wobei jede Dosierungseinheit zur Verabreichung einer Einzeldosis des aktiven
Bestandteils geeignet ist und vorzugsweise zwischen 10 und 100 mg einer erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindung enthält.
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Die bevorzugten Formen von Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln,
Suppositorien und Ampullen mit injizierbarer Lösung.
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Die neuen Verbindungen können durch verschiedene Esterbildungsreaktionen
hergestellt werden, beispielsweise nach irgendeinem der folgenden Verfahren: 1)
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel A - CH2 - CO - X mit einer Verbindung
RY, worin A und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und X und Y reaktionsfähige
Gruppen oder -OH darstellen, die miteinander unter Bildung einer Verbindung der
allgemeinen Formel A - CH2 - COOR reagieren können.
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Als reaktionsfähige Derivate der Farnesylessigsäure kann man z.B.
ihre symmetrischen oder gemischten Anhydride, ihre Halogenide, Salze oder Ester
verwenden. Die esterbildenden Derivate des Alkohols R-OH können z.B. Halogenide,
Sulfonate oder Sulfate
seinO Natürlich können auch aliphatische
Diazoverbindungen mit Farnesylessigsäure umgesetzt werden0 Die unterschiedlichen
Umsetzungen werden im folgenden kurz besprochen: a) Umsetzung von Farnesylessigsäure
(d.h. X = OH) mit Verbindungen R-OH, vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators,
z,B. einer Säure oder einer Lewissäure. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem
inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol oder Nitrobenzol,
welches ein azeotropes Gemisch mit Wasser bildet und bei der Entfernung des während
der Reaktion gebildeten Wassers unterstützend wirkt. b) Umsetzung eines symmetrischen
Farnesylessigsäureanhydrids oder von gemischten Anhydriden der Farnesylessigsäure
mit Vterbindungen R - OH, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol,
Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und
dgl. Ebenfalls können Katalysatoren vorhanden sein, z.B. Säuren, wie Schwefelsäure
oder Salzsäure, Lewissäuren, wie z.B. Bortrifluorid oder Zinkchlorid, anorganische
basische Substanzen, wie z.B. Natriumacetat, oder tertiäre organische Basen, wie
Pyridin. c) Umsetzung eines Säurehalogenids, vorzugsweise des Chlorides, der Farnesylessigsäure
mit einer Verbindung R - OH in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer
tertiären organischen Base oder einer heterocyclischen Base, oder einer anorganischen
basischen Substanz. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise einem der vorstehend unter b)
aufgeführten Art.
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Ein Überschuß der Verbindung R - OH oder der organischen Base kann
als Lösungsmittel verwendet werden. d) Umsetzung von Halogeniden, Sulfaten oder
Sulfonaten, die sich von der Verbindung ROH ableiten, mit Salzen der Farnesylessigsäure,
beispielsweise Alkali- oder Silbersalzen, vorzugsweise
in Gegenwart
von tertiären organischen Basen, wie Triäthylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Lösung oder Suspension in einem inerten Lösungsmittel,
z,B. einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan und dgl., einem
Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan und dgl. oder einem Ester, z.B. Diäthylcarbonat,
durchgeführt. e) Umesterung von anderen Estern der Farnesylessigsäure durch Umsetzung
mit Verbindungen ROH, wobei ROH vorteilhafterweise im Überschuß vorhanden ist. Vorzugsweise
ist ein Katalysator vorhanden, bevorzugt eine starke Säure wie Schwefelsäure oder
Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eine Base, z. B. ein Alkalialkoxyd und dergleichen.
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2) Teilweise Hydrolyse eines Farnesyl-Malonsäurediesters, beispielsweise
des Diäthylesters der Formel A.CH.(COOR)2, z.B. mit einem Alkalihydroxyd in Alkohol,
wobei sich der entsprechende Farnesyl-Malonsäuremonoester der Formel A.OH.(COOH.COOR)
ergibt, welcher z.B0 durch Erhitzen im trockenen Zustand oder in einem inerten Lösungsmittel
von ausreichend hohem Siedepunkt decarboxyliert wird.
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3) Hydrolyse eines Esters, der Farnesylacetessigsäure der Formel OH3CO.CH(A)COOR,
z.B. mit einem entsprechenden Alkalialkoholat in Lösung im gleichen Alkohol.
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Die Herstellung von Farnesylessigsäure und Farnesylmalonsäure ist
z.B. an den folgenden Stellen beschrieben: P. Dietrich, E. Lederer: "Comptes Rendus
de l'Academie de Sciences".
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P. Dietrich, E. Lederer: "Helvetica Chimica Acta", 35, 1148 (1952)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. Gefarnat, bringen bei der Behandlung von
Gastroduodenalulcer eine völlig neue Wirkung hervor und damit einen erheblichen
Fortschritt. Gefarnat
ist vollständig untoxisch, was sich aus folgenden
Werten hinsichtlich seiner experimentellen Toxizität ergibt:
| Nr. Testsubstanz Versuchstier LD50 |
| i.v. i.p. p.os |
| (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) |
| Gefarnat Maus 2821 >4000 >8000 |
| (Farnesylessig- |
| säuregeranylester) |
| 2 Atropin aus 219 654 1966,3 |
| (Tropasäure-tropi- |
| nylester) |
| 3 Propanthelin, (z.B. Maus 15,6 176 1248,9 |
| acelat-Gel) (2-Di- |
| isopropylamino- |
| äthyl-xanthen-9- |
| carboxylat-metho- |
| bromid) |
| 4 Priamid (R 79) Maus 26,6 249 3330,6 |
| (2,2-Diphenyl-4-di- |
| isopropylamino-buty- |
| ramid-methojodid) |
| 5 Banthine (z.B.MTB 51) Maus - 76 - |
| (Diäthylaminoäthyl- (#17) |
| 9-xanthen-carboxylat- |
| metho-bromid) |
| 6 Antrenyl Ratte 13,2 i.m. 995 |
| (2-Diäthylaminoäthyl-400- |
| a-cyclohexyl-a-phenyl-500 |
| glycolat-methobromid) |
Literatur zu 2, 3, 4: E. G. Van Proosdij-Hartema und Koll."Archives
Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie", 103, 120-128, 1955. Siehe auch
D.K. De Jongh und Koll., Ibidem 103, 100-119, 1955 und P. Janssen und Koll., ibidem
103, 82-99, 1955. -Zu 5: W.E. E.-Hamburger und Koll., "Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics", 99, 245-254, 1950 Zu 6: A.J. Plummer und Koll., "Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 108, 292-304, 1953.
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Die Wirksamkeit von Gefarnat steht in keiner Beziehung zu irgendeiner
anticholinergis chen, ganglioplegis chen, antigastrosekretorischen, alkalisierenden,
antiallergischen, antiphlogistischen oder lokalanästhetischen Aktivität ; es wirkt
in allgemeiner, nichtlokaler Art, was sich durch die spezielle Wirksamkeit bei parenteraler
Verabreichung zeigt, und es zeigt an der Stelle der gastroenterischen Mucosa eine
trophische, reepithelisierende, wiederherstellende und schützende Wirkung.
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Zusammengefaßt besitzen die neuen Produkte eine echte heilende, nicht
nur eine Sympthomatische Wirksamkeit.
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Das ergibt sich auch aus den weiteren, vorstehend bereits aufgeführten
Literaturstellen: 1. E. Adami et al., "Archives Internationales de Pharmacodynamie
et de Therapie, 147, 113-145 (1964).
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In dieser Druckschrift ist die vollständige Abwesenheit unerwünschter
Nebenwirkungen, verbunden mit niedriger Toxizität und gekuppelt mit einer wirksamen
Heilwirkung, belegt. Insbesondere ist in dieser Übersicht gezeigt, daß die Substanz
nicht toxisch ist, keine anticholinergische, ganglioplegische, antihistaminische,
analgetische,
antiphlogistische Wirkung besitzt und keine Wirkung, durch die gastrische Sekretion
modifiziert wird, aufweist.
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2. Veröffentlichungen von Bertero und Gastelletta in"Minerva Gastroenterologica",
9, 158-165 (1963) bzw. 10, 87-90 (1964).
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In diesen Veröffentlichungen ist die Wirksamkeit und Unschädlichkeit
der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte in der Humantherapie belegt. Insbesondere
ist die Wirksamkeit bei Verabreichung des Produkts auf parenteralem Wege gezeigt,
was bestätigt, daß das Produkt systemisch wirkt. Sehr überzeugend ergibt sich die
gute Wirkung des Produktes aus den Röntgenbildern der Veröffentlichungen von Bertero,
die vor und nach der Behandlung aufgenommen wurden.
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3. Veröffentlichung von Giovannelli in pa Settimana Medica", 51, 787
- 794 (1963).
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Hierin ist die Überlegenheit empfindungsgemäß erhältlicher Verbindungen
im Vergleich mit Derivaten vom Benzoesäuretyp gezeigt.
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4. Veröffentlichung 0. Ponari in"Arzneimittelforschung", 14 207-211
(1964).
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Hierin ist die Überlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung
im Vergleich mit einer Antisäure und mit einem antisekretorischen Medikament gezeigt.
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Aus diesen Literaturstellen ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen als antiulceratives Medikament, verglichen mit bekannten
Arten antisekretorischer Medikamente der Art, wie sie in der vorveröffentlichten
Literatur erwähnt sind, wo auf die sogenannten Rollkuren hingewiesen ist. Diese
sind im Vergleich zu den neuen Verbindungen aus zwei Gründen nachteilig. Zunächst
sind sie in der Praxis unbequem
und zweitens zeigt sich dabei der
Nachteil lokalwirksamer Medikamente. Demgegenüber liegt der Vorteil der neuen Verbindungen
in ihrer systemischen Wirksamkeit. Eine Rollkur ist auch eine nachteilige Behandlungsform.
Der Patient muß das Medikament vor dem Essen nehmen, niederliegen und 5 Minuten
nach vorne gelegt, dann 5 Minuten auf der linken Seite, dann 5 minuten auf der rechten
Seite und schließlich 5 Minuten auf der Rückseite liegen, ein Vorgang, der lang,
zeitraubend, mühsam und sehr unbequem ist.
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Die neuen Verbindungen sind einfach oral zu nehmen, wirken systemisch,
zeige keine toxischen Nebeneffekte und keine Unbequemlichkeit.
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Die vorstehenden Veröffentlichungen befassen sich insbesondere mit
der Geranylfarnesylessigsäure. Bei den mit zahlreichen weiteren Verbindungen ausgeführten
Tierversuchen ergab sich auch bei anderen Estern der Farnesylessigsäure dieselbe
Wirksamkeit, die bei chemisch analogen, hiermit verglichenen Verbindungen fehlte.
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Die Ergebnisse und die Versuchsbedingungen sind in dem folgenden Versuchsbericht
zusammengefaßt: Es wurde die Aktivität der zu untersuchenden Verbindungen zur Bekämpfung
gastrischer Ulcera, die durch Histamin induziert waren, in Meerschweinchen bestimmt.
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Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Einer Gruppe von 15 oder
20 Meerschwinchen wurde die zu untersuchende Verbindung entweder subkutan als Lösung
in Arachisöl injiziert oder oral verabreicht. Nach zwei Stunden erhielt jedes Tier
10 mg/kg Tripelennaminbishydrochlorid (als Antihistamin zur Verhütung eines Histaminschocks)
intramuskulär als 2,5ige Lösung verabreicht, worauf 10 Minuten später 50 mg/kg Histaminhydrochlorid
intramuskulär als ziege Lösung gespritzt wurden0 Dieselbe Dosierung der Testverbindung
wurde an jedem der drei folgenden Tage verabreicht. Ein Kon-trollversuch wurde mit
einer Kontrollgruppe mit derselben Tierzahl durchgeführt, die dieselbe Behandlung
mit Ausnahme der zu untersuchenden
Verbindung erhielt. Am fünften
Tag wurden die Tiere in jeder Gruppe getötet und der Magen makroskopisch auf ulceröse
Schädigungen im Vergleich zur entsprechenden Kontrollgruppe untersucht.
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Von den untersuchten Verbindungen erwiesen sich die Ester der Farnesylessigsäure
besonders wirksam zur Bekämpfung der Ulcer-Entwicklung. Die Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle für verschiedene Farnesylessigester und für einige chemisch mit
Farnesylessigestern und zu den Seitketten von Vitamin K1 und K2 verwandten Verbindungen
zusammengestellt.
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Tabelle Antiulceraktivität bei Meerschweinchen (Ulcer auf Grund von
Histamin mit Antihistamin-Gabe) Verbindungen Subkutan Oral mg/kg mg/kg Ergebnisse
mg/kg Ergebnisse Farnesylessigsäureäthylester 2,5 + 2,5 + Farnesylessigsäureallylester
2,5 + 2,5 0 Farnesylessigsäurepropargylester 2,5 + 2,5 0 Farnesylessigsäurecyclohexylester
2,5 + 2,5 0 Farnesylessigsäuregeranylester 1,25 + 1,25 + Farnesylessigsäure-tetrahydrogeranylester
2,5 + Farnesylessigsäurefarnesylester 2,5 0 2,5 + Farnesylessigsäurephytylester
2,5 0 2,5 + Farnesylessigsäurecarvacrylester 2,5 0 2,5 + Farnesylessigsäurecinnamylester
2,5 + 2,5 0 Farnesylessigsäure 2,5 - 2,5 0 Farnesylaceton 10 0 10 0 Nerol 10 0 10
0 Phytol 10 - 10 0 Necolydol 10 - 10 -Hexahydrofarnesol 10 - 10 0 Farnesin 10 0
10 0 Vitamin K1 10 0 10 0 Menadion 5 0 5 0
In vorstehender Tabelle
bedeutet: + = positives signifikantes Ergebnis (Verbesserung) im Vergleich mit der
Kontrolle (P - 0,05) - = negatives signifikantes Ergebnis (Verschlechterung) im
Vergleich mit der Kontrolle (P - 0,05) 0 = kein Effekt (P - 0,05) Aus den vorstehenden
Versuchen ergibt sich, daß bei einigen Fällen, wo eine Aktivität bei einer Verabreichungsart
erzielt wurde, keine Aktivität bei der abweichenden Verabreichungsart erzielt wurde.
Dies ist darauf zurückzuführen, daß im Fall der Farnesylessigester die verwendeten
Dosierungen bewußt sehr niedrig gewählt wurden, um einen empfindlichen Test zu haben.
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Ein positives Zeichen bei dem einen Weg oder dem anderen Weg ist jedoch
unzweifelhaft signifikant dafür, daß die Verbindung eine erhebliche Antiulceraktivität
aufweist,
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung.
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Beispiel 1 Herstellung des Farnesylessigsäure-methylesters aus Farnesylessigsäure
und Diazomethan Zu einer Lösung von 5 g Farnesylessigsäure in 20 ccm Äther wird
eine Lösung von Diazomethan in Äther langsam zugegeben, bis die gelbe Farbe des
Diazomethans 15 bis 20 Minuten lang bestehen bleibt. Es werden etwa 1 g CH2N2 benötigt.
Der Überschuß an Diazomethan wird mit einer Spur Essigsäure beseitigt und die Lösung
in Äther zweimal mit einer 10%igen Na2CO3-Lösung gewaschen und danach mit Wasser,
bis die alkalische Reaktion verschwunden ist, Die Lösung in Äther wird über MgSO4
getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destilliert, wobei
sich 4,2 g des gewünschten Produktes erheben, Der Farnesylessigsäure-methylester
ist eine farblose Flüssigkeit, Kp. 0,08 mm/hg = 108 bis 110°C.
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Beispiel 2 Herstellung des Farnesylessigsäure-Geranylesters aus Farnesylessigsäure
und Geraniol 24,5 g Farnesylessigsäure, 42,9 g Geraniol und 40 ml Xylol werden 8
Stunden am Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser wird azeotrop mittels einer Markuson-Apparatur
entfernt. Nach 8 otunden, wenn kein Wasser mehr übergeht, wird das Xylol abdestilliert
und der Rückstand abgekühlt und in Äther gelöst. Die Lösung in Äther wird mit lO%igem
Na2CO3 und Wasser gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung
des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und die bei 165
bis 1700C und 0,05 mm Hg übergehende traktion gesammelt.
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Ausbeute: 24,9 g des gewünschten Produktes0
Beispiel
3 Herstellung des Farnesyle6sigsäure-laurylesters aus Farnesylessigsäure und Laurylalkohol
8 g Farnesylessigsäure werden mit 8,3 g Laurylalkohol, welcher 3 % HCl enthält,
während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird langsam abdestilliert und
die letzten Spuren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die
Lösung in Äther aufeinanderfolgend mit Wasser, mit 10%igem Na2CO3 und erneut mit
Wasser gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Äthers
wird der Rückstand im Vakuum destilliert.
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Die bei 193 bis 1970C und 0,06 mm Hg übergehende Fraktion ergibt 8,5
g farblose Flüssigkeit.
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Beispiel 4 Herstellung des Farnesylessigsäure-n-butylesters aus Farnesylessigsäure
und n-Butanol Ein Gemisch aus 8 g Farnesylessigsäure, 5 ml n-Butanol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure
wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt; der Alkohol wird langsam abdestilliert und seine
letzten Spuren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung
in Äther mit Wasser, mit 10 % Na2CO3 und erneut mit Wasser gewaschen.
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Die Lösung in Äther wird über MgS04 getrocknet, der Äther wird entfernt
und der Rückstand im Vakuum destilliert; die bei 127 bis 1300C/0,1 mm Hg übergehende
Fraktion wird gesammelt und beträgt 8,1 g.
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Beispiel 5 Herstellung des Farnesylessigsäure-allylesters aus Farnesylessigsäure
und Allylalkohol Zu einem Gemisch aus 10 g Farnesylessigsäure und 5 ml Allylalkohol
werden 3,52 g einer Lösung von 45 % BF3 in Diäthyläther
unter Kühlung
zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird im
Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung in Äther
mit Wasser, mit 10 % Na2CO3 und erneut mit Wasser gewaschen.
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Die Lösung in Äther wird über MgS04 getrocknet, der Äther entfernt
und der Rückstand im Vakuum abdestilliert; die bei 116 bis 1180C/0,15 mm Hg übergehende
Fraktion wird gesammelt und beträgt 8,6 g des gewünschten Produktes.
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Beispiel 6 Herstellung des Farnesylessigæäure-geranylesters aus Anhydriden
1. 2,9 g Keten werden in 15 g Farnesylessigsäure gegeben. Der Kolben wird mit Eis
umgeben. Nach der Zugabe des Ketens wird die niedrigsiedende Fraktion abdestilliert.
16,6 g Geraniol werden zu dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch 11 Stunden am
Rückfluß erhitzt.
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Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, mit 10 % Na2CO3 und
dann mit Wasser gewaschen, bis dieses gegenüber Phenolphtalein neutral ist und abschließend
über MgS04 getrocknet.
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Der Äther wird entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Die erste Fraktion des Destillats enthält unumgesetztes Geraniol.
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11,5 g Farnesylessigsäure-geranylester werden im Siedebereich von
165 bis 1680C/0,05 mm Hg gesammelt.
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II. 3 g Acetylchlorid werden langsam zu einer Lösung aus 3 g trockenem
Pyridin in 10 ccm trockenem Benzol zugegeben.
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10 g Farnesylessigsäure in 10 ccm trockenem Benzol werden unter Rückfluß
während einer halben Stunde zugesetzt und das Gemisch während weiterer 3 Stunden
am Rückfluß erhitzt.
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Nach der Abkühlung wird das Pyridinhydrochlorid abfiltriert, das
Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der
Rückstand auf
150°C (Badtemperatur) unter vermindertem Druck während 4 Stunden erhitzt, wobei
9,9 g rohes Anhydrid erhalten werden. Das rohe Anhydrid wird 8 Stunden bei 1600C
(Badtemperatur) mit 5,15 g Geraniol erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Masse in
Äther gelöst, die Lösung in Äther mit 10 % Na2C03 und mit Wasser gewaschen und schließlich
über MgS04 getrocknet.
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Nach der Entfernung des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert, wobei die bei 165 bis 1700C/ 0,05 mm Hg übergehende Fraktion
gesammelt wird und 6,3 g des gewünschten Produktes darstellt.
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Beispiel 7 a) Herstellung von Silberfarnesylacetat Zu einer Lösung
von 10 g Farnesylessigsäure in 200 ml O,5n-NH4OH wird eine Lösung von 12,8 g AgNO3
in 480 ccm destilliertem Wasser unter Rühren zugegeben. Es wird ein weißer Niederschlag
erhalten, welcher abfiltriert und mit Wasser und darauf mit Aceton gewaschen wird.
Das Produkt wird im Vakuum bei Raumtemperatur über P205 getrocknet.
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Ausbeute: 13,5 g Silbersalz. b) Herstellung des arnesylessigsäure-Äthylesters
aus Silberfarnesylacetat und ÄthylJodid Zu einer Lösung von 5 g Silberfarnesylacetat
in 200 ml trockenem Benzol werden 2,13 g ethyljodid unter Rühren innerhalb etwa
5 Minuten zuge, eben. Das gemisch wird 9 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt
und filtriert.
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Die Benzoliösung wird mit naser, dann mit 10 % Na2CO) und dann wiederum
mit Wasser, bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral ist, gewaschen. Die Benzollösung
wird über MgSO4 getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert. Der Farnesylessigsäure-athylester eht bei 114 bis 115°C/0,06
mm Hg über.
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Beispiel 8 a) Herstellung von Farnesylacetylchlorid Zu einer Lösung
von 19,3 g farnesylessigsäure in 100 ml trockenem Benzol werden 11,5 g Thionylchlorid
in 10 ml trockenem Benzol tropfenweise während 40 minuten unter Kühlung auf 5 bis
100C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt
und dann über Nacht stehen gelassen. Benzol und der Überschuß an SOCl2 werden dann
auf einem Wasserbad im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
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Das FarnesUlacetylchloriJ destilliert bei 145 bis 1550C bei 0,7 bis
1 mm Hg. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. b) Herstellung des Farnesylessigsäure-3,7-dimethyloctylesters
aus Farnesylacetylchlorid Zu einem Gemisch aus 5,84 g 3,7-Dimethyloctanol-1 und
4,46 g Dimethylanilin in 20 ml trockenem Benzol werden tropfenweise 7 g Farnesylacetylchlorid
zugegeben ; die Zugabe dauert etwa 15 Minuten.
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Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und
mit 20 ml Benzol verdünnt. Die Benzollösung wird mit 10 % HC1, 10 Va Na2CO3 und
dann mit Wasser gewaschen, bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral ist. Nach
der Trocknung wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert, wobei zuerst das unumgesetzte 3,7-Dimethyloctanol-l übergeht
und danach der gewünschte Farnesylessigsäure-3,7-dimethyloctylester, welcher im
Siedebereich von 183 bis 1850C bei 0,15 mm Hg in einer Ausbeute von 5,9 g erhalten
wird.
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Beispiel 9 Herstellung des Farnesylessiäure-farnesylesters aus Farnesylacetylchlorid
und Farnesol Zu einem Gemisch aus 9,4 g Farnesol und 3,4 g trockenem Pyridin in
20 ml trockenem Benzol werden tropfenweise 8 g Farnesylacetylchlorid
zugegeben.
Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol verdünnt.
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Die Benzollösung wird mit Wasser, 10 % HC1, 10 % Na2CO3 und dann wiederum
mit Wasser gewaschen, bis dieses neutral gegenüber Phenolphthalein ist. Das Lösungsmittel
wird dann entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert., Das
unveränderte Farnesol wird zurückgewonnen. Der Ester besteht aus einer viskosen
Flüssigkeit mit einem Terpen-ähnlichen Geruch. 9,1 g werden erhalten, Kp. 0,07 mm
Hg = 218 bis 2210C.
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Beispiel 10 Herstellung des Farnesylessigsäure-isoamylesters aus Farnesylessigsäure-äthylester
durch Umesterung 7,55 g Farnesylessigsäur.e-äthylester werden zwei Stunden mit 6,8
g Isoamylalkohol, welcher mit gasförmigen HC1 gesättigt ist, am Rückfluß erhitzt.
Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in Äther gelöst und die Lösung in
Äther mit 10 ffi Na2C03, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute:
6,2 g des gewünschten Produktes. Der Farnesylessigsäure-isoamylester siedet bei
145 bis 1490C/0,1 mm Hg.
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Beispiel 11 Herstellung des Farnesylessigsäure-äthylesters aus dem
Farnesylmalonsäure-diäthylester 50 g Farnesylmalonsäure-diäthylester werden in 50
ml 95 % dem Äthylalkohol gelöst. Zu dieser, auf 50C abgekühlten Lösung wird eine
Lösung von alkoholischem Kaliumhydroxyd (7,62 g KOH in 80 ml 95% dem Äthanol) zugegeben.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Stunden lang stehen gelassen, dann wird
der Alkohol unter Vakuum in einem Dünnschichtverdampfer entfernt und der Rückstand
in Wasser gelöst.
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Die alkalische Lösung wird mittels Äther extrahiert, und es werden
12,1 g Farnesylmalonsäure-diäthylester zurückgewonnen.
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Die Lösung wird mit 10 96 HC1 unter Verwendung von Kongorot als Indikator
angesäuert und erneut mit ether extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser
gewaschen, bis Chlorid verschwunden ist, und der Äther entfernt. Der Rückstand wird
bei 1500C und 15 mm Hg 4 Stunden lang erhitzt, dann in Äther gelöst und die Lösung
in Äther mit 10 96 Na2CO3 und dann mit Wasser gewaschen, bis dieses gegenüber Phenolphthalein
neutral ist. Die Lösung in Äther wird nach Trocknung über igS04 zur Entfernung des
Äthers eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei die bei 127 bis
1300C/0,15 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt wird, die aus 23,3 g Farnesylessigsäureäthylester
besteht.
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Eine weiterhin durch bestillation gereinigte Probe zeigte einen Kp.
= 114 bis 1150C/0,06 mm Hg.
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Beispiel 12 Herstellung von Farnesylessigsäureäthylester aus Farnesylacetessigsäure-äthylester
Zu einer Lösung von 0,56 g Natrium in 40 ml absolutem Äthanol werden 8,4 g Farnesylacetessigsäure-äthylester
zugegeben und das Gemisch zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert,
wobei die letzten Spuren im Vakuum entfernt werden.
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Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert.
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Die ätherische Schicht wird mit 10 96 Na2003 gewaschen und über MgSo4
getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert und
die bei 115 bis 1200C/0,09 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt, wobei eine Ausbeute
von 4,3 g erhalten wird.
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Beispiel 13 Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen ausgeführten
Verfahren wurden die folgenden Produkte erhalten, die mit ihren physikalischen Eigenschaften
in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind:
R Kp(0C) Druck (mm Hg) Methyl 108-110 0,08 Äthyl 114-115 0,06 Propyl 130-135 0,1
n-Butyl 127-130 0,1 Isoamyl 145-149 0,1 3,7-Dimethyloctyl 183-185 0,15 n-Dodecyl
193-197 0,06 3,7,11-Trimethyldodecyl 205-209 0,15-0,20 Cyclohexyl 156-161 0,1 Allyl
116-118 0,15 Propargyl 122-128 0,07 Geranyl 165-168 0,05 Farnesyl 218-221 0,07 Phytyl
226-230 0,08 Phenyl 162-170 0,15 Benzyl 162-170 0,25 Carvacryl 188-192 0,13 Cinnamyl
195-200 0,15 Furfuryl 152-156 0,15