DE1695390A1

DE1695390A1 - Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen

Info

Publication number: DE1695390A1
Application number: DE1967M0072597
Authority: DE
Inventors: Wu Yao Hua
Original assignee: Mead Johnson and Co LLC
Current assignee: Mead Johnson and Co LLC
Priority date: 1966-02-01
Filing date: 1967-01-31
Publication date: 1972-02-24
Also published as: US3398151A; CH494766A; GB1164503A; FR6687M; SE332177B; BE693497A; DE1695390B2; FI48590C; ES336256A1; DK120750B; NL6701538A; AT278806B; FI48590B; IL27284A; NO121156B

Description

Mead Johnson ft Company, TOv^ansville, Indiana, V. St. A.

Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe neuer Substanzen der folgenden allgemeinen Formel und Ihrer Säureadditionssalze.

(CHp)n

Porinel I

In der »oreteilenden Formel bedeuten :

η die Zahl 4 oder 5,

-A- eine zweiwertige ofienkettige Gruppe, die· das

atom des Azaepiroringe mit dem Stickstoffatom des Piper**!**

rings über wenigstens 2 Kohlenstoffatome verbindet. Diese

Ct,

zweiwertige Gruppe kann eine Alkylengruppe, eine Oxyalkylengruppe oder eine 1,4-Butin-(2)~ylen-gruppe sein.

Die Alkylengruppe enthält 2 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und besteht aus einen Alkan mit 2 für die Bindung der Stickstoffatome in der dargestellten Weise verfügbaren Valenzen. Die Verbindung kann über zwei " benachbarte Kohlenstoffatome oder aber Über zwei weiter voneinander entfernte Kohlenstoffatome der Kette erfolgen» Beispiele für solche Alkylengruppen sind

-CH₂CH₂-, -CH₂-GH- , -CH₂CH₂CH₂-, ~(CH₂)₆-c

CH₅

In entsprechender Weise leitet sich die Oac/alkylengruppe von einem Dialkyläther ab, d„h, die Oxyalkylengruppe ist eine Alkylengruppe, die ein Äthersaueratoffatom in der Kette enthält. Die Oxyalkylengruppe enthält 4 bis 6 Kohlenstoffatome und ist so aufgebaut, daß keines &ev an der Etherbindung teilhabenden Kohlenstoffatome als Verbindung zu dem Azaepirostickstoffatom oder dem Piperazinstiekstoffatom dient* Mit anderen Worten, keines der an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffstome der Oxyalkylenkette ist mit deren Sauerstoffatom verbunden.

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Ein Sonderfall der verbindenden Gruppe -A- iet die 1,4-Butin-(2)-ylen~gruppe «CHgCsCCHg«.

R¹ und R² in Formel I sind Wasserst off atome oder !!ethyl-

3 4 gruppen, wobei Wasserstoffatome bevorzugt sind. H , R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, niedere Alkoxy» gruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, niedere AlKyI-gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkylthiogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Trifluormethyl=», Nitro-, Amino-» Alkansäurearaido- oder Alkylsulfonamido-Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen ■.

Das erfindungsgeraäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel

Formel VII

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worin Y Wasserstoff oder die Gruppe H₂N-A-bedeutet und R bis R^ und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit

einem apiroeubstituierten (flutarsäureanhydrid der Formel

Pornel II

worin η die oben angegebene 3ecautung hat, wann Y die HgN-A^-Gruppe bedeutet, oder ein«m spirosubstituierten, N-aubstituierten Glutarsäureimid der Formel

-A-X

formel IV

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BAD ORK3INAL

1805910

worin A und rt die oben angegebenen Bedeutungen haben» und X eine reaktive Estergruppe bedeutet;'

in Gegenwart eines für die Reaktion inerten Lösungsmittels bei einer erhöhten Temperatur umsetzt. -

Erleichterung der Benennung der erfindungagemäß erhältlichen Verbindungen werden im folgenden Teilstrukturen für den Az&spirodecandion" und Azaspiroundecandionantreil der Verbindungen der Formel I angegeben, wobei die Stellungen nummeriert aindo

3~Azaepirof 5 ,5] undecan 2,4-dion - Formel I.

8~Azaspiro /4,5] deoan- .

7,9-dion

Formel I, n«4

Die Verbindungen djr Formel I sind peychotrope Mittel, Analgetica, zentralwirkende Muskelrelaxantien, Capillarenschutz-■tttel, Antiallergica, endzündungahemniende und ^verhindernde Mittel und Antiemetioa, Sie könnon oral, parenteral oder rektal in Dosen von etwa 0,1 bis 40 mg/ki| Körpergewicht

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1SS53S0

verabreicht werden. Pur diesen Zweck kann man sie in die Form von Tabletten oder Kapseln, die etwa 2,5 bis 200 mg der Verbindung enthalten, von injizierbaren Flüssigkeiten in Ampullen, die 1,0 bis 100 mg/ml der Verbindung in Lösung oder Suspension enthalten, oder von Suppositorien, die 2,5 bis 500 mg einer der Verbindungen enthalten, überführen.

* Für pharmazeutische Zwecke können Verbindungen selbst als frei Basen oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditions« salze verwendet werden. Unter pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind solche Salze der erfindungsgeraäß" erhältlichen Basen zu verstehen, deren anionischer Anteil pharmazeutisch verträglich ist. So soll beispielsweise das Anion nicht merklich zu der Toxizität des gebildeten Salzes beitragen und keine chemischen Eigenschaften haben, die mit den chemischen Eigenschaften der Base unverträglich sind und

k deshalb zu Instabilitäten führen können, Zu geeigneten Anio.nen gehören des Chlorid, Bromid, Iodid, Phosphat, Sulfat, Nitrat, Citrat, Suceinat, Acetat, Propionat, Butyrat, Tosylat, Mesylat, Laurylsulfat, Tannat, Pamoat und andere, von denen allgemein bekannt ist, daß sie ohne Nachteil mit basischen Arzneimitteln verwendet werden können.

Ohemi.sche Synthese

Für das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I etehen zwei allgemeine Aueführungsformen zur Verfügung. Sie werden weiter unten durch die als "Methode A'¹ und "fietlv de B"

/1689

bezeichneten Reaktionsgleichungen veranechaulicht. Diese Methoden können in üblicher und bekannter Art und V'eiae abgewandelt werden ₉ um zu anderen im Rahmen der Erfindung liegenden Verbindungen, die nicht im einzelnen beschrieben sind, eu gelangen. Ferner sind solche Abänderungen offensichtlich, mit denen die gleichen Verbindungen in etwas anderer V/eise erhalten werden. Schließlich stehen auch spezielle Methoden für die Synthese bestimmter einzelner Verbindungsarten sur Ver- λ fügung, die gleichfalls offensichtlich sind. Einige davon werden weiter unten veranschaulicht.

Methode A

Formel II Methode 6

Sormel III

(CH₂)n

Forael IV

Formel V

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Pormel I

+ H-N · H

Formel I

In diesen Reaktionsgleichungen haben die Symbole n_t -A-» R · R², R⁵, R⁴ und R⁵ die in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung einer Aminogruppen X bedeutet eine reaktive Estergruppe, z.B. Ohlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder liesylat.

Jiaoh der Methode A läßt man das spiroaubstituierte Glutar- * säureanhydrid der Formel II mit dem 1 ~(6/-Aminoalkyl)~4~

arylpiperazin der Formel III reagieren, was zur Bildung des Produkte der Formel I führt. Die Glutarsäureanhydride der Formel II und viele Arylpiperazine der Formel V sind in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich. Die Synthese der Piperazine der Formel III aus solchen der Formel V ist von S. Ilayao und n,y. Shett in J. Org. Ohem. 26« 3415 (1961) be~ , schrieben· Diese Methode kann zur Herstellung anderer Ausgangsstoffe, wie sie für die Herstellung von nicht im einzelnen beschriebenen Verbindungen im Rahmen der Erfindung benötigt werden, dienen.

Die Umsetzung wird Vorzugs- eise bei erhöhter Temperatur in einem inerten organise! en Lboungenittel durchgeführt. Temperaturen in der Größenordnung von 100 bis 200⁰C sind

bevorzugt. Pyridin ist das bevorzugt verwendete lösungsmittel.

etwa

Eine Reaktionsdauer von wenigstens/2 Stunden ist ausreichend, doch werden gewöhnlich im Hinblick auf die Erzielung einer möglichst hohen Ausbeute längere Reaktionszeiten angewandt. Etwa"

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1 S-s-tündiges Sieden unter RUckfluß hat sich als recht befriedigend erwiesen. Die bei der Durchführung der Method· A erzielten Ausbeuten liegen häufig im Bereich von 80 bis 90 #.

Gelegentlich wird bei der Methode A das entsprechende Glutarsaurshalbamid als Nebenprodukt erhalten. Die Halbamide haben die in Formel VI dargestellte Struktur. Ducch Erhitzen in siedendem Essigsäureanhydrid lassen sie sich leicht in die Produkte der Formel I überführen. 3

(CH₂)n

Formel VI

Ob die Reaktion den gewünschten Verlauf unter Bildung einer Verbindung der Formel I genomren hat oder ob sich beträchtliche Mengen des Nebenprodukts der Formel Vl gebildet haben, wird vor Beginn der Reinigungsmaßnahmen mit Hilfe des InfrarotabsorptionsSpektrum bestimmt. Die Produkte der Formel I sind Imide und ihre Spektren zeigen Absorption bei 1700 und 1710 c«*¹. Dae Vorliegen einer Amid-Säure-Absorption, wie sie für die Neben-

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produkte der Formel VI typisch ist, bei 1680, 1760 und 2500 cm""

zeigt an, daB die oben beschriebene weitere Verarbeitung erforderlich ist.

Die Methode B wird unter lieaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie für die Herstellung von tert.-Aminen durch «Umsetzung eines sekundären Amins mit einem Alkylhalogenid„ -sulfate -phoe- ψ phat, -tosylat oder -mesylat geeignet sind. Die Reaktionsteilinehmer werden in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf Temperaturen von etwa 60 bis 15O⁰O erwärmt. Benzol und n~Buty!alkohol sind die bevorzugten Reaktionsmedien. Als säurebindendes Mittel wird Natriumcarbonat bevorzugt, doch kann man auch andere anorganische Basen sowie tertiäre organische Basen verwenden, beispielsweise andere Alkalicarbonate, Erdalkaliearbonate, Alkali- und Erdalkalicacarbonate oder -hydride, sowie tert.-Amine.

Die Azaspirodecan- und undecandione der Formel IV, die am Stickstoffatom die Gruppe -A-X tragen, werden durch Umsetzung der Glutarsäureanhydride der Formel II mit einem Alkanolamin der Formel HgN-A-OH unter Bedingungen hergestellt, die den bei der Methode A angewandten vergleichbar sind. Hierbei wird zu. nächst ein Produkt der Formel IV erhalten, für das X eine Hydroxylgruppe bedeutet. Dieses Produkt wird dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen unter Bildung einer Verbindung der Formel IV verestert. Beispielsweise wird bei der Umsetzung von Thionylchlorid

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mit einem Alkoholvorläufer der Verbindung IV (X»OH) eine Verbindung gebildet, für die X GhIor bedeutet. In entsprechender Weise werden die Bromide, Jodide, Phosphate, Sulfate, Tosylate und Mesylate der Formel IV nach allgemein bekannten Arbeitsweisen erhalten.

Die Säureadditionssalze der Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden durch Umsetzung der Verbindungen in Form ihrer freien Base mit der gewünschten Säure erhalten* Ea ist im allgemeinen zweckmäßig die Neutralisation in einem inerten organischen Lösungsmittel als. Reaktionsmedium unter Verwendung sorgfältig eingestellter Mengenverhältnisse von Säure und Base durchzuführen. Da in diesen Produkten zwei basische Stickstoffatome, die "beiden Piperazinostickstoffatome, vorliegen,' kann man Mono- oder Disalze herstellen. Durch Verwendung einer vorbestimmten Menge der jweils erwünschten Säure kann man die Neutralisation so regeln, daß entweder das eine oder das andere Salz erhalten wird. Beispielsweise liefert die Umsetzung einer der nach dem erfindungsgeraäßen Verfahren erhaltenen Basen mit einer einbasischen Säure in äquimolaren Mengen ein I'ionosalz,. wohingegen die Umsetzung mit 2 Mol-Äquivalenten der Säure ein Disalz ergibt, \7enn R⁵, R⁴" oder R⁵ eine Arainogruppe bedeuten, stehen zusätzliche Möglichkeiten für die Salzbildung zur Verfügung.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Methode A Arbeitsweise 1

Ein Gemisch aus 0,1 Mol des substituierten Glutarsaureauhydride (Formel II), 0,1 Mol eines 1-(U -Aminoalkyl)-4~ phenylpiperazina (Formel III), und 400 ml Pyridin wird 15 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, worauf das Infrarotabsorptions-Spektrum des Rückstands gemessen wird. In den Fällen, wo das Spektrum typische Imidbanden bei 1700 und 1710 cm~ zeigt, wird der Rückstand entweder durch Vakuumdestillation oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Dadurch wird das gereinigte Produkt in Fora der freien Base erhalten. Wenn das Spektrum Amid- und Carboxyl-Abaorptionsbanden bei "»680, 1760 und 33ÖO cm"¹ zeigt, wird der Rückstand mit 10 Gewichtβteilen Essigsäureanhydrid 15 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren dee Essig-Säureanhydrids wird der Rückstand wie oben beschrieben gereinigt.

Die Hydrochloride werden durch Versetzen der äthanoliechen Lösung der freien Base mit rsiner äquivalenten Menge äthanolieoher

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Chlorwaeseretofflöaung erhalten«

Die auf eine Reihe spezieller Verbindungen im einzelnen angewandten Arbeitsweisen sind in der folgenden Tabelle I zuaamntngestellt:

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Tabelle I

Naeh der Methode A hergestellte Produkte

,3

Formel

Bei- _ spiel η

(CH₂)n

Base

Hydrochloric

Kp.⁰C/

HBB Hg

Ausbeute

Lösungsmittel Formel

4 (CH₉)

2'2

4 (CHg)₃

4 (CH₂)₄

?15-235/ 0,45

250-252/ 0,5

260-275/ 0,1

253-263/ 0,2

80 135"137 Propänol (Zere.)

82,8

	2-Propaaol Äthanol,	O₂.HCl	*<%S9*
234,5- 236 (Zers.)	2-Propänol	^C22^H3iV O₂,HCl	CO O
218,5- 220,5		C₂₃H₃₃H₃-
(Zere.)	Äthanol	O₂.2HCl
• 188,5- 196,5	Wr

.2ECl

VO

00

co

VO

ca

ITt

σ»

CVi OJ

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6891/60860?

Tabelle 1 (Portsetzung)

Beispiel

Formel

Base

Kp-⁰C/ tarn Hg

Hydroohlorid

Auebeute

f.°c

Lösungsmittel Formel

(CH«), H 263-276/ ²⁵ 0,15-0,25

77,8 254-255 Äthanol (Zers.)

HCl

(CH₉)9 o-OGH, 230-260/

^d * ° 0,2

(CH₂)₂	0-OCi₃	220-240/ 0,35
(CH₂),	0-OCH₃	220-252/ 0,11
(CH₂)₂	ra-GH,	225-235/ 0,3
(CHg)₃	ö-Cl	215-245/ 0,1

92

77

90

81

94

211-212 (Zers.)

196,5-

198,5

(Zers·)

208,5-

210,5

(Zers.)

205,5-

207

(Zers.)

234,5-,235,5 ' (Zers.)

Äthanol

°3

Äthanol ^G22^H3i^li3'

2-Propanol

O₃.2H01

C₂₃H₃₃Ny O₃.2HCl

Isopropyl Alkohol

Isöpropylalkohol

- C

,HOl

.HOl

ω	ω
κ\	CM
	9
OO	ω

ο in VO

CO

CO νο

KN

00 CM O

in νο

CO

CVl	ιη	00
VO		CVJ
	«.	β

ιη

ιη νο

VO

VD

νο ιη

ιη

νο

ιη νο

ιη CVi

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Tabelle I (gorteetgung)

Beispiel n

Formel

Hydrochlorid

Kp.°C/ # Aue·
beute

F» O LBeungSBiittel Formel

11

4 (CH₂), B-OOH, 220-260/

^£ ■> * 01

235,5- Äthanol

237

(Zers.)

C₂₃H₃₃

m m to

12

13

t>

4 CH₂CH₂OH- H 235-250/ (CH₃)CH₂ 0,25

4 CH₂CH₂CH₂-. 0-OCH₃ 243-247/

4 (CH₅)

2'4

o-Gl 240-260/ 0,2

4 (CH₉). ö-OCH· 230-270/ * * ³ 0,1

89,6

207,5
212

199,5
203

leopropylalkohol

Äthanol

238,5- Äthanol
241

202-203,5

Äthanol

O₂₄H₃₅F₃. O₂.2HCl

C₂₄H₃₅H₃-O₃.2HCl

C₂₃H₃₂Cl H^O₉.HCl

O₃.HCl

co

«ι

O ITt

in

CO

ON

co

CM

CM K\

CO

60,65

VO

O νθ

VO

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Tabelle I (Fortsetzung)

Beispiel

Formel

Base

Hydroehlorid

Kp. ⁰C/

mm Hg

i> Ausbeute

P, C Lösungsmittel.

Pormel

S ¹⁸

φ 19 Φ

20

21

4 (CHg)₃

0-ClT

0-OCH

P-CH

4 (CHg)₂ P-CH₃

4 (OHg)₂ 0-C1

255/ 0,01

230-250/ 0,3

nicht no tiert

160-180/ 0,1

165-200/ 0,05-0,1

165-184/ 0,1

246-247,5

254,5-

255,5

(Zers.)

174,5-176,5

247-. 248
(Zera„)

236,5-

238,5 (Zers.)

Äthanol

Iaopropylalkohol

Äthanol Äther

Ieopropylalkohol

Isopropylalkohol

O₂.HCl

O₃.HCl

241- Isopropyl-242,5 ' alkohol (Zere.)

O₂«2Η01

C₂₂H₃₁H₃-O₂.2HCl

O^HCl

to

«Μ

c ο

00

ο ο

KV KN

cn ITS CVI

σ»

CVJ, VO

r-

VO

C-

vO
VO

SO

β* Th VD

ITk

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Tabelle I (Portsetaung)

Beispiel

Formel

Κρ_β ⁰O/

mm Hg

Base

Hydrochlorid

$> Ausbeute

P. ⁰C

Lösungsmittel

Formel

(GH₀)

2'3

m~Cl 164-170/ 0.1

248,5-250,5

(Zers.)

Iflopropyl» Alkohol

k> ο (O OO O CO

4 (CH₂)₂,

Ά- Gl 140-210/

0,05-0,1

f OT

175-197/ 0,1

2.26,5-228,5

(Zere.)

248-249

(Zers.)

' Ißopropylalkohol

Äthanol

N₅O₂.HCl

,.5

.CH(CH,)- M 230-240/

255,5-257,5

Äthanol

O₂,2HCl

kn

KV

KN KN

» CO

in

* in

CJN

in

VO

o>

co

ON

•i VO

CM KN

KN

OS

in

VO

VO CM

in

60,30

VO

«k

in

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Die folgenden Arbeitsweisen 2 bis 13 veranschaulichen die Herstellung der für die Methode A als Ausgangsstoffe geeigneten Aminoalkylpiperazine. Weitere hierfür erforderliche Einssei verbindungen sind bereits von S. Hayao und Mitarbeitern (lpe· cit.) beschrieben worden.

Arbeitsweise 2
Ψ 1 ~(2-Cyanäthyl) -4- (o-me thoacy phenyl) -pjperazin

In einem mit einem Rührer und einem Rückflußkühler mit Natronkalktrockenrohr ausgestatteten Rundkolben wird ein Gemisch aus 19»2 g (0,1 Mol) 1-(o«Methoxyphenyl)-"pipera5?in, 9_t0 g (0,1 Mol) 3~Chlorpropionitril_t 150 ml getrocknetem Benzol und

16,6 g (0,2 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat über Nacht unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt„ Danach wird das Reaktionegemisch filtriert, um Unlösliches abzutrennen, das hauptsächlich aus anorganischen Salzen besteht. Der Filterrückstand wird mit heißem Benzol gewaschen und das V/aschbenzol wird mit dem zuerst erhaltenen Benzolfiltrat vereinigt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird und bei 208 - 226°C/T,0 mm Hg siedet. Das destillierte Produkt kri™ etallieiert beim Stehenlassen. Kan erhält 19,6 g (QO S) einer weißen kristallinen Substanz, die bei 72 - 74⁰C schmutzt.

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Arbeitsweise 3

"4-(o-methoxyphenyl)-piperazin

Bin Gemisch aus 8,1 g (0,033 Mol) i-^ oxyphenyl)-piperazin, 30 g trockenem flüssigem Ammoniak und 100 ml absolutem Methanol wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 84 Atmosphären (1200 psi) unter Verwendung von W-6 Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach vollständiger Hydrierung wird das Gemisch durch ein Asbestkissen filtriert. Das Piltrat wird durch Abdestillleren des Lösungsmittels eingeengt, und der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert. Dadurch erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 85 ^* Kp, 140 ~ 155°O/O,15 mm Hg,

Anal, G₁₄H₂₃N₃Os berc.C 67,43? H 9,30; N 16,85

gef,:C 67₅3Oj H 9,23 J N 16,30

Das Produkt der Arbeitsweise 3 dient' als Auegangsstoff für die Herstellung des Produkt von Beispiel S (Tabellel). In der Tabelle II sind Angaben und Kennzahlen über weitere Ausgangsstoffe dieser Art zusammengestellt, die nach den Arbeitsweisen 2 und 3 erhalten werden können und sich fur die Herstellung einer Reihe der Produkte der Beispiele 1 bis 25 eignen-

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Tabelle II

eita- A
se

(CH₂)

₂)₂

(CHg)

g)₃

CHgCH₂
CH₂(CH₃)CH,

.-Aminoalkyl )~4~phenylpiperazine

HgN-A-H

R-

m-OCH,

m-Cl

0-OCH

o-Cl

2· (CHg)₄ 0-CH₃

Ausbeute Siedepkt. C/

mm Hg

n.

85,5	117-134/ 0,3	1,5638	-	1,5827-
68,8	115-165/ 0,15	1,5561		1,5485
48,0	120/ 0,18	1,5656	1,5496
79,0	142-170/
	0,15-0 ,-5	1,5560
62,0	108-140/ 0,1-0,15
81,7 '	138-155/ 0„17
79,6	150-160/
	0,25
74,0	130-165/ 0,15-0,35
32,8	145-160/ 0,08

(CH

57,6

163-172/
0,2

15444

« Diese Verbindungen wurden durch Reduktion mit LithiumaluminiuB« hydrid anstatt durch katalytisch® Reduktion wie in der Arbeiteweise 3 beschrieben hergestellt. Zur Erläuterung dieser Methode wird die Arbeiteweide 9 im folgenden in einitlnen beschrieben. 209809/1689

Arbeitsweise 9 1 - (4«-Amino°-2Hme thy !butyl) -4-Phenyl»»pl perazJn

1-(3-Cyan-2-methylpropyl)-4-phenylpiperazin wird durch Kondensation von 3-Chlor-2'methylbutyronitril~1~phenylpiperazin nach der Arbeitsweise 2 hergestellt, Das 1-(3-Cyan-2Hnethyl~ propyl)-4~phenylpiperazin vom Siedebereich 155 - 168°C/0,15 am und ?„ a 81 - 83⁰G wird in einer Ausbeute von 65♦3 # erhalten. Eine Lösung von 0,04 Mol dieser Substanz in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 1,87 g (0,05 Hol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ral Äther während 35 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann vorsichtig mit einer Lösung von 3,65 ml (0,15 üol) Wasser in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt- Das Unlösliche wird abfiltriert und der Filterrückstand wird zweimal mit je 500 ml warmem Tetrahydrofuran und einmal mit 500 ml warmem absolutem Äthanol gewaschen. Die Filtrate und Vaschflüssigkeiten werden vereinigt und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 81,7 5fi. Das 'rodukt hat folgende Kenneahlen: Kp. T₃₈-155/0,17 mm Hg; η_β ²⁵ 1,5485,

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Methode B Arbeitsweise IA

16,8 g (0,01 Mol) 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid und 200 ml Pyridin, die als Reaktionamedium dienen, werde.n in einen Rundkolben eingebracht, der mit einem Rührer und einem RückfluOkühler mit Calciumchloridtrockenrohr ausgerüstet ist«. Das Gemisch wird unter Rühren mit 12,2 g (0,2 Mol) Äthanolamin versetzt. Danach wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Pyridin und daß überschüssige Äthanolamin bei vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt ist ein gelbes öl, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält 12,0 g (57 $>) Substanz vom Kp = 142 - 15O°C/O,O5 - 0,1 mm Rg; n_D ²⁵ 1,5150,

Arbeitsweise 15 8-(2-0hloräthyiy~8~agaapiro ζ 4.sl ~decan~7.9-diQn

6»0 g (0,028MoI ) 8-(2-Hydro3cyäthyl)~8-azaepiro£*4,5l decan-7,9-dion , etwa 50 ml trockenes Benzol und 2,4 g (0,03 Mol) trockenes Pyridin werden in einem Kolben vermischt, dfcr wit einem Rüokflußkühler, einem Bintropftrichter, Thermometer und Rührer auegestattet iat. Das Gemisch wird auf 10⁰C abgekühlt und während 25 Minuten tropfenweise mit 3,6 g (0,03 Mol) thionylchlorid versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 15°C ansteigen läßt. Nach vollständiger Zugabe dee Thionylchlorid· wird daa Reaktionsgemisch eine Stunde r>uf 60 - S5°C erwärmt.,

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IS

Dae als Nebenprodukt gebildete Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert, und daa Filtrat wird mit 20 ml destilliertem Wasser vermischt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt ist eine braune Flüssigkeit, die im Vakuum destilliert wird. Man erhält 4,5 g (69 ^r'') eines farblosen bis bläulichen flüssigen Produkts vom Kp»120 ~ 122⁰C/ 0,05 Hg; n_D ²⁵ 1,5139

Anal„ C₁₁H₁₅OlNO₂: bet^Y C 57,51; H 7,02; Cl 15,44;

N 6_ei0

gef_fti C 57,2t; II 6,80; Cl 15,41; N 5,95.

Arbeitsweise 16

8-L2-( 1 •"O"Methoxyphenyl-4^piperazinyl) äthyl7"8~aza3piro -

A. 5! decan^? _fft-dion

Ein Gemisch aus 23 g (0,1 Mol) 8-(2~Chlöräthyl)-8-azaspiro-/4,5jdecan-7,9-dion, 19,2 g (0_B1 Mol) 1~(o-Methoxyphenyl)-piperazin und 3T,8 g (0,3 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 400 ml trockenem Benzol wird 15 Stunden unter Rühren zum. Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, und dae Piltrat wird durch Abdestilli«ren dee Lösungsmittels bis zu einen öligen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert. Das dadurch erhaltene Produkt ist mit dem in Bci.Pr»iel 7 von

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1695396

Tabelle Ϊ beschriebenen identisch.

Die Anwendung der Arbeitsweise U und 15 auf die Herstellung weiterer 8-(A/~Chlorlakyl)~8«azaspiro/*4,5U decan-7,y~dione ist in Tabelle III veranschaulicht. Diese Substanzen werden nach der Methode B unter den Reaktionsbedingurigen der Arbeitsweise 16 in die erfindungsgemäB erhältlichen Endprodukte übergeführt. Letztere sind In der Tabelle IV zusaramengeateilt»

Tabelle III

-X-Alkyl)-8-azaspiroΓ4,5J decan-7,9~dione

	X	OH	"Λ-Λ-Χ	Ausbeute,,^
Arbeite- -A- weise	Cl	Kp (°σ/ιηιη Hg)	62
\ 17 (CH₂)₃	OH	155-170/0,1=0/15	73
18 (CHg)₃	Cl	155-162/0,06	80,7
19 CH₂CH₂OCH₂CiT₂	OH	191-204/0,08-0,18	50
20 CH₂CH₂OCH₂CH₂	Cl	155-165/0,25	74, 9
21 (CH₂)₄	185-240/0,2	53,5
22 (CH₂)	160=195/0,3

209809/1689

Tabelle IT Methode B hergestellte Produkte

A-N

Base

O CO OO O CO

BeI-epiel η

Formel

Hydrochloric

Kp.C/ *Au8 mm Hg

Toeute

P₀ ⁰C

Lösungsmittel

Formel

26. 4 (^OT2^3 P-°C^H3

27 4 CHgCHgO-

220-245/ 0,1

240-260/ 0,2

225,5-

226,5,

(Zers.)

206,5-208,5

C₂₃H₃₃N₃- ^ ^

O₃₀HCl

^C24^H35^K3"

O₄.2HCl

28

29

CH₂CH₂O- H CH₂CH₂

190-260/

0,25-

0,35

160-185/

0,05-0,1

155-157

240,5-242,5

(Zere.)

O₃.HCl

CM

in

er»

OO

CD

VD

CM

CO

cn co

VD

co

C-J

KN

ω cv

tr\

in

VD

IfN

2038O9/1GS3

Tabelle IV (gortsetaung)

Beispiel η

Formel

Kp*⁰C/ nun Hg

Hydrochiorid

Ausbeute

P₉ ⁰O Lösungsmittel

Formel

30

340-260/ 0,2

217,5-218,5

OgoHCl

IO OO O

o-F

(GH₂)₄ 0-HO₂

150-180/ 0,1

73,5

26,8

108 '-190 Äthanol-Xther

263,5" 264,5

Xthanol-

Methanol-

Äther

3 O₂F.HCl

O₄F.HGl

* ohn* Destillation in Hydroohloridsalz übergeführt

■*· chromatographiech gereinigt aus Benzol an 8 χ 5 cm Siliciumdioxyd-Säule; Blution mit Benzol enthaltend

1" 2-Methyl~1~pheziylpipera«in wurde als Auegangematerial verwendet; das gebildete Produkt iet Q-£3-( 3-4iethyl-4-phenyl-1-piperazinyl)-propyi)-8-azaepiroi4, 5Jdecan»7,9-dion-hydrochlorid.

ΙΛ

OO cvi

CvI

cn

in

CM

VO

cn

VD

cn ο

VO

CU

co.

VO

cn ο

vo

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-Jf

Arbeitsweise 23 ( o-Methanaulfoaaniaftphanvl)-pjperaain

(a) Sin Gemisch aue 51,5 g o-Nitroehlorbenzol, 47*4 g 1-Carbäthoxypiperazin» 16 ml Fyridin und 200 ml n-Butanol wird duroto vorsichtige Zugabe einer IiBsung des o-Nitroehlorbenzols in einem Teil dee Butanole zu den übrigen Stoffen hergestellt· Das Gemisch wird dann über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und zur Entfernung des löaungsraittele und anderer flüchtiger. Stoffe unter vermindertem Druck eingeengt. Das gewünschte 1~0arbäthoxy™4>-(o-nitrophenyl)~piperazin wird dann durch Destillation von dem rohen Rückstand abgetrennt. Man erhält 54,5 g Substanz vom Kp => 185 -'210°C/0,08 mr: Hg?

(b) Diese Substanz wird in etwa,300 ml 95 £-igem Xthenol gelöst und in Gegenwart von 200 ag eines 10 £ Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators bei Zimmertemperatur und 3 bla 6 Atmosphären Druck hydriert» Die berechnete Wasserstoffmenge ist in 35 Minuten aufgenommen. Nach Abfiltrieren des &atalysa~ tor« wird das FiItrat in Vakuum eingeengt, wodurch nan ein braunes öl erhält, dae beia Stehenlassen kristallisiert· Kän kristallisiert aus Cyolohexan us und erhalt 26,2 g 4-(o-rA«inophenyl)-1-carbäthoxypiperazin, das bei 106 - 108°C eohrailet .

(o) 8,3 g der wie unter (b) beschrieben hergestellten Substanz werden in etwa 50 ml Pyridin gelöst und mit 3,8 g Methansulfonylchlorid tropfenweise versetzt. Ss erfolgt eine eaco-

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therme Reaktion; Die Mischung wird eine Stunde auf einem Dam £bad gerührt. Dann wird das Itfeungaroittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert.

(d) 6,54 g des wie in (c) beschrieben hergestellten 1~Carb~ äthoxy-4-(o-methansulfonamidophenyl)-piperazin werden durch etwa 4~etUndiges Rüokflußsieden mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in 100 ml Methanol hydrolysiert. Nach Abdestil lieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1~(o-Methan~ 8ulfonamidophenyl)~piperazin als dünnes öl, das ohne weitere. Reinigung direkt für die Herstellung des Produkts von Beispiel 32 verwendet wird.

Beispiele 33-55

Anwendung der Methode B auf weitere B Phenyl-4"PJperaginyl)~butylI? -e-aaaapiro EA .5J decan-7.9-I dionen

Man seczt 8-(4-Chlorbutyl)-8-aBaspiro [4_e5J decan-7,9-dion (Arbeiteweise 22.) unter den Bedingungen der Arbeitsweise 16 mit den in Tabelle V aufgeführten !-(substituiertes Phenyl)-plperazinen um. Als Lösungsmittel= für die Reaktion wird n-Bu« tanol verwendet. Die Produkte der angegebenen Formel werde . nach üblichen Laboratoriumsmethoden abfiltriert und gereinigt* In

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Tabelle V sind die einzelnen Sutostituenten R der Formel des Bndprodukts neben dem ale Ausgangsstoff verwendeten subsituierten Phenylpiperazin angegeben.

Tabelle Y Beispiele 33 - 55

Bei* gpiel

Ausgangematerial

1 ~ ( 3-Chlor-2, piperasln

1-(2,3-Diehlorphenyl)-piperaeia

1-(2,5-Diäthoxyphenyl)° piperasin

1-(o-Xthoxypheny1)-piperazin

R-

2-CH,

2-01

3-Cl 3-Cl

H H

H 5-C₂H₅O

S809/1689

Tabelle Y (Fortsetzung)

_3 _n4 R⁵ Bei- Auegangematerial κ κ «

spiel _____ ——

37 Mo-Xthylphenyl)- 2-C₃H₅ H H piperazin . .

38 i-(o-Methylthio)- 2-OH₃S H H phenyl)piperazin

39 1-(m-Kethylthiophenyl)~ 3-CH₃S H · H piperazin

40 I-Cm-Trifluonnethyl- 3-CP₃ H H phenyl)-piperaain

41 1-(p-Nitrophenyl)-

piperazin H 4-NO« H

42 1-(o-Bromphenyl)~ ₂_Br H H piperazin

43 1-(3-Broa-p->tolyl)-piperazin

44 1-(3-Brom--2_f4-3cylyl)· piporassin

45 i-(oi-Btttoxyphenyl)-piperazln

46 « 1-(5-.Chlor-2-äthyi«-

thiophenyl)-"pirerazin

47 t-(5-Ghlor-2-methoxyphenyl)-piperaz in

48 1-(5-Chlor-2-iiitro-^ tolyl)-piperazin

3-Br	4-CH₃	H
2-CH₃	3-Br	4-OH₃
	H	H.
C - UnllrS	H	5-01
2~0._l30	II	5-01
2-NO₂	4-CII₃	5-01
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	-.-a*	Auegangematerial	SS	Il	V (Porteetzüng)	R⁴
	Tabelle	1 ·( 3-Chlor--o~tolyl) - piperasin	r5	3-G1
fiei- epiel	1-(o-Pr οpoxyphenyl)- piperaein	2-CH₃	H
49	1 - ( o-Propylthiophenyl )■-· piperaein	2-H-C₃H₇O	H
50	1"(2_t5-Xylyl)"piperai?in	2-n-C₃H₇S	H
51	2-CH₃
52

Tl S ^ f(e

butylj ~8-aeaepiro£4,5jdecan-7_f9-dion. ν

5-CH₃

53 1-(3₄5-Xylyl)-piperazin 3-CH₃ H ₅.,_CH

54 '-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)- . - .,. piperasin 3.CH₅O ^^^ ^

55 ypy

piperasin* H H H

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Beispiel 56

8- f 4-(4-Phenyl~t~piperag.inyl) -2-butinyl J ~8~agaspiro-

14. si depan-Jj9-°dion^dlhydrochlorid

(a) In einem Kolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt ist, wird ein Gemisch aus 15,28 g (0,0908 Mol) 3.3~Tetraraethylenglutarsäureanhydrid, 200 ml wasserfreiem Pyridin und 5,0g (0,09077

. Mol) Propargylamin über Nacht im Rüclcflußeieden gehalten. Nach Abdestillieren des Pyridine wird der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, und die bei 0,15 mm Hg und 129 - 145⁰C äiedende Fraktion wird aufgefangen. Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieser Fraktion läßt erkennen, daß sie nicht aus reinem 8-Propargyl-8-azaspiroZ~4»5^ aecan-7₀9-äion besteht, sondern daß diese Subetane mit einer geringen Menge dee ale Ausgangsstoff verwendeten Anhydrid? verunreinigt ist. TrotÄdem wird sie ohne weiterer Reinigung der folgenden Ar- y beitsweiee unterworfen,

(b) Bin Oefflisch eus 6,0 g (0,03 Mol) der wie vorstehend beschriebene erhaltenen Substanz, 2,4 g 37 ^tigern wäe_Ryigeiv '' Formaldehyd (0,0296 Hol) , einigen krietaller vor Ouprc-Chlorid als Katalysator, 1,78 g (0.0296 Mol) Essigsäure, 2,9 g destilliertem Wasser und 4,8 g (0,0296 Mol) 1 ~i>henylpi_Pera*in wird 7 Stunden auf einem Waeserbad auf 40⁰C erwärmt. .!r«h»»i' dieser Zeit wird das Reaktionagemisch unter einer Schutzschicht

209809/1689 bad

aue trockenem Stickstoff gehalten. Das erhaltene Gemisch wird dann dreimal mit je 75 nil Chloroform extrahiert» Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 90 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 15 ml'gesättigten äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das kristalline Hydrochlorid fällt aus« Man erhält 6_P5 g Substanz,

die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 173 ~ 174°C eohmilet.

Anal. C₂5H₂₈N₅O₂.2IIC1: ber.i C 61,06? H 6,91; N 9,29

gef.i C 60,97? H 6,79; N 9,42

Beispiel 57

spiro ΓA,5 J decan-7.9°dion~dihvdrochlorid

Diese Hubstunz wird nach der in Beispiel 56 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 1-(o-Methoxyphenyl)-piperaziri in Teil b hergestellt. Das Produkt wird als Dihydrochlorid abgetrennt und gereinigt, das bei 172 - 175⁰C echmilst.

Anal. C₂₄H₃₁N₃O₆-SHCl: ber.ι C 59,75; H 6,89; N 8,71; Cl U,60

gef.i C 59,49; H 6,04; S 8,52; Cl 14·55·

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Beispiel 58

8- Γ4-Π ~o-Aminophenyl-4«-Piperazinyl)-butyl I -S-azaspirö-

ÜA,δ! decan=*7.9-»dion

Bieaea Produkt wird durch Hydrierung des Produkte von Beispiel 33 bei Zimmertemperatur und 3 bis 6 Atmosphären Druck über einem 10 # Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysator nach der Arbeitsweise 23 (b) hergestellt,

Beispiel 59

8- L4"( 1-O'-Hexansulfonamidophenyl-^-Piperazin^butylJ spiro Γ4.5~1 decan"7.9-dion.

Das Produkt von Beispiel 58 wird mit Hexaneulfonylchlorid nach der Arbeitsweise 23 (c) aoyliert.

Beispiel 60

8- U 4"*C^~Oⁱ"Hexanoamidophenyl~4-Pipera2inyl)-»butyl3-'8~azaspiro'

Γ4.53 decan~7.9~dion

Das Produkt von Beispiel 58 wird mit Hexanoylchlorid in Pyridin nach der Arbeitsweise 23 (c) acyliert.

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Beispiel 61

Β» L 4»(1~o~Acetaraidophen7l~4-Piperazinyl)~butylJ-e~aga8piro-

<£eean-7.9~dion

Das Produkt von Beispiel 58 wird durch Umsetzung mit Acetyl-Chlorid in Pyridin nach der Arbeitsweise 23 (c) acyliert.

Tierversuche

Die von J.R.Albert in The Pharmacologist 4, 152 (1962) und von L.B. Allen und J.R, Albert in The Pharmacologist 4, 152 (1962) beschriebene Shuttle-Box-Technik ist eine für die Unterpcheisung von tranquillisierenden Mitteln von nichtspezifischen sedativen hypnotischen Mitteln entwickelte Prüfung. Für die Durchführung dieser Prüfung wird ein Kasten mit einer 15 cm (6") Trennwand, durch die der Boden des Kastens in zwei < gleiche Abteile aufgeteilt wird, verwendet· Der Boden auf der linken Seite des Kastens weist einen elektrieierbaren Gitterboden auf. Die andere Seite oder die sichere Seite 1st .nicht elektrisierbar. Eine Gruppe von Hatten erhält ein Training, indem man sie einzeln in den elektrisierbaren Teil dee Kastens einbringt und dann einen als Pußschak bezeichneten elektrischen Sohlag auslöst, .*er bewirkt, daß die Ratte über die Trennwand auf die sichere Seite des Kastens springt. Trainierte Ratten springen, sobald sie in die linke Seite des Kastens eingebracht werden, in allen Fällen innerhalb von 30 Sekunden ohne FuBsohook

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über die Trennwand·

Jedem einzelnen Tier der Gruppe von trainierten Tieren wird dann intraperitoneal eine Dosis der zu prüfenden Verbindung verabreicht. Die verabreichte D6sis wird durch Interpolation aus einer Dosiswirkungskurve ermittelt und ist die, bei welcher die gesamte Anzahl der eingeübten Yermeidungereaktionen der Gruppe um 50 $ vermindert wird. Die eingeübten Ve«neidung8-reaktionen werden im folgenden mit der Abkürzung CAR.für den englichen Ausdruck "conditioned avoidance responses'¹ bezeichnet. Mit anderen Porten: bei einer Gruppe von 5 trainierten Tieren werden ohne Arzneimittelbehandlung 50 richtige CAR duroh überspringen der Trennwand vor einem Fußschock beobachtet, wenn die Tiere innerhalb einer halben Stunde zehnmal hintereinander in die linke Seite des Kastens eingebracht werden. Nach Behandlung mit einer ED^-Dosia eines tranquillisierenden Mittels sinkt die Zahl der richtigen Reaktionen der gleichen Gruppe auf 25.

Wenn ein behandeltes Tier nicht innerhalb von 30 Sekunden nach dem Einrbigen in die linke Seite des Kastens über die Trennwand springt, dann wird der Fußschoek verabreicht. Überspringt dae Tier dann die Trennwand, wird daraus geschlossen, daß die Behandlung mit dem Arzneimittel lediglich die CAR verhindert hat. Tiere, die nach einem 30 -sekündigem Schock die Trennwand noch nicht übersprungen haben, werden als solche bezeichnet, bei denen

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MS

die nichteingeübte Fluchtreaktion blockiert ist. Die nichteingeübte Pluchtreaktion wird im folgenden mit der Abkürzung U73R für den englischen Ausdruck "unconditioned escape reapon«· , ae^tt bezeichnet. Mit anderen Worten: Die Behandlung mit dem Arzneimittel hat dae Tier so geschwächt, daß es unfähig ist, die Trennwand zu überspringen, um dem Fußechock zu entgehen.

Die Dosis der Prüfverbindung, die bei 50 % der Tiere ein Versagen des UER bewirkt, wird.als der EDe^-Wert für OER bezeichnet. Aus dem Verhältnis dieser beiden <?erte, d.h. dem Verhältnis des UER-ED(J₀-Werts zu dem CAR-EDcQ-Wert läßt sich die sogenannte Tranquillizer-Selektivität der Wirkung des Arzneimittels bestimmen. Pur tranquilllsierende Areneimittel wird ein Wert von über 1 erhalten. Je größer dieser Wert ist, desto größer ist die Selektivität des Arzneimittels im Hinblick auf seine tranquillisierende Wirkung im Gegensatz zur sedativen oder hypnotischen Wirkung.

Chlorpromaiinhydrochlorid hat, jeweils bei intraperitonealer Anwendung, einen CAR-ED^-wert von 5,2 mgAg und einen UER-ED-₀~Wert von 30,2 mg/kg, was ein Verhältnis von 5,8 ergibt. Die für eine Reihe von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ermittelten Werte werden in der folgenden Tabelle VI mitgeteilt!

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Hi

Tabelle VI

Prlifverbindung	I T VtB '[!A IΊ (mg/kg)	OAR-ED₅₀ (mg/kg )	Verhältnis
Chlorpromazin- hydroohldrid	30,2	5,2	5,8
Meprobamat	150	153	' 1,0
Beispiel 1	)·103	25,6	>4,Q
^M 2	73,1	38,6.	1#9
η 3	>50	8,6	>5·9
^r 4	29,1	20,6	1,4
"6	>117	38,7	>3,0
7	>100	24,6	>4,0
" 8	38,2	12,5	3,1
9	>157	39,3	>4,0
" 10	>140	35	>4>0
« 11	>50	41	>1,2
" 26	42,3	26,6	1,6
«13	2,8	2,4	1.2
" 27	27	18	1,5
» ' " - 28	43	3,9	1.1
^B H	25	11	2,3
η 15	8,6	5,4	1.6
" 16	28	16	1.7

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Eine weiter© Prüfung, die zur Bewertung von tranquillieierenden Mitteln benutzt wird, beruht auf den Antagonismus dee Amphetarain-Aggregationeetreß. Die Prüfung ist zur Ermittlung von Heilnitteln entwickelt worden, die der erhöhten Toxisität von Araphetamin entgegenwirken, die beobachtet wird, wenn eine Reihe von damit behandelten Tieren in einem einzigen Käfig gehalten wird, im Gegensatz zu der Amphetamintoxizität, die bei in Einzelkäfigen gehaltenen Tieren gemessen wird. Eine erhöhte Toxizität wird beispielsweise bei mit DIi-Amphetaminsulfa t behandelten und in einem gemeinsamen Käfig gehaltenen Tieren beobachtet. Tranquillisierende Mittel haben die Fähigkeit, die erhöhte toxische Wirkung von Amphetamin auf in Gruppen gehaltene Tiere zu vermindern.

Bei dieser Prüfung werden Gruppen von 10 männlichen Mäusen ait einem Gewicht von 18 bis 28 g verschieden große Dosen der su prüfenden Verbindung subkutan verabreicht. Die Hause werden zunächst 60 Minuten in Einzelkäfige gebracht, worauf ihnen subkutan 20 mgAg DL-Amphetaminsulfat (die LD,_{Q 0}-Doeie) injiziert werden. Danach werden jeweils 10 Mäuse zusammen in einen Käfig gebracht. Die Zahl der toten Tiere wird nach 24 Stunden notiert. Die Prozentsätze der bei den einzelnen Dosen überlebenden Tfere werden für eine graphische Darstellung verwendet, aus der der ED^Q-Wert, mit dem eine Überlebensrate von 50 fi erhalten wird, entnommen werden kann. Pur das tranquillisierende Mittel Chlor-

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promazinhydrochlorid ergibt eich eine EJW von 0,38.

Die mit erfindungegefliäB hergestellten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt.

Tabelle VII Antagonismus dee Amphetamin-Aggregatione-Streas

geprüfte Verbindung ED₁₅₀ (mg/kg)

Chlorpromazin-hydrochlorid 0,38 Heprobamat unwirksam bei 250

Beispiel 1 31_f8

2,44 3,3 9,1 4,5 11.5 9,5 5,1 5,8 10,6 5,9 0.4 6,0 1,2 0,9 0,4

It	2
Il	3
N	4
It	5
Π	6
η	7
η	8
Il	17
H	29
M	12
η	13
M	27
η	14
η	18
η	15

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if"

Verbindungen der Formel Ϊ sind hochwirkaame Mittel für die Verhütung des Phenylchinon-KrUmmungseyndroiae bei Mäusen. Zur Messung dieser Wirkung wird die Methode von Hendershot und . Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Terap. 125, 237 (1959) angewandt. Gruppen von 10 - 20 Mäusen werden abgestufte Dosen der zu prüfenden Verbindung subkutan injiziert« Zu dem Zeitpunkt, wo die Wirkung ihren Höchstwert erreicht (dieser Zeitpunkt wurde vorher bestimmt), wird den Tieren Phenylehinon in einer Dosis von 2,5 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Diese letzte Injektion ruft bei den Mäusen Krümmungsereignlaee hervor. Die Zahl dieser Ereignisse wird bei jeder Maus während 10 Minuten nach der Injektion bestimmt und die mittlere prozentuale Verminderung der Zahl der Ereignisse gegenüber der einer Kontrollgruppe yon Mäusen wird für jede einzelne Dosis der Prüfverbindung notiert. Man erstellt einelGgarithmische Dosis-Wirkungakurve, aus der sich die Dosis der Prüfverbindung durch Interpolation feststellen läßt, die zur Verringerung der Zahl der Krümmungeereignisse um 50 * erforderlich ist. Die mit einer Reihe erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII aufgeführt.

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Tabelle VIII Verhinderung des Phenylchinonkrümmunffsayndroma

Prüfverbindun«

Aoetyle&licy!säure 20,0

Codeinaulfat 3*0

Beispiel 7 (als freie Base) 28,5

« 2 9,8

3 2,4

"- 8 2,8

" ■ 12 32,0

13 0,6

16 0,8

Eine weitere pharmakologische Wirkung von Verbindungen der Formel I ist ihr Vera gen, die Bildung der lokalen Oedeme zu inhibieren, die bei Injektion von wäseriger Formaldehydlösung in die FuBaohle fiep Ratten entstehen. Diese Wirkung wird nach einem Standard-Test für entzündungshemmende oder -verhindernde Mittel bestimmt (S.A,Winter »International Symposium on Non-steroidal Anti -Inflammatory Druga», International Congress Series No. 82, Bxcerpta Medica Foundation, 1965, S, 190-202).

Zur FrUfung verwendet man ausgewachsene Ratten. beliebigen Geschlechts, die in Gruppen von je 5 Tieren eingesetzt werden, wobei die eine Gruppe kein Medikament erhält und als Kontrolle

209809/16SS

JFI 1895390

- M-

dient und die andere Gruppe mit der au prüfenden Terbimdung behandelt wird. Die Behandlung erfolgt durch subketant Injektion 15 Minuten vor dem Zeitpunkt, zu den das Oede» initiiert wird. Da« Oede« wird durch Injektion von 0,1 ml einer 4 Jß-igea formaldehydlösung in die Sohle der rechten hinteren Extremität induziert. Die linke hintere Extrem!tat wird in gleicher Weise mit 0,1 ml einer 0,9 #-igen Salzlösung¹ behandelt. Eine Stunde später wird das Volumen der beiden hinteren Extremitäten plethysmografisch durch Messung des verdrängten Quecksilbervolumens bestimmt. Die Größe des Oedems wird als prozentuale Volumenzunahme der mit Formaldehyd behandelten hinteren Extremität gegenüber der mit Salzlösung behandelten ausgedrückt. Die Oedeminhibitlon in f£ wird durch Dividieren der mittleren prozentualen Zunahme des Oedems der mit Formaldehyd behandelten Extremitäten der Gruppe von Tieren, die das Medikament erhalten hatten, durch die mittlere Zunahme des Oedeme bei der nicht mit einem Medikament behandelten Vergleichegruppen und Multiplikation mit 100 er-Bittelt. Die zu prüfende Verbindung wird bei unterschieldichen Dosen bewertet, und der BDgQ-Wert wird durch Interpolation aus einer Dosiswirkungskurve bestimmt. BD₅₀ ist diejenige Dosis, bei der eine 50 £-ige Verminderung des Oedems beobachtet wird.

Zum Induzieren des Oedeme können bei dieser Prüfung auch andere MIttel verwendet werden. Die erfindungsgemäB erhältlichen Verbindungen haben sich auch zur Inhibierung von Oedemen als wirksam erwiesen, die durch Injektion von 0,1 ml einer Lösung

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»it einem Gekalt von 10 mcg Serotonin oder mit 0,1 »1 einer 0,5 5£-igen 0arageeninl8aung erzeugt wurden. In Tabelle IX eind die EB^-Boeen aufgeführt, die für eine Reihe von •rfindungegemäB erhältlichen Verbindungen in Verbindung ait Porraaldehydoedemen ermittelt wurden.

Tabelle IX Inhibierung von gormaldehydoedemen

frUfverbindung ^ED5O

Methdilazia ₆₄

Beispiel 19 28

10 ₅

" 5« 12.5

" i' 8

" « 18

" »■ 18

" ^U 1.4

2 0 9809/1689

Claims

Formel I

R und R² Wasserstoffatome oder Methylgruppen, R^, R* und R^ Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, niedere Alkoxygruppien nit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkylthiogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,Halo« genatorae, Trifluormethy!gruppen, Nitrogruppen,Ami- ( nogruppen, Alkanoasiidogruppen oder Alkyl sulfonamidegruppen mit bis zu 6 Kohlenetoffatoaei,

eine zweiwertige Gruppe, die die Stickstoffatone in der dargestellten Weise Über wenigstens 2 Kohlenet off atome miteinander verbindet und eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Oxyalkylengruppe mit 4 bie 6 Kohlenstoffatomen, wobei fcei-

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nee der mit Stieketoff verbundenen Kehlen·: stoffatome mit dem Sauerstoffatom der Oxyalkylengruppe verbunden ist, oder eine 2»Butinylengruppe sein kann« und

η die Zahl 4 oder 5

sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel „1 ' '' 2 R³

Formel VII

worin Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe H₂H-A bedeutet und R bis R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben mit

einem spirosubstituierten Glutarsäureanhydr£d der Formel

Formel II

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worin η die oben angegebene Bedeutung hat, wenn Y die Gruppe HgH-A- bedeutet, oder eint« epirosubetituierten, H-eubetituierten GIutarsäureimid der Formel ,

-A-X Formel IV

worin A und η die oben angegebenen. Bedeutungen haben und X eine reaktive Batergruppe bedeutet,

in Gegenwart eines für die Reaktion inerten Lösungsmittels bei einer erhöhten Temperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daS man ein spirosubstituiertes Glutarsäureanhydrid der Formel II mit einem Arylpiperazin der Formel

Formel V

v_y

worin R bis R⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in einem für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100 bis 20O⁰O umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daB man als Lösungsmittel Pyridin verwendet.

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4. Verfahren naoh Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man da« gebildete Azaspirolalkandion von de* Reaktionegemiech abtrennt und den Rückstand aue der Trennung mit Eesigsäureanhyrtrld zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß man ein spiroeubstituiertes, N-substituiertee Glutarsäureimid der Formel IV mit einem 1~(Ü-Aminoalkyl)-4-arylpi~ perazin der Formel III in Gegenwart eines für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60 - 150°C umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Benzol oder n-Butylalkohol verwendet.
7ο Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Natriumcarbonat verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man das gebildete Azaspiroalkandion

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ait einer für die Hereteilung eines pharuaseutiech annehmbaren Säureadditionsealsee geeigneten Säur· in einer wenigstens einem der basischen Stickstoffatome in diesem Produkt stb'chiome'trisch äquivalenten ^enge umsetzt.

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