Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Es wurde gefunden, dass Benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel
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als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersen- kende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten:
R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, X Halogen, vorzugsweise Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men, vorzugswesie Methyl oder Methoxy in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe, R1 Cyclohexyl, Methylcyolohexyl oder Äthylcyclohexyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endomethylencyclohexylmethyl, Der Substituent X befindet sich bevorzugt in 5-Stellung zur Carbonamid-Gruppe.
Entsprechend den oben gebebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Allyl.
R1 kann beispielsweise bedeuten: Cyclohexyl, 4-Me- thylcyolohexyl (vorzugsweise in trans-Form), 4-Äthylcyclohexyl, 2,5-Endomethylencyclohexenyl-methyl, 2,5 Endomethylencyclohexylmethyl.
Von besonderem Interesse sind wegen ihrer Eigen- schaften Benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel
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in der bedeuten:
Z Chlor, Brom oder Methyl in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe, vorzugsweise Chlor, und Y Wasserstoff oder Methyl.
Falls der Rest Y eine Methylgruppe darstellt, kann sich diese sowohl in cis- als auch in trans-Stellung zur Harnstoff-Gruppierung befinden, ohne dass die Wirk samkeit der Verbindungen dadurch wesentlich beein- flusst wird. In den meisten Fällen wind bei der Synthese bei Anwendung eines Gemisches von eis- und trans Methylcyclohexylamin oder seinen Abkbmmlingen als Ausgangsmaterial die trans-Verbindung bevorzugt angereichert.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist da durch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonyl,harn- stoffe der Formel
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du roh Acylierung der der Äthylenbrücke benachbarten Aminogruppe den Rest
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gegebenenfalls stufenweise, einführt und die Reaktions- produkte gegebenenfalls anschliessend zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die Acylierung von Aminoäthylbenzolsulfonyl-harn stoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Benzoesäurehaloge- nide erfolgen, sie bann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoäthyl-benzolsulfonyl-harnstoffen mit 2-Methoxyabenzoylchlorid und die nachträgliche lEin- führung eines Halogenatoms in Iden Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt, oder die Einführung eines 2-Methoxy-5-chlorthiobenzoylrestes und die Überfüh rmng in das entsprechende 2-Methoxy-5-chlorbenzamidoderivat.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesnheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbin dungen, die in p-Stellung einen mit der Gruppe
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Substituierten Benzolrest enthalten.
Als Beispiele für den J3estandteil dieser Formel
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seien insbesondere folgende genannt:
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg
N-4-[(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido > -äthyl) benzoslulfonyl]-N'-cyclchexylharnstoff bzw. i0mgjkg
N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff (trans) nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 9 % bzw.
15 %, nach 24 Stunden von 24 % bzw. 27 % und nach 48 Stunden von 12 % bzw. 19 % bewirken.
Gleichermassen wurde ermittelt, dass 10 mg/kg
N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N' -(4-methylcyclohexyl) harnstoff (trans) bzw. 10 mg/klg
N-[4-(ss < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Std. !dlen Blutzucker um 37 ,0 bzw. 19 %, nach 24 Sbd. um 25 % bzw. 23 %, nach 48 Std. um 28 % bzw.
28 % und sogar noch nach 72 Stunden um 19 % bzw.
13 % senken, während der bekannte N-i(4-Methylbenzol sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger ails 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuakerspiegeis mehr hervorruft.
Die starke Wirksatukeit der beschriebencn Benzol sulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den
N-[4(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,005 mg/kg oder den
N-[4-(ss < 2-Methoxy-5-chlorbenzqamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg oder den
N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg oder den
4(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg lan <RTI
ID=3.24> Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Bilutzuckersenkung festzu stellen.
Die blutzuckersenkende Wirksamkeit verschiedener zum Erfindungsgegenstand gehörender Verbindungen ist aus folgenden Tabellen ersichtlich. In diesen Tabellen bedeuten: I den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-benzamido}-äthyl) benzolsulfonyl] N'-cyclohexyl-harnstoff.
II den N-[4-(ss-{2-Methoxy-4-chlor-benzamido}-äthyl) benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff .
III den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-methyl-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff.
IV den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-benzamido}-äthyl benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff.
V den N-[4-(ss- {2-Methoxy-5-chlor-benzamido} -äthyl- benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff .
Tabelle 1
Verbindung Grenzdosis 1 (in mg/kg) bei verschiedenen
Versuchstieren
Kaninchen Hund Ratte
I 0,025 0,02 0,1
II 0,08 0,04 0,6
III 0,02 0,01 0,05 W 0,08 0,01 0,03
V 0,02 0,01 0,06 1 Unter Grenzdosis wird diejenige Dosierung verstanden, die bei einmaliger Gabe als Natrium-Salz den Blutzuckerspiegel um etwa 10% zu senken vermag.
Tabelle 2
Wirkungsdauer beim Kaninchen (Dosis 10 mg/kg)
Blutzuckersenkung (%) gegenüber Ausgangswert nach Verbindung 3 Std. 24 Std. 48 Std. 72 Std. 96 Std. 106 Std.
1 19 23 28 13 0
II 26 24 0 m 37 21 28 19
IV 24 30 35 21 0
V 15 27 19 0
Die Wirkungsdauer beim Hund (10 mg/kg) beträgt bei den Verbindungen I bis V etwa 24 Stunden.
Die geringe akute Toxizität einiger hier als Beispiele aufgeführter Verbindungen ergibt sich aus der folgen den Tabelle 3:
Tabelle 3
LD50 an der Maus (in g/kg) p. o.
Verbindung LD60
I 3,25
III 3,0
IV 9,0
V 4,5
Beim stoffwechselgesunden Menschen konnte für die Verbindung I eine Grenzdosis von 15 y/k1g ermittelt werden. Zum Vergleich sei erwähnt, dass der bekannte N (4-methyl-benzolsulfonyl)N'-butyl-harnstoff beim stoffwechselgesunden Menschen eine Grenzdosis von 7000 ,lkg zeigt.
Weitere pharmakologische Effekte an verschiedenen Organsystemen (Herz, Respirationssystem, isolierter Darm, Uterus, Samenblase) wurden nicht gefunden.
Ebenso wie der bekannte N-(4-Methyl-benzolsuifonyi)- N'-butyl-harnstoff erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen an pankreaslosen Tieren unwirksam.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemässen Benzolsulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht leine Einschnän- kung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes meilitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können 1beispielsweise alka- lische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben Iden Verfahrenserzeug- nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstofte wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebeneen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirkssamkeit des verwendeten Benzols1ulfonylharnstofÇes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 Ibis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, Idie gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1 N[-4(ss < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)benzoslulfonyl]-N'cyclohexylharnstoff
16,3 g N-[4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'cycolhcxylharnstoff wurden in 130 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 9 g Pyridin wurden 10,3 g 2-Methoxy-5-chlor-benzoesäurechlorid eingetragen und unter Rühren 6 Std. auf 400 C erwärmt. Die entstan denke Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der schmierige Rückstand mit 1 % igem Ammoniak aus gezogen. Nach Ansäuern der alkalischen Lösung und Umkristallisation aus Methanol erhielt man
N[-4(ss < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl) bebnzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 171-172 C.
Beispiel 2 N[-4(ss < 2-Methoxy-5-brom-benzamido > -äthyl)benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) a) 17 g des N-[4- < ss-Aminoäthyl > -benzolsulfonyl]- N'-(4-methylcyclohxeyl)-harnstoffs werden mit 8,6 g 2-Methoxybenzoesäurechlorid und 9 g Pyridin in 100 ml Chloroform 12 Stunden bei 35-40 C gerührt. Man engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 1 % iger Sodalösung, äthert die gebildeten Nebenprodukte aus und säuert die sodaalkalische Schicht mit verdünnter Salzsäure man. Der ausfallende
N[-4(ss- < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzol sulfonyl]N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff wird ,aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 179-180 C.
b) 9,5 g des unter a) erhaltenen Harnstoffs werden in 100 ml Eisessig suspendiert und mit 1,3 ml Brom tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch geht zunächst in Lösung; später fallen wieder Kristalle aus. Man erwärmt eine Stunde auf 400 C, leitet anschliessend eine Stunde Stickstoff durch Idas Reaktionsgemisch, saugt vom ausgefallenen ab und kristallisiert dieses aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen
N[4-(ss < 2-Methoxy-5-brombenzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]N'-(4-methylcyolohexyl) harnstoffs (trans) liegt bei 190-191 C.
Beispiel 3 N-[4(ss < 2-Methoxy-5-brom-benzamido > -äthyl)benzolsulfonyl]N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) a) 17 g des n(4- < ss-Aminoäthyl > -benzolsulfonyl]N' (4-methylcyclohexyl)-harnstoffs werden mit 8,6 g 2 Methoxybenzoesäurechlorid und 9 g Pyridin in 100 ml Chloroform 12 Stunden bei 35-40 C gerührt. Man engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 1 % iger Sodalösung, äthert die gebildeten Nebenprodukte aus und säuert die sodaalkalische Schicht mit verdünnter
Salssäure an. Der ausfallende
N[-4(ss < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzol sulfonyl]N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei
179-180 C.
b) 9,5 g des unter ,a) lerhaltenen Harnstoffs werden in 100 ml Eisessig suspendiert und mit 1,3 mi Brom tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch geht zunächst in Lösung; später fallen wieder Kristalle aus.
Man erwärmt eine Stunde auf 400 C, leitet anschliessend eine Stunde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch, saugt vom ausgefallene Produkt ab und kristallisiert dieses aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen
N[4-(ss < 2-Methoxy-5-brom-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoffs (trans) liegt bei 190-191 C.
Beispiel 4 N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido- > -äthyl-)benzolsulfonyl[-N'-cyclohexyl-harnstoff
2,6 g N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chor-thiobenz amido- > -äthyl-)benzolfulfonyl]-N'-cyclohexyl harnstoff, (hergestellt durch Umsetzung von N-[4-(ss-Aminoäthyl-)benzolsulfonyl] N'-cycohexyl-harnstoff mit 2-Methoxy-5-chlor-thiobenzoyl-chlorid in Chloroform unter Zugabe von Pyridin bei 400 C (.Schmelzpunkt 171-172 C aus Methanol) werden inl 5 ml 2n Natronlauge und 15 ml Dioxan gelöst. Man gibt einige Tropfen 30 % iges Wasserstoff peroxyd zu und erhitzt 15 Minuten auf dem Dampfbad.
Nach Verdünnen mit Wasser, Filtrieren und Ansäuern erhält man den
N-[4(-ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > äthyl-)benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 171-172 C nach Umkristallisieren aus Methanol.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas It has been found that benzenesulfonylureas of the formula
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as a substance or in the form of their salts have blood sugar lowering properties and are characterized by a strong and, in particular, long-lasting lowering of the blood sugar level.
In the formula:
R alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl with 2 to 4 carbon atoms, X halogen, preferably chlorine, alkyl or alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, vorzugswesie methyl or methoxy in 4- or 5-position to the carbonamide group, R1 cyclohexyl, methylcyolohexyl or ethylcyclohexyl, endomethylenecyclohexenylmethyl or endomethylenecyclohexylmethyl. The substituent X is preferably in the 5-position to the carbonamide group.
According to the definitions given above, R can mean, for example: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. Butyl, allyl.
R1 can mean, for example: cyclohexyl, 4-methylcyolohexyl (preferably in trans form), 4-ethylcyclohexyl, 2,5-endomethylenecyclohexenylmethyl, 2,5-endomethylenecyclohexylmethyl.
Because of their properties, benzenesulfonyl ureas of the formula are of particular interest
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in which:
Z is chlorine, bromine or methyl in the 4- or 5-position to the carbonamide group, preferably chlorine, and Y is hydrogen or methyl.
If the radical Y represents a methyl group, this can be in both the cis and trans positions to the urea group without the effectiveness of the compounds being significantly affected. In most cases, when a mixture of cis- and trans-methylcyclohexylamine or its derivatives are used as starting material, the trans compound is preferably enriched in the synthesis.
The process of the present invention is characterized in that, in benzenesulfonyl, urea of the formula
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du crude acylation of the amino group adjacent to the ethylene bridge the remainder
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optionally in stages, and the reaction products are then optionally treated with alkaline agents to form salts.
The acylation of Aminoäthylbenzenesulfonyl urin materials can either in one step, for. B. carried out by reacting appropriately substituted benzoic acid halides, they can also be carried out in several steps. The reaction of aminoethylbenzenesulfonylureas with 2-methoxyabenzoyl chloride and the subsequent introduction of a halogen atom into the benzene nucleus of the benzamido group, or the introduction of a 2-methoxy-5-chlorothiobenzoyl radical, may be mentioned as an example of the numerous possibilities for stepwise acylation and the conversion into the corresponding 2-methoxy-5-chlorobenzamido derivative.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions. For example, the reactions can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The starting materials used are compounds that are in the p position with the group
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Contain substituted benzene radical.
As examples of the J3 component of this formula
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the following are particularly mentioned:
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The blood sugar-lowering effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could be determined by feeding them to rabbits in doses of 10 mg / kg and determining the blood sugar value over a longer period of time using the known Hagedorn-Jensen method or with an auto-analyzer.
For example, it has been determined that 10 mg / kg
N-4 - [(ss- <2-methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) benzoslulfonyl] -N'-cyclchexylurea or 10 mg / kg
N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans) after 3 hours a blood sugar decrease of 9% resp.
15%, after 24 hours by 24% or 27% and after 48 hours by 12% or 19%.
Likewise, it was found that 10 mg / kg
N- [4- (ss- <2-methoxy-5-methylbenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans) or 10 mg / klg
N- [4- (ss <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea after 3 hours! Dle blood sugar by 37, 0 and 19%, after 24 hours. by 25% or 23%, after 48 hours by 28% or
28% and even after 72 hours by 19% or
13%, while the well-known N-i (4-methylbenzene sulfonyl) -N'-butyl urea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a reduction in blood sugar levels.
The strong efficacy of the benzene sulfonylureas described becomes particularly clear when the dose is further reduced. If you administer the
N- [4 (ss- <2-methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea in a dosage of 0.005 mg / kg or the
N- [4- (ss <2-methoxy-5-chlorobenzqamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea in a dosage of 0.02 mg / kg or the
N- [4- (ss- <2-methoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea in a dosage of 0.02 mg / kg or the
4 (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl urea in a dosage of 0.02 mg / kg lan <RTI
ID = 3.24> rabbits, a clear reduction in blood glucose can still be seen.
The blood sugar-lowering effectiveness of various compounds belonging to the subject matter of the invention can be seen from the following tables. In these tables: I denote the N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) benzenesulfonyl] N'-cyclohexylurea.
II the N- [4- (ss- {2-methoxy-4-chlorobenzamido} -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea.
III N- [4- (ss- {2-methoxy-5-methyl-benzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) urea.
IV the N- [4- (ss- {2-methoxy-5-bromo-benzamido} -ethyl benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea.
V the N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethylbenzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea.
Table 1
Compound limit dose 1 (in mg / kg) at different
Laboratory animals
Rabbit dog rat
I 0.025 0.02 0.1
II 0.08 0.04 0.6
III 0.02 0.01 0.05 W 0.08 0.01 0.03
V 0.02 0.01 0.06 1 The limit dose is understood to mean that dose which, when given once as a sodium salt, is able to lower the blood sugar level by about 10%.
Table 2
Duration of action in rabbits (dose 10 mg / kg)
Blood sugar decrease (%) compared to baseline value after connection 3 hours 24 hours 48 hours 72 hours 96 hours 106 hours.
1 19 23 28 13 0
II 26 24 0 m 37 21 28 19
IV 24 30 35 21 0
V 15 27 19 0
The duration of action in dogs (10 mg / kg) is about 24 hours for compounds I to V.
The low acute toxicity of some of the compounds listed here as examples results from the following table 3:
Table 3
LD50 in the mouse (in g / kg) p. O.
Connection LD60
I 3.25
III 3.0
IV 9.0
V 4.5
In humans with healthy metabolism, a limit dose of 15 y / k1g could be determined for compound I. For comparison, it should be mentioned that the well-known N (4-methyl-benzenesulfonyl) N'-butyl-urea shows a limit dose of 7,000 lkg in metabolically healthy people.
Further pharmacological effects on various organ systems (heart, respiratory system, isolated intestine, uterus, seminal vesicle) were not found.
Just like the known N- (4-methyl-benzenesulfonyi) -N'-butylurea, the compounds according to the invention were found to be ineffective on animals without pancreas.
The following examples show some of the numerous process variants which can be used for the synthesis of the benzenesulfonylureas according to the invention. However, they are not intended to represent a limitation of the subject matter of the invention.
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes meilitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For example, alkaline agents such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation containing the described benzenesulfonylureas as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed form.
The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 ibis 10 mg, but dosage units considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
Example 1 N [-4 (ss <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzoslulfonyl] -N'cyclohexylurea
16.3 g of N- [4- (β-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -N'cycolhcxylurea were suspended in 130 ml of chloroform. After adding 9 g of pyridine, 10.3 g of 2-methoxy-5-chloro-benzoic acid chloride were added and the mixture was heated to 400 ° C. for 6 hours while stirring. The resulting solution was concentrated in vacuo and the greasy residue was removed with 1% ammonia. Acidification of the alkaline solution and recrystallization from methanol gave
N [-4 (ss <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzene-sulfonyl] -N'-cyclohexylurea of melting point 171-172 C.
Example 2 N [-4 (ss <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) urea (trans) a) 17 g of the N- [4- <SS-Aminoäthyl> -benzenesulfonyl] - N '- (4-methylcyclohxeyl) -ureas are stirred with 8.6 g of 2-methoxybenzoic acid chloride and 9 g of pyridine in 100 ml of chloroform at 35-40 ° C. for 12 hours. It is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in 1% strength soda solution, the by-products formed are etherified and the soda-alkaline layer is acidified with dilute hydrochloric acid. The failing one
N [-4 (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) benzene sulfonyl] N '- (4-methylcyclohexyl) urea is recrystallized from methanol and melts at 179-180 C.
b) 9.5 g of the urea obtained under a) are suspended in 100 ml of glacial acetic acid and 1.3 ml of bromine are added dropwise. The reaction mixture initially goes into solution; later crystals fall out again. The mixture is heated to 400 ° C. for one hour, then nitrogen is passed through the reaction mixture for one hour, the precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from methanol. The melting point of the thus obtained
N [4- (ss <2-methoxy-5-bromobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] N '- (4-methylcyolohexyl) urea (trans) is 190-191 C.
Example 3 N- [4 (ss <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea (trans) a) 17 g of the n (4- <ss Aminoethyl> -benzenesulfonyl] N '(4-methylcyclohexyl) ureas are stirred with 8.6 g of 2-methoxybenzoic acid chloride and 9 g of pyridine in 100 ml of chloroform for 12 hours at 35-40 ° C. The mixture is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 1% soda solution, ethers out the formed by-products and acidifies the soda-alkaline layer with diluted
Hydrochloric acid. The failing one
N [-4 (ss <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzene sulfonyl] N '- (4-methylcyclohexyl) -urea is recrystallized from methanol and melts at
179-180 C.
b) 9.5 g of the urea obtained under a) l are suspended in 100 ml of glacial acetic acid and 1.3 ml of bromine are added dropwise. The reaction mixture initially goes into solution; later crystals fall out again.
The mixture is heated to 400 ° C. for one hour, then nitrogen is passed through the reaction mixture for one hour, the precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from methanol. The melting point of the thus obtained
N [4- (ss <2-methoxy-5-bromo-benzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans) is 190-191 C.
Example 4 N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido-> -ethyl-) benzenesulfonyl [-N'-cyclohexylurea
2.6 g of N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chloro-thiobenz amido-> -ethyl-) benzenefulfonyl] -N'-cyclohexyl urea, (produced by reaction of N- [4- (see p -Aminoäthyl-) benzenesulfonyl] N'-cycohexylurea with 2-methoxy-5-chlorothiobenzoyl chloride in chloroform with the addition of pyridine at 400 C (melting point 171-172 C from methanol) are inl 5 ml of 2N sodium hydroxide solution and Dissolve 15 ml of dioxane, add a few drops of 30% hydrogen peroxide and heat for 15 minutes on the steam bath.
After diluting with water, filtering and acidifying, the is obtained
N- [4 (-ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl-) benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea, melting point 171-172 ° C. after recrystallization from methanol.