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Verfahren sur Herstellung ton Flavon-7-oxy-essigsõureamiden.
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Die vorliegende Erfindung befaset ioh mit der Herstellung von noch
nicht beschriebenen oder bekannten Flavon-7-oxy-essigsõureamiden der naohatehenden
Konstitution i
Hierbei kennen R und Ri « bedeuten H, Alkyle mit 1-5 C-Atomen, die auch ringgeschlossen
su einem Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinringsystem sein können R und R1 können
weiterhin Argile, die substituiert sein k~nnen, s.B. p-~thoxyphenyl, oder Arylalkyle,
wie Benzyl- @der Phenyl@r@ bedeuten. Die Alkyle k~nnen verzwei@ sein oder Substituenten
tragen, z.B. #-Hydroxyõthyl-, 1, 2-Dimethyl~ õthanol-(1). #-Dimethylaminoõthyl-.
@-Diõthylaminopropyl
etc.
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Es wurde gefunden, dass diese neue K~rperklasse nach an sich bekannten
Arbeitsmethoden der carbonsõureamidierung aus Flavon-7-oxy-essigsõure oder ihren
funktionellen Derivaten, wie Flavons@ 7-oxy-essigsõurehalogeniden oder entspr.Ester
durch Umsats mit entspr. Aminen oder ihren fuktionellen Derivaten sowie durch Umsetzung
ton 7-Hydroxyflavonen oder ihren Alkali-bezw. Erdalkalisalzen mit geeigneten Halogen-acetamiden
der allgemeinen Formel :
in welohen R und Ri die oben dargelegte Bedeutung haben, zugänglich ist. Die Umsetzung
kann nun mit Alkaliealzen des 7-Hydroxyflavon in einem geeigneten L~sungsmittel,
wie Alkoholen, Benzol, Toluol oder auch Waeeer, oder duroh Kochen von 7-Hydroxyflavon
mit den genannten Halogenacetamiden in Aceton oder Ketone, wie Methylõthylketon
oder Alkoholen bei Gegenwart von Alkalicarbonaten durchgef³hrt werden.
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Als organische L~sungamittel @ignensich Aceton, Toluol, Benzol, xylol,
Alkohole sowie Dioxan.
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Ale Halogenacetamide können die entepr. Chlor-, Brom- oder Jodaoetamide
Verwendung finden, zweckmõssig aber die billigen Chloraoetamide. Bin Zueatz von
Alkalibromid oder Alkalijodid beschleunigt und ! Urdert die Umsetzung.
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Die @eue erfindungsgemõsse K~rperklasse ist weiterhin durch Umsatz
von Flavon-7-oxy-essigsõurealkyl-estern oder Flavon-7-oxy-essigsõure-Halogeniden
mit Aminen nach @ n such bekannten Arbeitamethoden entweder direkt oder in einem
geeigneten L~sungs- bezw. VerdUnnungemittel zugõnglich. Als Flavon-7-oxy-essigsõure-alkyl-ester
k~nnen Flavon-7-oxy-essigsõure-methyl-õthyl-, propylester, allgemein Ester mit niederen
Alkoholen in Betracht ko@men. Um die Amidierung su beaahleunigen, kbnnen geringe,
katalytisoh wirkende Zusätze von Alkalimetallen beigf~gt werden.
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Als Flavon-7-oxy-essigsõure-halogenide sind die entspr. Chlor- und
Brom-Derivate zweckmässig. Die neue erfindungsgemõsse KSrpcrklaase seichnet sich
durch ausserordentlich geringer Giftigkeit und bemerkans werte pharamakodynamische
Eigenschaften aus. Vertreter der neuen erfindungsgemõssen K~rperklasse sind ausserdem
sehr leicht in Waeaer löslich.
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Die neue erfindunssgem³sse K~rperklasse soll als @eiflmittel bezw.
zwlscnenstureyvon @eiimittein verwenaung @@bdeb.
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Beispiel 1 : Flavon-7-oxy-essigsõureamid.
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11, 9 g Hydroxyflavon werden mit 7 g Chloracetamid (geringer ~berschu#
und 10 g wasserfreiem Kaliumoarbonat in 250 ml. Aceton acht Stunden unter Rühren
unter R³ckfluss gekocht Nach vier Stunden stehen wird die UberBtehende L~sung abdekantiert
und auf dem Wasserbade Aoeton duroh Abdestillation zurückgewonnen. Der Rückstand
wird mit dem vorigen R³ckstand vereinigte und mit 200 ml Wasser eine Stunde bei
gew~hnlicher Temperatur verr~hrt. Das Ungel~ste wird abgesaugt, mit Tasser gewasohen
und aus heissem Alkohol umkristallisiert, Smp.: 243/45oC, Ausbeute ca 80 %.
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Das Filtrat kann angesõuert werden und geringe, nicht umgesetse Mengen
des Flavons k~nnen sur³ckgewonn werden.
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Beispiel 2 t flavon-7-oxy-Nssigsõuew- (N-phexiylisopropyl)-amid
i g Natriumsals des 7-Hydroxyflavone werden unter Rühren mit 4. 2 g .hloraoet-(N-phenylisopropyl)-amid
in 30 ml Toluol vier Stunden @ter R³ckfluss gekocht. Bereite nach einer Stunde Kochziet
fõrbt @ich die gelbe Suspension grau. Kaoh Beendigung der kochzeit wird lie lie
salzmasse heiss abgesaugt und getrocknet. Das Filtrat wird mit venig PetrolEther
versets, wobei das neue Amid Kristallisiert.
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Aus heissem Alkohol unkristallisiert, Smp. s 167/69#C.
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Aus der Salmasse lassen sich dureh Behandeln mit Waser noch weitere
Mengen des Amids erhalten. Ausbeute ca 85%.
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Beiapiel 3 : Flavon-7-oxy-essigsõure-(p-õthoxyphenyl)-amid
g des Natriuwsalzes des 7-Hydroxyflavons werden mit 4, 2 g Chlor-@cetat-(p-õthoxyanilid)
in 30 ml abs. ~thanol vier Stunden unter @@Ckfluns gekocht. Es wird von der Salsmasse
heise filtriert.
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Aus der : Piltrat scheidet sich das neue Anilid in farblosen, gllserz
@en Krista len ab, die nochmals aus Alkohol unkristallisiert werden - : 193/95#C.
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Analog dargestellt werden : Flavon-7-oxy-essigsõure-(p-hydroxyphenyl)-anilid
Aus dem Natriumsal% von 7-Hydroxyflavon und Chloracetat- (p-hydroxyhenyl)-amid,
Smp.: 203/05#C.
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Die alkoholischen L~aungen der neuen Substans färbten sioh beim lWeren
Stehen dunkelgr³n.
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Flavon-7-oxy-essigsõure-[antipyrin-(4)]-amid
Aus dem Natriumsais des 7-Hydroxyflavons und 4- (Chloraoet)-antipyrinamid durch
vier runden langes oehen. Die sich ergebende Salzmasse wird getrocknet,mit Wasser
aufgekocht, filtriert und die talle werden mit Alkohol ausgekoeht. Sie lassen sich
aus Propylenglycol umkristallisieren, Smp. s 243/45#C.
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Beispiel 4 : Flavon-7-oxy-essigsaurediäthylamid
6, 2 g Flavon-7-oxy-essigsõthylester werden mit 6 ml wasserfreiem Diõthylamin (~berschuB)
in 50 ml abs. Methanol 5-6 Stunden unter R³ckfluss gekocht, dann wird Alkohol sur
IElfte eingedampft.
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Die Losung wird mit lasser verdit und angesäuert, wobei sich das neue
Diõthylamid sofort als farbloses Kristallmehl abscheidet ; es ka@n aus Alkohol oder
Aoeton gut umkristallisiert werben.
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Smp. s 126/28#C.
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Analog dargestellt werden 1 Flavon-7-oxy-essigsõuredimethylamid Flavon-7-oxy-essigsõure-N-morpholinamid
- Smp.: 180/82#C Flavon-7-oxy-essigsäure-N-piperidinamid-Smp. t 198/200°C Flavon-7-oxy-essigsõure-N-pyrrolidino-amid
- Smp.: 210#C Flavon-7-oxy-essigsõure-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin)-amid - Smp.:
236#C Flavon-7-oxy-essigsõure-(n)-dibutylamid - Smp.: 219/21#C
Beispiel
5 : Flavon-7-oxy-essigsõure-monoisobutylamid
3,2 g Flavon-7-oxy-essigsõure-õthylester werden mit 2 ml ionoisobutyl. arlin in
20 ml abs. methynol drei Stunden unter R³ckfluss gekocht.
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Nach Abdarpfen des Alkohols auf die Hälfte des ursprünglichen Volumenf
farblose Kristalle, Smp.: 168/70#c. Durch Verd³nnen der Butterlauge mit Wasser weitere
Kristalle, Ausbeute insgesamt 80 ri.
| EeiQpiel U : Eilavon-7-o » e., igs ure-cFlohY rle d |
| ß, |
| e.,, |
| y Ft . il |
3 ,2 g les Flavon-7-oxy-essigsõureõthylesters @erden mit 3 ml Cyclohexylamid (~berschu#)
zwei Stunden in 2 ml Methanol gekocht, drei Stunden daraufhin wird stehen gelessen
und mit ~ther versetzt ; schöne, farblose lange Nadeln, Smp.: 214/16#c, aus Alkohol
umkristallisiert.
| Beispiel 7 : Flnvon-7-oxy-essigsure-äthanolamid |
| Q k . .. |
| BeiEK ~ IT C ~ 2 . # IN. 0 |
| OH L2 HIT |
| 2 |
3,@g Flavon-7-oxy-essigsõureõthylester werden mit 2 ml #-Aminoõthanol in 30 ml abs.
Methynol gekocht. Bereits nach 30 Minuten Kochen beginr sich sch~ne, farblose lange
Nadeln abzuscheiden. Nach einer Stunde Ko@ ziet ist die Umsetzung vollstõndig. Ausbeute
ca 85 0. Smp. : 208/10#c Beispiel 8 s Flavon-7-oxy-essigsäure- (ß-diäthanol)-amid
3, 2 g des Flavon-7-oxy-essigoaureäthylesters werden mit 3, ml
Diõthan 'plamid in 40 ml Methanol 3-4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann wird
einige Stunden stehen gelassen, wobei sich sch~ne, etwas grün gefärbte lange Nadeln
abscheiden, aus Alkohol umkristallisiert ; Smp. : 148/50#c.
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Beispiel 9 : Flavon-7-oxy-essigsõure-(#-(1,2-dimethyl)-õthanol)-amid
1, 2 g des s Flavon-7-oxy-essigsõure-nethylsters warden mit 1 ml 1, 2-Dimethylõthanolamid
in 20 IL1 Methanol drei Stunden unter R³ckfluss gekocht. @ach zwei Tage langem Stehen
scheiden sicb @@@@@, farblose Kristalle ab ; Smp. : 164/65#c, durch Verd³nnen der
@utterlauge mit Wasser un@ schwaches Ansõuern Lassen sich weitere menger erhalten;
Cesamtausbeute 85 @.
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Beispiel 10: Flavon-7-oxy-essigsõure-(#-di(1'.1,2',2tetramethylbeige3
Aus Flavon-7-oxy-essigsõure-(n)-propylester und Di-(1',1,2',2-tetramethyl)-õathanol
wie in Beispiel 9. eh Beendigung der Hochzeit wurde mit Wasser verdiinnt und schwach
angesõuert. Kristalle; @mp.: 226/27#c Beispiel 11 t Flavon-7-oxy-essigsõure-(#-N-methylõthanol)-amid
3,5 g Flavon-7-oxy-essigsäure-n-propanolester wurden mit 4 ml N-Methylaminoõthanol
in 40 ml ~thanol vier Stunden gekocht.
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Daraufhin wurde Alkohol eingedampft, das ? 51 wurde mit wenig Alkohol
erneut aufgenommen und mit Wasser verdünnt. Es wurde mit verd³nnte : Salzsõure neutralisiert
und stehen gelasse. Nacl mehreren Tagen kristallisierten verfilzte farblose Nadeln.
Smp.: 244/46#C, aus Alkohol Ausbeute ca 3,2 g.
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Analog : Flavon-7-oxy-essigsõure-(N-õthylõthanol)-amid aus Flavon-7-oxy-essigsõuremethylester
und N-Äthylaminoäthanol.
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@eispeil 12 : Flavon-7-oxy-essigsõure-(nor-ephedrin)-amid
, @ Flavon-7-oxy-essigsõureõthylester und 3 g d, worephedrin (freie B@@@) wurden
in 40 ml Methanol acht St@@den unter Rüekflusa gekocht. Nach Abk³hlen Kristallbrei,
der mit Wasser verd³nnt wurde @@ wurde mit Salzsõure auf pH 2-3 angesõuert. Die
Kristalle ### wurden abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Smp.: 130/32#C.
| Beispiel 13 : Flawon-7-oxy-essigsäure-üLpropanol)-amid |
| or |
| 0 - ; |
| kd-M2 ~ ° 4 |
| w 2s-H2C |
| ILLOH2C-1, 2c ;-R2c-'ii H |
3,2 g des Flavon-7-oxy-essigsõureõthylesters wurden mit 4 ml 1-Aiinopropanol(3)
in 4-0 ml Äthanol vier Stunden unter R³ckfluss gekocht. Nach Erkalten gr³ngelbliche
Nadeln, die aus Alkohol umkristallisiert wurden. Smp.: 186/88#C.
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Analog : Flavon-7-oxy-essigsõure-[(propanol-(2)]-amid, Su, t 184/86°,
aus 1-Aminopropanol- (2).
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Beispiel 14 4 : Flavon-7-oxy-essigsõure-(@methoxypropyl)-amid
Aus Flavon-7-oxy-essigsõureõthylester und 3-Methylpropylamin- (1) analog wie in
Beispiel 13. Sofort nach 20 Minuten Kochzeit kristallisiert das neue Amid in lange@
farblose@Nadeln, Smp.: 125/27#C, Ausbeute 90 %.
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Beispeil 15 : Flavon-7-oxy-essigsõure-(#-N,N-diõthylaminoõthylen)-
3,2 g. des Flavon-7-oxy-essigsõure-õthylesters wurden mit 3 ml N,N-Diõthylõthylendiamin
in 30 ml Äthanol vier Stunden gekocht Die braune L~syng wurde eingedampft, so dass
brõunliohe Kristalle resultierten, die abgesaugt wurdans Duroh Verdttnnen der Mutterlauge
welterer Ausfall an Kristallen, Smp.: 136/38#C.
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Hydrochlorid : Durch L~sen in Alkohol, Zus@tz von ~ther und Zueatz
son alkoholischer Salzsõure, Smp.: 226/28#C, sehr leicht löslieh in Wasser, Methyljodid
: L~sen der freien Base in Alkohol und zusatz von Methyljodid, nach kurzer Zeit
schöne, farblose Kristal le. Sw : 223/25#C.
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Beispiel 16 : Flavon-7-oxy-essigsõure-(N-@-cyclohexylaminopropylen)-amid
Aus 3, 2 g Flavon-7-oxy-essigsõure-methylester und 4 ml Cyclohexylpropylendiamin
in 40 ml Athanol analog wie in Beispiel 16.
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Nach drei Tage langem Stehen gelber Kristallbrei, VerdUnnen der Mutterlauge
mit Water, weitere Kristalle, Smp. : 83/85#C, Ausbeute 4, 6 g.
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Hydrochlorid : wie in Beispiel 16, gelbe Kristalle, Smp. : 236/38°C
sehr leicht löslich in Wasser.
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Methyljodid ! in Aceton, gelbe Kugeln, Smp* : 196/98#C.
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Analog: Flavon-7-oxy-essigsõure-(N-methylpiperazin)-amid, Smp.: 128/30#C
als freie Base.
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Beispiel 17 : Flavon-7-oxy-essigsõure- (@-dimethylaminopropylen)-amid
0,1 @@l Flavon-7-oxy-essigsõurechlorid werden in wasserfreiem Benzol suspendiert.
Daraufhin werden unter Rühren und itihlen mit Wasser strahl 0, 1 Mol #-Dimethylaminopropylendiamin
in wasserfreiem Bensol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch eine Stunde
gekocht Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen.
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A@sbeute 80 # an Hydrochlorid. Smp.: 154/56#C aus Alkohol und Xther.
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Freie Base : Smp. : 136/40#C. ethyljodid: Smp.: 163/65#C.
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Flavon-7-oxy-essigsõurechlorid, we@ches noch nicht beschrieben ist,
wird dur@h Chloricrung von Flavon-7-oxy-essigsõure mit Thionylchlorid erhalten,
Smp.: 260#C.
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Analog werden erhalten s Flavon-7-oxy-essigsaure- (#-diõthylaminopropylen)-amid.
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Freie Base % Smp.: 113/15#C.
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Hydrochlorid:Smp.: 210/12#C.