DE1301812B - Process for the preparation of benzenesulfonylureas - Google Patents

Process for the preparation of benzenesulfonylureas

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DE1301812B
DE1301812B DEF46721A DEF0046721A DE1301812B DE 1301812 B DE1301812 B DE 1301812B DE F46721 A DEF46721 A DE F46721A DE F0046721 A DEF0046721 A DE F0046721A DE 1301812 B DE1301812 B DE 1301812B
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der FormelThe invention relates to benzenesulfonylureas of the formula

CO — NH — CH2 — CH2 —CO - NH - CH 2 - CH 2 -

1010

SO2 — NH — CO — NH — R'SO 2 - NH - CO - NH - R '

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar-lowering properties and which are characterized by are characterized by a strong and, in particular, long-lasting lowering of the blood sugar level.

In der Formel bedeutet R = niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder niederes Alkenyl, X = Halogen, vorzugsweise Chlor, niederes Alkyl, vorzugsweise ao Methyl, oder niederes Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, R1 = Cyclohexyl, Methylcyclohexyl oder Äthylcyclohexyl, wobei Methyl und Äthyl vorzugsweise in 4-Stellung des Cyclohexylrestes angeordnet sind, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endomethy- a5 lencyclohexylmethyl.In the formula, R = lower alkyl, preferably methyl, or lower alkenyl, X = halogen, preferably chlorine, lower alkyl, preferably ao methyl, or lower alkoxy, preferably methoxy, R 1 = cyclohexyl, methylcyclohexyl or ethylcyclohexyl, with methyl and ethyl are preferably arranged in the 4-position of the cyclohexyl radical, endomethylene cyclohexenylmethyl or endomethylene a5 lenecyclohexylmethyl.

Der Substituent X befindet sich in 4- oder vorzugsweise 5-Stellung zur Carbonamidgruppe.The substituent X is in the 4- or preferably 5-position to the carbonamide group.

In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht niederes Alkyl bzw. niederes Alkenyl stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.In the definitions above and below, lower alkyl or lower alkenyl always stands for those with 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Allyl.According to the definitions given above, R can mean, for example: methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. Butyl, allyl.

R1 kann beispielsweise bedeuten: Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl (vorzugsweise in trans-Form), 4-Äthylcyclohexyl, 2,5-Endomethylen-cyclohexenylmethyl, 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethyl.R 1 can mean, for example: cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl (preferably in trans form), 4-ethylcyclohexyl, 2,5-endomethylene-cyclohexenylmethyl, 2,5-endomethylene-cyclohexylmethyl.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung carbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,The process of the present invention carbamic acid esters, carbamic acid halides or converts ureas,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R ^substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl halides with R ^ substituted ureas, isourea ethers, Converts isothiourea ethers or parabanic acids and the benzenesulfonyl isourea ethers obtained in this way or in another way, -isothiourea ethers or -parabanic acids hydrolyzed,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,d) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas the sulfur atom is known Way exchanged for an oxygen atom,

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert odere) corresponding benzenesulphinyl or benzenesulfenylureas oxidized or

O in Benzolsulfonylharnstoffe der FormelO in benzenesulfonylureas of the formula

H2N — CH2 — CH2 H 2 N - CH 2 - CH 2

SO2 — NH — CO — NH — R1 SO 2 - NH - CO - NH - R 1

durch Acylierung den Restthe remainder by acylation

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisecharacterized in that in a known manner

a) mit der Gruppea) with the group

CO-CO-

gegebenenfalls stufenweise einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.optionally introduced gradually and the reaction products optionally with salt formation treated with alkaline agents.

An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder ist 40 Butyrolactam, ferner mit schwach basischen AminenInstead of the benzenesulfonyl isocyanates, reaction products of benzenesulfonyl isocyanates can also be used with acid amides such as caprolactam or 40 is butyrolactam, furthermore with weakly basic amines

>—CO --N-CH-> —CO --N-CH-

CHCH

OROR

in p-Stcllung substituierte Benzolsullbnylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder-harnstoffe mit R'-substituierten Aminen gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, b) Benzolsullonamide der Formelbenzene sulfonyl isocyanates substituted in the p-position, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas with R'-substituted amines optionally reacting their salts, b) Benzolsullonamides of the formula

OROR

-CO NH- CH2 CH.-CO NH- CH 2 CH.

SO-SO-

oder gegebenenfalls deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiowie Carbazolen verwenden.or optionally their salts with R'-substituted ones Use isocyanates, carbamic acid esters, thiols and carbazoles.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die Rx-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.The benzenesulfonyl carbamic acid esters or thiocarbamic acid esters mentioned can have a low molecular weight alkyl radical or a phenyl radical in the alcohol component. The same applies to the R x -substituted carbamic acid esters or the corresponding monothiocarbamic acid esters. For the purposes of the invention, a low molecular weight alkyl radical should in all cases be one with no more than 4 carbon atoms.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der oder ge- 55 der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N - Benzolsulf onyl - N' - acyl - harnstoffe (acyl = niederes aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann be; pielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R1NH, behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O0C, erhitzen.The benzenesulfonylureas which can be used as starting materials for the process can be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by preferably lower alkyl radicals or aryl radicals on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group. Instead of benzenesulfonylureas substituted in this way, corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acyl-ureas (acyl = lower aliphatic acyl such as acetyl, propionyl or butyryl, but also benzoyl) and also bis (benzenesulfonyl) ureas are to be used . One can be ; pielsweise such bis (benzenesulfonyl) -ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acyl ureas with amines R 1 NH, treat, and the obtained salts at elevated temperatures, especially those above 10O 0 C heat.

NH-NH-

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der FormelIt is also possible to use ureas of the formula

R1 — NH- CO — NH, oder acylierten Harnstoffen der FormelR 1 - NH - CO - NH, or acylated ureas of the formula

Ri _ NH — CO — NH — acyl Als Beispiele fur den BestandteilRi _ NH - CO - NH - acyl As examples of the component

CO-CO-

worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder diewherein acyl is a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid residue or the

Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der io dieser Formel seien insbesondere folgende genannt:Nitro group, or of phenylureas of the io of this formula, the following may be mentioned in particular:

Formelformula

R1 — NH — CO — NH — C4H5 oder von Diphenylharnstoffen der Formel R1 —NH-CO-N(CH5),R 1 - NH - CO - NH - C 4 H 5 or of diphenylureas of the formula R 1 —NH-CO-N (CH 5 ),

H3CH 3 C

»5»5

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oderwhere the phenyl radicals are substituted and directly or

auch über ein Brückenglied wie — CH, —, — NH —, (CH3)->CH — O — oder — S — miteinander verbunden sein können, oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen ao der Formel can also be linked to one another via a bridge member such as - CH, -, - NH -, (CH 3 ) -> CH - O - or - S -, or by Ν, Ν'-disubstituted ureas ao of the formula

C2H5 C 2 H 5

OCH,OCH,

coco

OCH3 OCH 3

Ri _ NH — CO — NH — R1 Ri _ NH - CO - NH - R 1

auszugehen und diese mit
Xto go out and this with
X

CONH — Y-substituiertenCONH - Y-substituted

(i)-C4H9\ H3C(i) -C 4 H 9 \ H 3 C

/-"Vco- '/ - "Vco- '

OROR

Benzolsulfonamiden umzusetzen.Implement benzenesulfonamides.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.The replacement of the sulfur atom by an oxygen atom in the appropriately substituted benzenesulfonyl thioureas can for example with the help of oxides or salts of heavy metals or also by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid are executed.

Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.The thioureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid amidines or carbodiimides obtained as an intermediate can by suitable measures such as saponification or the addition of water are converted into the benzenesulfonylureas will.

Analog wie Thioharnstoffe verhalten sich die entsprechenden Isothioharnstoffäther, die im Sinne der Erfindung als Ausgangsstoffe für die Entschwefelungsreaktionen jenen gleichgestellt sind.The corresponding isothiourea ethers behave analogously to thioureas Invention as starting materials for the desulfurization reactions are equal to those.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.The embodiments of the method according to the invention can generally with regard to the Reaction conditions can be varied widely and adapted to the respective conditions.

Beispielsweise können die Umsetzungen unter Ver-Wendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or be carried out at an elevated temperature.

Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die in p-Stellung einen mit der GruppeThe starting materials used are those compounds which are in the p-position with the group

HjCHjC

3535

^OCH3 ^ OCH 3

CO —CO -

,H3C, H 3 C

H1CH 1 C

4040

H3C OC3H7-(n)H3C OC 3 H 7 - (n)

CO —CO -

OCH2CH = CH2 OCH 2 CH = CH 2

H3CH 3 C

4545

OCH3 OCH 3

H3COH 3 CO

5050

5555

6060

(CH3>>CH(CH 3 >> CH

G2H5O / V G2H5O / V

coco

OCH3 OCH 3

(η )-CaHTO-(η) -CaH T O-

CO
OCH3 CO
OCH 3

CH3 CH 3

CONH — CHi — CHo-substituiertenCONH - CHi - CHo substituted

OROR

Benzolrest enthalten.Contain benzene residue.

H3COH 3 CO

coco

coco

OCjH9-(I)OCjH 9 - (I)

OCH2CH = CH2 OCH 2 CH = CH 2

Gleichermaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg N-[4-Q3-<2-Methoxy-5-methyIbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) bzw. 10 mg/kg N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N* - cyclohexyl - harnstoff nach 3 Stunden den Blutzucker um 37 bzw. 19%, nach 24 Stunden um 25 bzw. 23 %, nach 48 Stunden um 28 bzw. 28% und sogar noch nach 72 Stunden um 19 bzw. 13% senken, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.It was likewise determined that 10 mg / kg of N- [4-Q3- <2- methoxy-5- methylbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans) or 10 mg / kg N- [4 - (/? - <2-methoxy-5-chlorobenzamido > - ethyl) - benzenesulfonyl] - N * - cyclohexyl - urea after 3 hours the blood sugar by 37 or 19%, after 24 hours by 25 or 23%, after 48 hours by 28 or 28% and even after 72 hours by 19 or 13% lower, while the well-known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-butyl urea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a lowering of the blood sugar level.

Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-methyI-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,005 mg/kg oder den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzoisulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexylj-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg oder den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-methylbenzamido >-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg oder den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>a5 äthyrj-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mcllitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.The strong effectiveness of the benzenesulfonylureas described becomes particularly clear when the dose is reduced further. If the N- [4 - (/ S- <2- methoxy-5- methyI-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea is administered in a dosage of 0.005 mg / kg or the N- [4 - (/ 9- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzoisulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexylj-urea in a dosage of 0.02 mg / kg or the N- [4- ( / 9- <2-methoxy-5-methylbenzamido> -ethyl) -benzoIsulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) -urea in a dosage of 0.02 mg / kg or the N- [4 - (/ 9- <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> a5 ethyrj-benzenesulphonyl-N'-cyclohexylurea in a dosage of 0.02 mg / kg in rabbits, a clear reduction in blood sugar can still be determined Production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness are used for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation are attracted to: Alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates.

Beispiel 1example 1

N-[4-(/3-<2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N '-cyclohexyl-harnstoffN- [4 - (/ 3- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexyl urea

9,1 g 4-(0-<2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 193 bis 194°C) werden in 12,5 ml 2n-Natronlauge und 30 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 3,3 g Cyclohexylisocyanat umgesetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der kristallin ausfallende N-[4-(/9-<2,5-Dimethoxy-benzamido >-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 143 bis 145' C.9.1 g of 4- (0- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonamide (Mp. 193 to 194 ° C) are dissolved in 12.5 ml of 2N sodium hydroxide solution and 30 ml of acetone and at 0 to 5 ° C dropwise with 3.3 g of cyclohexyl isocyanate implemented. The mixture is allowed to stir for 3 hours, diluted with water and methanol, filtered off Undissolved and acidify the filtrate with dilute hydrochloric acid. The crystalline precipitating N- [4 - (/ 9- <2,5-dimethoxy-benzamido > -äthyl) -benzoIsulfonyl] -N'-cyclohexylurea melts after recrystallization Methanol at 143 to 145 ° C.

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn—Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.The hypoglycemic effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could thereby be determined be fed to rabbits in doses of 10 mg / kg and check the blood sugar level the well-known method of Hagedorn-Jensen or with an autoanalyzer over a longer period of time certain.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-[4-(j8-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoff bzw. 10 mg/kg N-[4-(^-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) 6j nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 9 bzw. 15%, nach 24 Stunden von 24 bzw. 27% und nach 48 Stunden von 12 bzw. 19% bewirken.For example, it was found that 10 mg / kg of N- [4- (j8- <2- methoxy-5-methylbenzamido> -ethyl) -benzoisulfonyl] -N'-cyclohexylurea or 10 mg / kg of N- [4 - (^ - <2- methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans) 6y after 3 hours a decrease in blood sugar of 9 resp. 15%, after 24 hours by 24 or 27% and after 48 hours by 12 or 19%.

In analoger Weise erhält manIn an analogous way one obtains

den N-[4-(/J-(2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 155 bis 156CC (aus Methanol);N- [4 - (/ J (2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '-. (4-methylcyclohexyl) -urea (trans) mp 155-156 C C (from methanol );

aus dem 4-(j8-<2-Methoxy-5-äthoxy-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 190 bis 1910C)from 4- (J8 <2-methoxy-5-ethoxy-benzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (mp. 190-191 0 C)

den N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-äthoxy-benzamido>äthyl) - bcnzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 146 bis 148 0C (aus Methanol),the N- [4 - (/ 3- <2-methoxy-5-ethoxy-benzamido> ethyl) -benzenesulphonyl] - N '- cyclohexyl - urea of melting point 146 to 148 0 C (from methanol),

den N-[4-(/K2-Methoxy-5-äthoxy-benzamido>äthyl)-benzo Isulfonyl] - N' - (4- methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 130 bis 1320C (aus Methanol) undN- [4 - (/ K2-methoxy-5-ethoxy-benzamido> ethyl) -benzo Isulfonyl] - N '- (4-methylcyclohexyl) -urea (trans) of melting point 130 to 132 0 C (from methanol). and

301301

^'-,β' 2-Met-rxy-5-äthcr.·-benzamide · - oetizoiaulfonyi] - N' - (4- äthyicyclohexyi)-narnstoff jtrans) vom Schmp. 108 bis 110cC sZers.) aus Methane:; ^ '-, β' 2-Met-rxy-5-äthcr. · -benzamide · - oetizoiaulfonyi] - N '- (4-äthyicyclohexyi) -narnstoff jtrans) from m.p. 108 to 110 c C dec.) from methane: ;

aus dt-r. *i!i- 2A-D:rr;thoxy-be--.-3:rhdo*-ät:iv!). benzo!?ü!fonarr!id ;Schn-r. 200 Ms 202 0Ofrom dt-r. * i! i- 2A-D: rr; thoxy-be --.- 3: rhdo * -ät: iv!). benzo!? ü! fonarr! id; Schn-r. 200 Ms 202 0 O

den iN-j4-i/i—2,4-L>jmeifloxy-t)e.»£amido -äthyl)-benzoisuifonyi] - N" - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 193 bis 1941C (aus Methanol) undthe iN-j4-i / i-2,4-L> jmeifloxy-t) e. »£ amido-ethyl) -benzoisuifonyi] - N" - cyclohexyl - urea of melting point 193 to 194 1 C (from methanol) and

den N-[4-(/i- 2.4-D:;nethcx>-ber;zamido -äthy!)-benzolsulfonylj-N'-i^-rriethylcyclohexyO-harnstoff (trans) vom Schmp. 208 bis 210~C (aus Methanol—Dimethylformamid); N- [4 - (/ i 2,4-D:;! nethcx>BER; zamido -äthy) -. benzolsulfonylj-N'-i ^ -rriethylcyclohexyO-urea (trans) mp 208-210 ~ C (from Methanol-dimethylformamide);

aus dem 4-(/i- 2-Metnoxy-4-äthu\y-benzamido äthyD-benzolsulfonamid (Schmp. i83 bis 185 C)from the 4 - (/ i- 2-Metnoxy-4-ethu \ y-benzamido ethyD-benzenesulfonamide (M.p. i83 to 185 C)

den N-[4-(£i- 2-Methoxy-i-äthcxy-benzamido äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 172 bis 1^4 C ;aus Methanol);the N- [4- (£ i- 2-methoxy-i-ethoxy-benzamido ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea of melting point 172 to 1 ^ 4 C ; from methanol);

aus dem 4-(ß- ^-Methoxy-S-fluor-benzamido äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 167 bis 169CC)from the 4- (ß- ^ -Methoxy-S-fluoro-benzamido ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 167 to 169 C C)

den N-[4-(j3-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 176 bis 178°C (aus Methanol),the N- [4- (j3- <2- methoxy-5-fluor-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea from melting point 176 to 178 ° C (from methanol),

den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 185 bis 1870C (aus Methanol—Dimethylformamid) undN- [4 - (/ 9 <2-methoxy-5-fluoro-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '-. (4 - methylcyclohexyl) -urea (trans) of melting point 185 to 187 0 C (from Methanol-dimethylformamide) and

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 179 bis 18O0C (aus Methanol—Dimethylformamid);N- [4 - (/ - <2-methoxy-5-fluoro-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '-. (4 - äthylcyclohexyl) -urea (trans) mp 179 to 18O 0 C (from Methanol-dimethylformamide);

3535

aus dem 4-(/?-^2-Methoxy-5-brom-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 223 bis 2240C)from the 4 - (/? - ^ 2-methoxy-5-bromo-benzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 223 to 224 0 C)

den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-brom-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 161 bis 163°C (aus Methanol) undthe N- [4 - (/ 9- <2- methoxy-5-brom-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea from melting point 161 to 163 ° C (from methanol) and

den N - [4-(/3- <2-Methoxy- 5 - brom - benzamido/-äthyl) - benzolsulfonyl - N'- (4- methylcyclohexyl)-harnstoff(trans) vom Schmp. 187 bis 189cC(aus Methanol);the N - [4 - (/ 3- <2-methoxy- 5-bromo-benzamido / -ethyl) -benzenesulfonyl-N'- (4-methylcyclohexyl) urea (trans) of melting point 187 to 189 c C (from Methanol);

aus dem 4-(/9-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 168 bis 170°C) den N - [4 - {ß - <2 - Äthoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 171 bis 1730C (aus Methanol),
den N-[4-(/3-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)- harnstoff (trans) vom Schmp. 156 bis 1580C (aus Methanol) undfrom 4 - (/ 9- <2-ethoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 168 to 170 ° C) the N - [4 - {ß - <2 - ethoxy - 5 - chloro - benzamido) ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea of melting point 171 to 173 0 C (from methanol).
N- [4 - (/ 3 <2-ethoxy-5-chloro-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) - urea (trans) mp 156-158 0 C (from. Methanol) and

den N-[4-(ß-s2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 135 bis 137°C (aus Methanol);the N - [4- (ß- s 2- ethoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - ethylcyclohexyl) -urea (trans) of melting point 135 to 137 ° C (from Methanol);

aus dem 4-(/3-<2n-Propoxy-5-chlor-benzamido>äthyD-benzolsulfonamid (Schmp. 192 bis 194"C)from the 4 - (/ 3- <2n-propoxy-5-chlor-benzamido> ethyD-benzenesulfonamide (M.p. 192 to 194 "C)

den N-[4-(/3-<2n-Propoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 166 bis 168°C (aus Methanol) undthe N- [4 - (/ 3- <2n-propoxy-5-chlor-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea from melting point 166 to 168 ° C (from methanol) and

65 ati.yi.- benzoisuifonyi' - N' -(4- methyicyclohexyl)-iiarnstoff ·-,trans· vo*n Schmp. 160 bis 161JC taus Methanol),65 ati.yi.- benzoisuifonyi '- N' - (4-methyicyclohexyl) -iiarnstoff -, transvo * n mp. 160 to 161 J C thousand methanol),

aus dem 4-(^-<i2-Allyloxy-5-chlor-benzamido>ü*h;I)-benzo)su!fonamid iSchmp. 183 bis 184°C)from the 4 - (^ - < i 2-allyloxy-5-chlorobenzamido> ü * h; I) -benzo) su! fonamid iSchmp. 183 to 184 ° C)

utr, .v-[4-^p-(2-Aiiy]oxy-5-chlor-benzamido>äthyi ί - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff von; Schmp. 155 bis 157"C (aus Methanol),utr, .v- [4- ^ p- (2-Aliy] oxy-5-chloro-benzamido> ethyi ί - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea of; Mp. 155 to 157 "C (from methanol),

den N-[4-(/3-<;2-Allyloxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 159 bis 1610C (aus Methanol) undthe N- [4 - (/ 3 - <;2-allyloxy-5-chlorobenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) urea (trans) of m.p. 159 to 161 0 C ( from methanol) and

den N-[4-(/3-<;2-Allyloxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 162 bis 1640C (aus Methanol):N-. [4 - (/ 3 - <;2-allyloxy-5-chloro-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - äthylcyclohexyl) -urea (trans) of melting point 162 to 164 0 C ( from methanol):

aus dem 4-(/?-'2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyO-benzolsulfonamid (Schmp. 187 bis 1880C)from 4 - (/ -? '2-methoxy-4-chloro-benzamido> äthyO-benzenesulfonamide (m.p. 187-188 0 C).

den N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 200 bis 2010C (aus Methanol—Dimethylformamid), N- [4 - (/ S- <2-methoxy-4-chloro-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea of melting point 200-201 0 C (from methanol-dimethylformamide).

den N-[4-(/3-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 204 bis 205° C (aus Methanol—Dimethylformamid) undthe N- [4 - (/ 3- <2-Methoxy-4-chlor-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) urea (trans) from melting point 204 to 205 ° C (from Methanol-dimethylformamide) and

den N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 184 bis 186°C (aus Methanol—Dimethylformamid);the N- [4 - (/ S- <2-Methoxy-4-chlor-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - ethylcyclohexyl) urea (trans) with a melting point of 184 to 186 ° C (from Methanol-dimethylformamide);

aus dem 4-(/?-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 147 bis 148°C)from 4 - (/? - <2-ethoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (M.p. 147 to 148 ° C)

den N-[4-(/S-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 159 bis 161°C (aus Methanol) undthe N- [4 - (/ S- <2-ethoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea from melting point 159 to 161 ° C (from methanol) and

den N-[4-(/8-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 181 bis 182°C (aus Methanol—Dimethylformamid);the N- [4 - (/ 8- <2-ethoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) urea from melting point 181 to 182 ° C (from methanol-dimethylformamide);

aus dem 4-(0-<2-Allyloxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 140 bis 1410C)from the 4- (0- <2-allyloxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 140 to 141 0 C)

den N-[4-(/?-<2-Allyloxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 156 bis 158°C (aus Methanol) undthe N- [4 - (/? - <2-Allyloxy-5-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea from melting point 156 to 158 ° C (from methanol) and

den N-[4-(/S-<2-Allyloxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 143 bis 1450C (aus Methanol);N- [4 - (/ S- <2-allyloxy-5-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) -urea of melting point 143 to 145 0 C (from methanol);.

aus dem 4-(/9-<2-Methoxy-4-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 188 bis 189°C)from the 4 - (/ 9- <2- methoxy-4-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (M.p. 188 to 189 ° C)

den N-[4-(jö-<2-Methoxy-4-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 209 bis 211°C (aus Methanol—Dimethylformamid), the N- [4- ( j ö- <2- methoxy-4-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea with a melting point of 209 to 211 ° C (from methanol - dimethylformamide),

909 535/171909 535/171

den N-[4-(/3-<2-Methoxy-4-methyI-benzamido)-äthyl) - benzolsulf onyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 208 bis 2090C (aus Methanol—Dimethylformamid) undN- [4 - (/ 3 <2-methoxy-4-methyl-benzamido) ethyl) - benzolsulf onyl] - N '- (4 -. methylcyclohexyl) -urea (trans) mp 208-209 0 C. (from methanol-dimethylformamide) and

den N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulf onyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 168 bis 169CC (aus Methanol).N- [4 - (/ S- <2-methoxy-4-methyl-benzamido> ethyl) - benzolsulf onyl] - N '- (4 - äthylcyclohexyl) -urea (trans) mp 168-169 C C (. from methanol).

IOIO

Beispiel 2Example 2

N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido/-äthyi)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff N- [4 - (/? - <2-methoxy-5-methyl-benzamido / -ethyi) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea

15 g N-[4-(jS-<2-Methoxy-5-methyI-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 175 bis 177°C) werden in 200 ml Xylol suspendiert und bei 800C mit 1,9 g Cyclohexylamin versetzt. Nach kurzer Zeit wird die Temperatur des Ölbads auf 150cC erhöht und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch geht hierbei in Lösung, und Methanol destilliert ab. Beim Abkühlen fällt der gebildete N-[4-(^-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido> äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff in Form von Kristallen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol—Dimethylformamid bei 187 bis 188°C. 15 g of N- [4- (JS <2-methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethan (mp. 175 to 177 ° C) are suspended in 200 ml of xylene at 80 0 C with 1 , 9 g of cyclohexylamine added. After a short time, the temperature of the oil bath is increased to 150 c C and held for 30 minutes at this temperature. The reaction mixture goes into solution and methanol is distilled off. On cooling, the N- [4 - (^ - <2- methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea precipitates in the form of crystals and melts after recrystallization from methanol-dimethylformamide 187 to 188 ° C.

In analoger Weise erhält manIn an analogous way one obtains

den N-[4-(^-<2-Methoxy-5-methyI-benzamidoyäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 157 bis 159°C (aus Methanol),the N- [4 - (^ - <2-methoxy-5-methyI-benzamidoyäthyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) urea (trans) from m.p. 157 to 159 ° C (from methanol),

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 176 bis 178°C (aus Methanol—Dimethylformamid) undthe N- [4 - (/? - <2- methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - methylcyclohexyl) urea from melting point 176 to 178 ° C (from methanol-dimethylformamide) and

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl) vom Schmp. 164 bis 166° C (aus Methanol).the N- [4 - (/? - <2-Methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-ethylcyclohexyl) from m.p. 164 to 166 ° C (from methanol).

4545

Beispiel 3Example 3

N-[4-(£-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulf onyl]- N '-cyclohexyl-harnstoffN- [4- (£ - <2- methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulf onyl] - N '-cyclohexyl urea

Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmp. 171 bis 1730C), 300 ml Toluol, 30 ml Glyko!- monomethyläther, 1,65 g Eisessig und 2,8 g Cyclo-55 hexylamin wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Alkohol behandelt. Der als Rohprodukt erhaltene N-[4-(^-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 169 bis 1700C.A mixture of 10.3 g of N- [4 - (/ 3 <2-methoxy-5-chloro-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -urea (mp. 171 to 173 0 C) ml, 300 toluene, 30 ml glyco - monomethyl ether, 1.65 g of glacial acetic acid and 2.8 g of cyclo hexylamine 55 is heated for 5 hours under reflux. It is then concentrated in vacuo and the residue is treated with alcohol. The N- [4 - (^ - <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyI] -N'-cyclohexylurea obtained as a crude product is filtered off with suction and recrystallized from methanol. M.p. 169 to 170 0 C.

In analoger Weise erhält manIn an analogous way one obtains

den N-[4-(/?-^2-Methoxy-5-chIor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' -(4- methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 189 bis 1900C (aus Methanol),N- [4 - (/ -? ^ 2-methoxy-5-chloro-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4-methylcyclohexyl) -urea (trans) mp 189-190 0 C (from. Methanol),

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 184 bis 1850C (aus Methanol) undN- [4 - (/ - <2-methoxy-5-chloro-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '-. (4 - äthylcyclohexyl) -urea (trans) mp 184-185 0 C (from Methanol) and

denN-[4-(/3-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen- Δ 3 - cyclohexenylmethyl) - harnstoff, Schmp. 160 bis 1620C (aus Methanol).denN- [4 - (/ 3- <2- methoxy-5- chlorobenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - Δ 3 - cyclohexenylmethyl) - urea, m.p. 160 to 162 0 C (from methanol).

Beispiel 4Example 4

N-[4-(j9-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl- N- [4- (j9- <2- methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene-cyclohexyl-

methyl)-harnstoffmethyl) urea

a) 3 g N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (2,5 -endomethylen- cyclo hexylmethyl)-thioharnstoff, hergestellt durch Umsetzung von 4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid mit 2,5-Endbmethylen-cyclohexylmethylsenföl in siedendem Aceton in Gegenwart von Caliumcarbonat Fp. 165 bis 1670C aus Methanol—Dimethylformamid, werden in 50 ml 2n-Natronlauge suspendiert. Hierauf werden 10 ml 35°/oiges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Man erwärmt 30 Minuten auf dem Dampfbad, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den erhaltenen kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um. Der isolierte N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyO-harnstoff schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methylen bei 142 bis 1440C. Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man den eingangs genannten Thioharnstoff durch Behandeln von Quecksilberoxyd in Gegenwart von Natronlauge entschwefelt. Dazu werden 0,5 g des Thioharnstoffe in 10 ml Dioxan und 10 ml 2n-Natronlauge gelöst. Man gibt 0,22 g HgO zu und rührt 4 Stunden bei 400C. Das entstandene Quecksilbersulfid wird abgesaugt, das Filtrat wird angesäuert, und der ausgefallene Niederschlag von N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 142 bis 144°C. In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-()3-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >- äthyl)-benzolsulf ony I]- N '-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyO-thioharnstorT vom Fp. 171 bis 173°C den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-(2,5-endomethylencyclohexylmethyl)-harnstoffvom Schmp. 181 bis 183°C aus Methanol—Dimethylformamid.a) 3 g of N- [4 - (/ 3- <2-Methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] - N'- (2,5 -endomethylene-cyclohexylmethyl) -thiourea, prepared by reacting 4 - (/ - <2-methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl). benzenesulfonamide with 2,5-Endbmethylen-cyclohexylmethylsenföl in boiling acetone in the presence of potassium carbonate, mp 165 to 167 0 C from methanol-dimethylformamide, in 50 ml of 2N sodium hydroxide solution suspended. Thereupon, sodium o hydrogen peroxide was added 10 ml of 35 ° /. The mixture is heated on the steam bath for 30 minutes, acidified with dilute hydrochloric acid, the crystalline precipitate obtained is filtered off with suction and recrystallized from methanol. The isolated N- [4 - (/ 3- <2-Methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexylmethyO-urea melts after crystallization from methylene at 142 to 144 ° C. The same compound is obtained if the thiourea mentioned at the outset is desulphurized by treating mercury oxide in the presence of sodium hydroxide solution. For this purpose, 0.5 g of the thiourea is dissolved in 10 ml of dioxane and 10 ml of 2N sodium hydroxide solution. 22 g of HgO are added and the mixture is stirred for 4 hours at 40 ° C. The mercury sulfide formed is filtered off with suction, the filtrate is acidified, and the precipitate of N- [4 - (/? - <2- methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) ) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexylmethyl) urea is filtered off with suction and recrystallized from methanol; melting point 142 to 144 ° C. In an analogous manner, one obtains from the N- [4 - () 3- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> - ethyl) -benzenesulfony I] - N '- (2,5-endomethylene-cyclohexylmethyO-thiourine barrier with melting point 171 to 173 ° C den N- [4 - (/? - <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulphonyI] -N '- (2,5-endomethylene cyclohexylmethyl) urea from melting point 181 to 183 ° C from methanol-dimethylformamide.

b) 0,52 g N-[4-(|8-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyO-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0,22 g Quecksilberoxyd und etwas K,COS zu und erhitzt 3 Stunden unter weiterem Rühren auf 50 bis 550C. Nach Abfiltrieren des gebildeten Quecksilbersulfids engt man ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand von N-[4-(/8- <2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-isoharnstoff-methyläther aus verdünntem Methanol um. Die Verbindung schmilzt bei 102 bis 1040C.b) 0.52 g of N- [4- (| 8- <2- methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexylmethyO-thiourea are dissolved in 50 ml of methanol dissolved. it is added with stirring 0.22 g mercuric oxide and some K, CO S to and heated for 3 hours under further stirring at 50 to 55 0 C. After filtering off the mercury sulfide formed is concentrated, and the residue of N- [4-obtained crystallized - (/ 8- <2-Methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyI] -N '- (2,5-endomethylene-cyclohexylmethyl) -isourea-methyl ether from dilute methanol. The compound melts at 102 to 104 0 C.

Eine Probe des obengenannten Isoharnstoffäthers wird im Reagenzglas mit konzentrierter Salzsäure Übergossen und unter Rühren einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Kristallisat vonA sample of the above isourea ether is doused with concentrated hydrochloric acid in the test tube and left for a few minutes while stirring Steam bath heated. The resulting crystals of

N - [4 - {β - <Methoxy - 5 - methyl - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert; Fp. 142 bis 144°C.N - [4 - {β - <methoxy - 5 - methyl - benzamido) - ethyl) benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexylmethyl) urea is recrystallized from methanol; M.p. 142 to 144 ° C.

c) 0,52 g N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>- s äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyO-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0,3 g Methyljodid erhitzt man 2V2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach Einengen erhält man einen harzigen Rückstand von N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-isoth!oharnstoff-methyläthei, den man in 10 ml Dioxan löst. Nach Zugabe von 20 ml 2n-Natronlauge wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Durch Eingießen in Wasser und Ansäuern der Lösung mit Salzsäure erhält man den N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstofF, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 142 ,bis 144'C schmilzt.c) 0.52 g of N- [4 - (/? - <2- methoxy-5-methyl-benzamido> - s ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexylmethyO-thiourea in 50 ml of methanol is dissolved, 0.3 g of methyl iodide is added and the mixture is refluxed for 2 hours and concentrated to give a resinous residue of N- [4 - (/ S- <2- methoxy-5-methyl-benzamido>) -äthyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2,5-endomethylene-cyclohexylmethyl) -isoth! urea-methyl-ether, which is dissolved in 10 ml of dioxane. 20 ml of 2N sodium hydroxide solution is added and the mixture is heated on the steam bath for 1 hour. Pouring into water and acidifying the solution with hydrochloric acid gives the N- [4 - (/ 3- <2-methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene cyclohexylmethyl) urea, which, after recrystallization from methanol, melts at 142 to 144 ° C.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel asProcess for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula as I— CO — NH — CH2 — CH2 —] I - CO - NH - CH 2 - CH 2 - ] OROR SO2 — NH — CO — NH — R! SO 2 - NH - CO - NH - R ! 3535 in welcher bedeutet R = niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder niedermolekulares Alkenyl, X = Halogen, vorzugsweise Chlor, niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder niedermolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe, R1 = Cyclohexyl, Methylcyclohexyl oder Äthylcyclohexyl, wobei Methyl und Äthyl vorzugsweise in 4-Stellung zur Aminogruppe des Cyclohexylrestes angeordnet sind, Endomethylen-cyclohexenylmethyl oder Endomethylen-cyclohexylmethyl, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisein which R = low molecular weight alkyl, preferably methyl, or low molecular weight alkenyl, X = halogen, preferably chlorine, low molecular weight alkyl, preferably methyl, or low molecular weight alkoxy, preferably methoxy in the 4- or 5-position to the carbonamide group, R 1 = cyclohexyl, methylcyclohexyl or ethylcyclohexyl, where methyl and ethyl are preferably arranged in the 4-position to the amino group of the cyclohexyl radical, endomethylene-cyclohexenylmethyl or endomethylene-cyclohexylmethyl, or their salts, characterized in that in a manner known per se a) mit der Gruppea) with the group NH-CHi-CH2-NH-CHi-CH 2 - 5555 cyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R•-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,cyanates, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, carbamic acid halides or -reacts ureas with R • -substituted amines or optionally their salts, b) Benzolsulfonamide der Formelb) benzenesulfonamides of the formula CO — NH — CH2 — CH2 —CO - NH - CH 2 - CH 2 - OROR SO2 — NH2 SO 2 - NH 2 oder gegebenenfalls deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or optionally their salts with R'-substituted ones Isocyanates, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, carbamic acid halides or converts ureas, c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, fsothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl halides with R'-substituted ureas, isourea ethers, fsothiourea ethers or parabanic acids and the benzenesulfonyl isourea ethers obtained in this way or in another way, -isothiourea ethers or -parabanic acids hydrolyzed, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch e.n Sauerstoffatom austauscht,d) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas, the sulfur atom is replaced by e.n. Exchanges oxygen atom, e) entsprechende Benzolsulfenyl- oder Benzolsulfinylharnstoffe oxydiert odere) corresponding benzenesulfenyl or benzenesulphinyl ureas oxidized or in Benzolsulfonylharnstoffe der Formelin benzenesulfonylureas of the formula H2N — CH2 — CH2 H 2 N - CH 2 - CH 2 SO2 — NH — CO — NH — R1 SO 2 - NH - CO - NH - R 1 durch Acylierung den Rest X __by acylation the remainder X__ COCO in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisogegebenenfalls stufenweise einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur SaI/-bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.Benzolsulfonyliso optionally substituted in the p-position introduces gradually and the reaction products, if necessary, for Sal / formation treated with alkaline agents.
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