DE1297604B - Process for the preparation of delta 4, 16-pregnadien-20-ol-3-one - Google Patents
Process for the preparation of delta 4, 16-pregnadien-20-ol-3-oneInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von zl4'16-Pregnadien-20-ol-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man den Oxidoring in 17,20-Oxido-zl4-pregnen-3-on mit Jodwasserstoffsäure spaltet und das erhaltene Πβ-Jod-/J4-17-iso-pregnen-20-ol-3-on mit einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Reagenzien, insbesondere von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder von Kalium-, Natrium- oder Ammoniumacetat, umsetzt.The present invention relates to a particularly advantageous process for the preparation of zl 4 '16 -pregnadien-20-ol-3-one, characterized in that the oxidizing ring is converted into 17,20-oxido-zl 4 -pregnen-3-one with hydroiodic acid cleaves and the Πβ-iodine / I 4 -17-iso-pregnen-20-ol-3-one obtained with a lower alcohol, in particular methanol, optionally in the presence of basic reagents, in particular of alkali or alkaline earth metal hydroxides or of potassium, Sodium or ammonium acetate.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist also durch folgendes Reaktionsschema charakterisiert:The process according to the invention is thus characterized by the following reaction scheme:
Das erfindungsgemäß als Ausgangsverbindung eingesetzte 17,20-Oxido-zJ*-pregnen-3-on (I) ist an sich bekannt. Auf Grund der Untersuchungen von L. Ruzicka (HeIv. 25, 1680/1942) ist weiter bekannt, daß diese Verbindung I gegen saure Reagenzien äußerst empfindlich ist. So lagert I beispielsweise in essigsaurer Lösung zu Π fr- Methyl -18- nor- <d4-13(14)-17a-pregnadien-20-ol-3-on um. Auf Grund ergänzender eigener Versuche wurde festgestellt, daß die beschriebene Umlagerung auch mit anderen Säuren, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure und Dimethylsulfoxyd, stattfindet. Es war somit nicht voraussehbar, daß sich 17,20-Oxidozd4-pregnen-3-on durch Spaltung des 17,20-Oxidoringes mit Jodwasserstoffsäure in das bisher nicht beschriebene Π β - Jod - J4 -17 - iso - pregnen - 20 - ol-3-on (II) überführen läßt.The 17,20-oxido-zJ * -pregnen-3-one (I) used according to the invention as the starting compound is known per se. On the basis of the investigations by L. Ruzicka (HeIv. 25, 1680/1942) it is also known that this compound I is extremely sensitive to acidic reagents. For example, I rearranges in acetic acid solution to Π fr- methyl -18- nor- <d 4 - 13 (14) -17a-pregnadien-20-ol-3-one. On the basis of additional own experiments it was found that the described rearrangement also takes place with other acids such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid and dimethyl sulfoxide. It was therefore not foreseeable that 17,20-Oxidozd 4 -pregnen-3-one would result in splitting of the 17,20-Oxidoringes with hydriodic acid into the previously unknown Π β - iodine - I 4 -17 - iso - 20 - Can transfer ol-3-one (II).
Die Weiterverarbeitung von II zu d4ll6-Pregnadien-20-ol-3-on erfolgt vorzugsweise in einem niederen Alkohol, ζ. Β. Methanol. Schon durch bloßes Stehenlassen bei Raumtemperatur erfolgt die Eliminierung des 17-Jodatoms als HJ unter Bildung der entsprechenden d16-Verbindung (III). Die Umsetzung kann durch Erhöhen der Reaktionstemperatur und/ oder durch Zusatz solcher Reagenzien, die dem Fachmann zur Epoxyringbildung aus Halogenhydrinen als geeignet bekannt sind, wie z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder deren Salze oder Kaliumacetat, Ammoniumacetat oder Aluminiumoxyd, beschleunigt werden.The further processing of II to d 4ll6 -pregnadien-20-ol-3-one is preferably carried out in a lower alcohol, ζ. Β. Methanol. Simply by leaving it to stand at room temperature, the 17-iodine atom is eliminated as HJ with the formation of the corresponding d 16 compound (III). The reaction can be carried out by increasing the reaction temperature and / or by adding such reagents which are known to the person skilled in the art to be suitable for forming epoxy rings from halohydrins, such as, for. B. alkali or alkaline earth metal hydroxides or their salts or potassium acetate, ammonium acetate or aluminum oxide, are accelerated.
Die Umsetzung II —> III gemäß oben gekennzeichnetem Reaktionsschema war ebenfalls überraschend, nachdem durch N. L. Wendler (Tetrahedron 3,144 [1958]) bekannt ist, daß 17-Brom-20-olsteroide durch Behandlung mit Alkali in 17,20-Oxidosteroide übergeführt werden.The implementation II -> III according to the reaction scheme indicated above was also surprising, after it is known by N. L. Wendler (Tetrahedron 3,144 [1958]) that 17-bromo-20-olsteroide by treatment with alkali into 17,20-oxidosteroids be transferred.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren sind, wie oben dargelegt, auch die einzelnen Stufen erfinderisch, weshalb für die Stufen I —* II und II —> III Elementenschutz beansprucht wird.In the process according to the invention, as set out above, the individual stages are also inventive, which is why element protection is claimed for stages I - * II and II -> III.
Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsprodukt benutzte 17,20 - Oxido - Δ4 - pregnen-3 - on (I) wurde bisher aus der entsprechenden ΑίΊ(20)-Verbindung nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wobei die erzielte Ausbeute jedoch unbefriedigend ist, weil die gleichfalls anwesende konjugierte ^-Doppelbindung, insbesondere bei Anwendung eines Überschusses an Epoxydierungsreagenz, z. B. Monoperphthalsäure oder Benzoepersäure, in mehr oder minder starkem Maße ebenfalls epoxydiert wird. Nachdem kürzlich vorgeschlagen wurde, die gewünschte 17(20)-Epoxydierung besonders vorteilhaft mittels m - Chlorperbenzoesäure durchzuführen, weil dieses Reagenz die zl17(20)-Doppelbindung selektiv in praktisch quantitativer Ausbeute epoxydiert, besitzt das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren besonderes technisches Interesse, weil es somit möglich wird, z. B. Ergosterinabbauprodukte, wie ./J4-3-Keto-bisnorcholensäure, über die entsprechenden 20 - Halogen-, 17,20 - en - Verbindungen, das 17,20-Epoxyd I und unter Mitbenutzung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einfacher Weise in das erfindungsgemäß herstellbare zJ4>16-Pregnadien-20-ol-3-on zu überführen. Letzteres dient schließlich als Ausgangsprodukt zur Darstellung von z.B. 16-Dehydroprogesteron, das seinerseits bekanntermaßen ein wichtiges Ausgangsprodukt zur Partialsynthese von wirksamen Hormonsubstanzen, z. B. 17a-Hyrlroxy-progesteron und deren Ester, ist. The 17,20 - oxido - Δ 4 - pregnen-3 - one (I) used as starting material for the process according to the invention was previously prepared from the corresponding Α ίΊ (20) - compound by methods known per se, but the yield achieved was unsatisfactory is because the conjugated ^ double bond also present, especially when using an excess of epoxidation reagent, e.g. B. monoperphthalic acid or benzoic acid, is also epoxidized to a greater or lesser extent. After it was recently proposed to carry out the desired 17 (20) -epoxidation particularly advantageously by means of m-chloroperbenzoic acid, because this reagent epoxidizes the zl 17 (20) double bond selectively in practically quantitative yield, the present process according to the invention is of particular technical interest because it thus becomes possible, e.g. B. ergosterol degradation products, such as ./J 4 -3-keto-bisnorcholenic acid, via the corresponding 20 - halogen, 17.20 - en - compounds, the 17,20-epoxide I and using the method according to the invention in a simple manner in the zJ 4> 16 -pregnadien-20-ol-3-one which can be prepared according to the invention. The latter ultimately serves as the starting product for the preparation of, for example, 16-dehydroprogesterone, which in turn is known to be an important starting product for the partial synthesis of active hormone substances, e.g. B. 17a-Hyrlroxy-progesteron and its esters.
Für die Herstellung des Ausgangsmaterials wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.For the production of the starting material, protection is not given in the context of the present invention desired.
17,20-Oxido-,d4-pregnen-3-on wird in 500 ml Tetrahydrofuran bei 00C unter Stickstoffatmosphäre und Rühren gelöst. Innerhalb von 30 Minuten werden 14,3 g konstant siedende Jodwasserstoffsäure hinzugetropft und die Lösung noch weitere 30 Minuten bei 00C gerührt. Danach wird die Reaktionslösung in 1500 ml Eiswasser eingegossen. Die dabei ausgefallene und abgetrennte Substanz besteht aus einem Gemisch von 17/J-Jod-J4-17-iso-pregnen-20-ol-3-on und zl4>16-Pregnadien-20-ol-3-on. Das mit Wasser gewaschene und getrocknete Substanzgemisch wird in 250 ml Methanol gelöst, mit 20 g Kaliumacetat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in 2500 ml Eiswasser eingetragen und der dabei gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 18,6 g zl4>16-Pregnadien-20-ol-3-on, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 186 bis 188° C schmilzt.17,20-oxido, d 4 -pregnen-3-one is dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran at 0 0 C under nitrogen atmosphere and stirring. 14.3 g of constant-boiling hydriodic acid are added dropwise over the course of 30 minutes and the solution is stirred at 0 ° C. for a further 30 minutes. The reaction solution is then poured into 1500 ml of ice water. The substance precipitated and separated off consists of a mixture of 17 / I-iodine-I 4 -17-iso-pregnen-20-ol-3-one and zl 4> 16 -pregnadien-20-ol-3-one. The substance mixture, washed with water and dried, is dissolved in 250 ml of methanol, mixed with 20 g of potassium acetate and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is introduced into 2500 ml of ice water and the precipitate formed is filtered off, washed and dried. This gives 18.6 g of 4> 16 -pregnadien-20-ol-3-one which, after recrystallization from acetone, melts at 186 to 188.degree.
14,3 g 17y3-Jod-/d4-17-iso-pregnen-20-ol-3-on im Gemisch mit J446-Pregnadien-20-ol-3-on, hergestellt, wie im Beispiel 1 beschrieben, werden in 200 ml14.3 g of 17y3-iodine / d 4 -17-iso-pregnen-20-ol-3-one in a mixture with J 446 -pregnadien-20-ol-3-one, prepared as described in Example 1 in 200 ml
Butanöl gelöst und 1 Stunde erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 11,8 g zl446-Pregnadien-20-ol-3-on, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 186 bis 188° C schmilzt.Dissolved butane oil and heated for 1 hour. The reaction solution is then concentrated in vacuo. 11.8 g of zl 446- Pregnadien-20-ol-3-one are obtained, which, after recrystallization from acetone, melts at 186 to 188 ° C.
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DESCH35728A DE1297604B (en) | 1964-09-03 | 1964-09-03 | Process for the preparation of delta 4, 16-pregnadien-20-ol-3-one |
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DE (1) | DE1297604B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4189430A (en) * | 1978-07-31 | 1980-02-19 | The Upjohn Company | Epoxide process |
-
1964
- 1964-09-03 DE DESCH35728A patent/DE1297604B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
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None * |
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