DE1289246B

DE1289246B -

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Publication number: DE1289246B
Application number: DE19641289246
Authority: DE
Priority date: 1963-11-08
Filing date: 1964-11-07
Publication date: 1974-08-01
Also published as: FI40310B; US3175951A; FR4859M; GB1067352A; SE303830B; NL145139B; DE1289246C2; NL6412864A; BE655375A; DK107508C

Description

Die Erfindung betrifft ein Zahnpflegemittel, enthaltend mindestens ein die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringerndes wasserlösliches Fluorid, das in saurer wäßriger Lösung den Zahnschmelz entmineralisiert in einer solchen Menge, daß etwa 25 bis 7500 Teile Fluoridionen pro Million Teile der gesamten Zusammensetzung geliefert werden und Indiumionen und daß die Zusammensetzung in wäßriger Lösung einen pH-Wert zwischen etwa 2,5 und etwa 6,0 aufweist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens ein wasserlösliches Indium(III)-salz in solcher Menge vorliegt, daß etwa 1 bis 1000 Teile Indium(III)-ionen pro Million Teile des Mittels geliefert werden und das Gewichtsverhältnis von Indium(III) zu Fluor etwa 1 : 1 bis 1 : 2000 beträgt.

Unter dem Ausdruck »Zahnpflegemittel« wird im vorliegenden ein Produkt verstanden, das nicht zur Einnahme gedacht ist, sondern in der Mundhöhle während eines Zeitraums gehalten wird, der ausreicht, um im wesentlichen alle Zahnoberflächen zu berühren. Solche Produkte sind beispielsweise Zahnpasten, Mundwasser, Kaugummi und Prophylaxepasten für die Zähne sowie zur äußeren Anwendung bestimmte Lösungen zur Anwendung beim Zahnarzt.

Die Wirksamkeit von löslichen Fluoriden auf die Verringerung der Löslichkeit des Zahnschmelzes und somit seine Verwendung zur Kariesprophylaxe ist bekannt, so daß die äußerliche Anwendung von wäßrigen Lösungen verschiedener löslicher Fluoride in vielen Zahnpraxen und Kliniken ein Routineverfahren geworden ist. Erst kürzlich wurde von der American Dental Association eine Zahnpasta entwickelt, die Zinn(II)-fiuorid als wirksames Mittel gegen Karies enthält.

Zwar ist der Mechanismus, durch den Fluor die Zähne gegen Karies schützt, nicht eindeutig bekannt, jedoch scheint das Fluoridion in verdünnter Lösung mit dem Hydroxylapatit des Zahnschmelzes zu reagieren, um Fluorapatit zu bilden, was nach der folgenden Gleichung vor sich geht:

Ca₅(PO₄I₃OH + F" -^Ca₅(POJaF + OH"

Die Behandlung des Zahnschmelzes mit konzentrierteren Fluorlösungen führt zur Bildung von CaI-ciumfluorid als Produkt

Ca₅(PO₄)₃OH +
PO

+ 3H ⁺

₅
» 5CaF₂ + 3HPO₄ = + OH"

In beiden Fällen unterliegt das auf der Zahnfiäche gebildete Reaktionsprodukt weniger der Säureeinwirkung als nicht modifizierte Zahnsubstanzen. Die Entmineralisierung des Zahnschmelzes durch biologisch gebildete Säuren der Mundhöhle wird dadurch verringert, und der Kariesbeginn ist weniger wahrscheinlich. Das Kation des Fluorids kann gleichfalls unter Bildung des entsprechenden Orthophosphats mit dem Zahnschmelz reagieren und die Schmelzlöslichkeit beeinflussen.

Es wurde bereits ein Vielzahl von Fluorverbindüngen sowohl anorganischer, als organischer Art als Antikariesmittel vorgeschlagen. Um eine maximale Verringerung der Schmelzlöslichkeit zu erreichen, ist es zweckmäßig, die das Fluorid enthaltende Zusammensetzung im sauren pH-Bereich, f>5 vorzugsweise unter einem pH-Wert von 6 zu halten.

Es stellte sich jedoch heraus, daß die meisten Fluoride den Zahnschmelz in unerwünschter Weise verändern, und zwar einige mehr als andere, wenn sie in Zahnpflegemitteln verwendet werden, die die für die Antikarieswirksamkeit erforderliche Azidität besitzen. Beispielsweise bewirkt die Anwendung von Natriumfluorid in wäßriger Lösung mit einem pH-Wert von 5 auf den Zahnschmelz eine starke Entmineralisierung der Zahnsiruktur, was an einer hochgradigen Freisetzung von Phosphat und einer merklichen Veränderung- im Aussehen der Zahnflächen zu erkennen ist. Auf diese Weise kann das Fluorid-Antikariesmittel in vielen Fällen im wesentlichen die gleiche unerwünschte Wirkung wie die natürliche Entmineralisierung, die auf ein Minimum herabgesetzt werden soll, haben. Andererseits sind Natriumfluorid und viele andere Fluoride, die alle diesen Nachteil aufweisen, wegen ihrer guten Erhältlichkeit, Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit bei der Herabsetzung der Schmelzlöslichkeit sehr begehrt.

Es wurden nun gefunden, daß durch Zusatz von bestimmten wasserlöslichen Indium(III)-salzen in bereits sehr geringen Mengen zu wasserlösliche Fluoridionen enthaltenden Zahnpflegemitteln, die einen sauren pH-Wert aufweisen, die entmineralisierende Wirkung von sauren Fluoridlösungen auf den Zahnschmelz gehemmt und somit eine Veränderung der Zahnstruktur weitestgehend vermieden wird.

Bei den erfindungsgemäßen Zahnpflegemitteln kann eine Vielzahl von Fluoriden verwendet werden. Insbesondere kann jedes wasserlösliche Fluorid, das wenigstens 25 Teile Fluoridionen pro Million Teile der' gesamten Zusammensetzung in wäßriger Lösung liefert und das die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringert, verwendet werden.

Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Fluoriden gehören:

Anorganische Fluoride

Natriumfluorid,

Kaliumfluorid,

Lithiumfluorid,

Cäsiumfluorid,

Ammoniumfluorid,

Aluminiumfluorid,

Kupfer(I)-fluorid,

Bleifluorid,

Eisen(III)-fluorid,

Nickelfluorid,

Palladiumfluorid,

Silberfiuorid,

Zinkfluorid,

Zirkonfluorid.

Organische Fluoride

I. Wasserlösliche Arninhydrofluoride der allgemeinen Formel

A. R · NH, · HF

R"

B. R-CO NH -CH, -CH, - N HF

R"

A"

CR-N -(CH₂),- N -HF

^XR"

D. R — C

zHF

;N - CH₂

N — CH₂
R""

E. R — CO — NH — CH₂ — CH OH · HF

R*

F. R-CO-N

R*
.CH, — CH — OH

CH₂ — CH — OH

HF

G. FH · H₂N — R₁ — NH₂ · HF
und

II. Wasserlösliche quaternäre Ammoniumfluoride mit einer Atomgruppe der folgenden aligemeinen Formel:

in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Alkoxyalkyl-. Aryl-, Aryloxyaikyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, ίο Cycloalkenyl- oder heterocyclischen Rest oder einen zusätzlichen qualernären Ammoniumrest bedeutet, der am Stickstoffatom durch eine Brückengruppe angelagert ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel

-R₄-CO-Y

bedeutet, in der Y eine OH-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aralkoxy- oder

/K₅

-Gruppe

R'

"Ν

(CH₂),

■ N

zHF

in der R einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Aikylol- oder Aralkylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, y eine ganze Zahl von höchstens 3, R⁰ Wassersfoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder Cycioalkylrest und R', R" und R'" Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylol-, Alkenyl-, Acyl-, Aralkyl- oder Cycloaralkyirest, R"" Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aialkyl- oder Cycioalkylrest, R* Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Rj einen Alkylenrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, R₂ einen Alkyl- oder Alkenylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, R₃ einen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder Cycioalkylrest und ζ eine ganze Zahl bis höchstens 2 bedeutet.

Beispiele von Aminhydrofluoriden, die unter die vorsiehende Formel fallen und für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sind, sind nachfolgend angegeben:

Hexylaminhydrofluorid,
Laiirylaminhydrofluorid,
Myristylaminhydrofluorid.
Decanolamiiihydrofliiorid,
Oetadecenylaminhydrofluorid.
Myristoxyaminhydrofluorid,
Diäthylaminoäthylocloyiamidhydrofluorid.
Diälhanolaminoäthyloleylaniidhydrofluorid,
PiälhanoIaminopropyl-N'-octadeeenylamindihydrolluorid,

l-Athanol-i-hexadecyliiTiidazoIiiidihydro-

fluorid,
Ocloyläthanolaminhydrofluorid.

Die Verbindungen der vorstehenden Gruppe, die wenigstens einen Kohlemvassersioffrest, wie z. B. einen Alky!-, Alkylol-, Alkenyl- oder Alkylenrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen enthalten, werden fur clic eriindungsgemüßen Zusammensetzungen wegen ihrer oberflächenaktiven Eigenschaften besonders bevorzugt. Diese und andere brauchbare Aminhydroiliioride sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind von Sch in id u.a. in der USA.-Patentschrift 3 083 143 beschrieben worden.

und R₄ einen Alkylen- oder Arylenalkyienrest darstellt und jedes der Symbole R₅ und R₆ Wasserstoff oder einen Alkyl-. Alkenyl-, Alkylol-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischen Rest bedeuten oder R₅ und R₍₁ zusammen mit dein Stickstoffatom einen heterocyclischen Kern bedeuten, wobei jede der drei freien Valenzen durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Alkoxyalkyl-, Aryl-, Aryloxyaikyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischen Rest abgesättigt ist oder zwei der freien Valenzen durch eine Gruppe abgesättigt werden, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, nicht substituierten oder substituierten heterocyclischen Ring bilden. Nachfolgend werden spezifische Beispiele von geeigneten Fluoriden dieser FC lasse angegeben : Octyltrimethylammoniumfluorid, DodecyläthyldimelhylammoniumfJuorid, Tetraäthyiammoniumliuorid, Dilauryldimethylammoniiimfiuorid, f" - Octadecenylbenzyldimethylammoniumfluorid, Dioctyldiälhylammoniumfluorid, Cyclohexylcelyldimelhylammoniumfluorid, Furfuryilauryidimethylammoniumfluorid. Phenoxyäthyleetyidimethylammoniumfluorid, N'.N' - Tetramethyl - N,N' - dilauryläthylendiammoniumdißuorid, N - Cetylpyridiniumfluorid, N.N-Dilaiirylmorpholiniumfluorid, N-Myristyl-N-äthylmorpholiniumfiuorid, N-(OctylaminocarbonyläthyD-N-benzyl-dimcthylammoniumiluorid, N - iil- Hydroxydodecy])- trimethylammoniumfluorid, N - Phenyl -N- hexadecyldiäthylammoniumfiuorid, N - Cyclohexyl -N- oetadecyldimethylammoniumfluorid, N - (2 - Carbomethoxyäthyi) - N - benzyidimcthylammoniumfluorid, N - (2 - Carbocyclohexoxyäthyl) -N- myrislyl - dimethylammoniumiluorid.

N - (2 - Carbobenzyloxyäthyl) -N- dodecyldimethylaminoniumlluorid, N - [2 - (N,N' - Dimelhylaminocarbonyli-äthylJ-N-dodecyldiäthylammoniunifluorid, N - Carboxymelhyi - N - eikosyldimethyiammoniumiluorid usw. Diese Klasse von Verbindungen sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der britischen Patentschrift 865 272 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel

(HOC_xII_2xI_nN⁺ (C₁H₂,,., I₄^₁F

f'5 in der χ und r ganze Zahlen von 1 bis 4 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, fallen unter die vorstehend beschriebene Gruppe, haben jedoch eine wesentlich verringerte Neigung einer Liitmineralisie-

rung unterhalb der Oberfläche zu bewirken. Trotzdem wird bei der Verwendung dieser Verbindungen, wie z. B. Dimethyldiäthanolammoniumfluorid, Trimethyläthanolammoniumfluorid und Methyltriäthanolammoniumfluorid zusammen mit Indium(III)-verbindungen, in den erfindungsgemäßen Mitteln immer noch ein Vorteil erzielt. Sie stellen sogar eine bevorzugte Gruppe von Fluoriden dar, wobei Methyltriäthanolammoniumfluorid besonders bevorzugt wird.

III. Wasserlösliche Additionsverbindungen von Aminosäuren und Fluorwasserstoffsäure oder Fluoriden.

Beispiele dieser Gruppe von Fluoriden sind:

Betainhydrofluorid,

Sarcosinstannofluorid,

Alaninstannofluorid,

Glycinkaliumfluorid,

Sarcosinkaliumfluorid,

Glycinhydrofluorid,

Lysinhydrofluorid,

Alaninhydrofluorid,

Betainzirkonfluorid.

Weitere geeignete Beispiele dieser Gruppe von Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind von S c h m i d in der kanadischen Patentschrift 594553 beschrieben worden. Jede der vorstehenden Verbindungen kann 25 Teile Fluoridionen pro Million Teile in wäßriger Lösung liefern. Wenn diese Salze in Wasser gelöst und auf einen pH-Wert von 6,0 oder darunter eingestellt werden, verringern die erhaltenen Lösungen die Löslichkeit des Zahnschmelzes, können jedoch eine unterschiedliche Entmineralisierung bewirken, wenn sie auf die Zähne aufgebracht werden. Jedes dieser Salze wird daher erfindungsgemäß zusammen mit In(III)-ionen verwendet.

Die organischen Fluoride und Hydrofluoride lassen sich besonders vorteilhaft in den erfindungsgemäßen Mitteln verwenden und werden deswegen bevorzugt, weil sie zusätzlich zu ihren ausgezeichneten antikariogenen Eigenschaften den Zahnpflegemitteln, in denen sie enthalten sind, häufig gute Reinigungs-, Schaumbildungs- und andere günstige Eigenschaften verleihen.

Wie vorstehend bereits gesagt wurde, muß das für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignete Fluorid in der Lage sein, wenigstens 25 Teile pro Million Fluoridionen in wäßriger Lösung zu liefern. Die Menge an dieser Komponente, die für wirksame Ergebnisse angewendet wird, hängt vom Typ der Zahnpflegemittel ab. Beispielsweise enthält eine Zahnpasta vorzugsweise eine Fluoridmenge, die etwa 100 bis etwa 4000 Teilen Fluoridionen pro Million Teile der Zahnpasta entspricht. Prophylaxepasten für die Zähne oder äußerlich anzuwendende Lösungen, die in Zahnarztpraxen aufgebracht werden, können andererseits bis zu etwa 7500 Teile pro Million Fluoridionen in Lösung enthalten. Bedenken wegen der Fluoridtoxizität bestimmen natürlich die untere maximale Konzentration für Produkte, die häufig bei nicht unter Kontrolle stehenden Verfahren verwendet werden.

Das In(III)-IOn kann durch ein nicht toxisches wasserlösliches Indiumsalz geliefert werden, das sich ausreichend zersetzt, wodurch die erforderlichen Mengen des In(III)-ions geliefert werden. Beispiele von geeigneten Indiumsalzen sind InCl₃, InF,, In(ClO₄)₃, In(NO₃J₃ und In₂(SO₄).,.

Das wasserlösliche Indiumsalz muß in einer Menge vorliegen, die ausreicht, um etwa 1 bis etwa 1000 Teile In(III)-ionen, vorzugsweise nicht mehr als 400 Teile In(III)-ionen pro Million Teile der Gesamtzusammensetzung zu liefern und ein Gewichtsverhältnis von Indium zu Fluor zwischen 1 : 1 und etwa 1 : 2000 herzustellen. Wenn das Verhältnis von Indium zu Fluor größer als 1:1 ist, werden die erfindungsgemäßen Ziele nicht erreicht, da Zusammensetzungen, die höhere Indiumkonzentrationen enthalten, im bevorzugten pH-Bereich nicht beständig sind: Ferner verringern diese höheren Indiumkonzentrationen die Fluoridaufnahme des Zahnschmelzes auf einen zu niedrigen Wert, um das volle antikariogene Potential des Fluorids zu realisieren. Wenn Verhältnisse von weniger als etwa 1 : 2000 verwendet werden, wird die schädigende Entmineralisierung nicht gehemmt. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Indium zu Fluor innerhalb eines Bereichs von etwa 1:7 bis etwa 1 : 100.

Die maximale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird erreicht, wenn der pH-Wert zwischen etwa 2,5 und etwa 6,0 liegt. Wie vorstehend bereits ausgeführt, bewirken die Fluoride nicht die gewünschte Reduktion der Zahnschmelzlöslichkeit bei einem pH-Wert von über etwa 6,0. Bei einem pH-Wert unter etwa 2,5 ist es außerordentlich schwierig, Zahnpflegemittel herzustellen, die einen annehmbaren Geschmack und brauchbare Schaumeigenschäften haben. Der bevorzugte pH-Bereich für den erfindungsgemäßen Zweck liegt zwischen 4,5 und 5,5. Der pH-Wert kann mit Säuren, wie z. B. Salzsäure, Essigsäure, Gluconsäure, Zitronensäure usw., eingestellt werden.

Die Entmineralisierung des Zahnschmelzes kann visuell durch das Elektronenmikroskop unter Anwendung des Verfahrens von Grey u. a., das in Journal of Dental Research, Bd. 37, Nr. 4, S. 638 bis 648 vom August 1958 beschrieben ist, beobachtet werden. Die Entmineralisierung der Zahnstruktur kann gleichfalls durch Messen der von einem gegebenen Zahnschmelzbereich bei üblicher Behandlung mit einer wäßrigen Lösung des in Frage stehenden Mittels freigesetzten Phosphatmenge auf folgende Weise festgestellt werden:

Schmelzstücke von gleichmäßiger Größe (etwa 13 mm²) werden von der labilen Seite von mittleren Rinderschneidezähnen abgespalten. Diese Stücke werden dann hochgradig poliert und auf Plastikstangen aufgebracht, die in die Spannvorrichtung eines Motors eingespannt werden, um mit 500 U/Min, bewegt zu werden. Der Motor wird angestellt, und das rotierende Zahnstück wird 18 mm tief in eine Behandlungslösung getaucht, die in einem sterilem Plastikröhrchen von 17 x 100 mm enthalten ist. Der Grad der Umsetzung dieser Materialien mit dem Zahnschmelz wird nach 20 Minuten Behandlung durch Analysieren der Behandlungslösung auf Phosphat nach dem Verfahren von Martin &Doty bestimmt.

Die folgende Tabelle zeigt die relative Entmineralisierung, die stattfindet, wenn wäßrige Lösungen mit repräsentiven anorganischen und organischen Fluoriden mit und ohne Gehalt von In(III)-ionen mit Zahnschmelz in Berührung gebracht werden, was durch Messung der PO₄-Freisetzung nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren bestimmt wird. In jedem Fall wurde dasIn(III)-ion von InCl₃ geliefert, mit Ausnahme von Beispiel 13, bei dem InF₃ verwendet wurde.

Tabelle I
Von den Schmelzoberflächen durch Behandlung mit sauren wäßrigen Fluoridlösungen freigesetztes Phosphat

	Fluoridsalz	Gewichtskonzentration des Ions	F	In(III)	In-F-Verhältnis	pH der Lösung	PO₄/12,6 mm²
Beispiel		(Teile/Million)	1000				M '
	NaF	1000	50	_	4,5	29,3
4	NaF	954		1:20	4,5	4,2
1	NaF	. 954	806		2,5	41,7
	NaF	1000	—	1:1,06	2,5	7,4 '
2	NH₄F	1000	50	—.	4,5	35,3
■3	NH₄F	1000	—	1:20	4,5	2,7
J	TMA⁺F"*)	1000	50	—	4,5	30,0
λ	TMA⁺F"*)	1000	-	1:20	4,5	4,7
4	Leucin · HF	1000	50	—	2,8	40,0
C	Leucin · HF	954	806	1:20	2,8	28,8
5	Leucin · HF	100	—	1:1,06	■ 2,5	9,8
6	Leucin · HF	100	100	—	3,0	138,0
*7	Leucin ■ HF	1000	—	1:1	2,8	3,4
7	TiF₄	1000	50	—	2,8	16,1
O	TiF₄	100	—	1:20	2,8	11,0
ö	TiF₄	100	100	—	2,6	35,6
O	TiF₄	50	—	1:1	2,6	7,6
y	SrF₂	50	25	—-	3,5	32,5
"I Γ\	SrF₂	1000		1:2	.3,5	kein PO₄
10	MTAA⁺F-**)	1000	250		3,5	23,7
	MTAA⁺F"**)	1000	—	1:4	3,4	9,1
11	ZnF₂	1000	100	—.	4,0	4,7
1 T	ZnF₂	1000	—	1:10	4,0	0,4
12	AgF	1350	806	—	4,5	7,7
11	AgF		1:1,68	4,5	kein PO₄
Ii

*) Tetramethylammoniumfiuorid.
**) Methyltriäthanolammoniumfluorid.

Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß der durch die sauren wäßrigen Fluoridlösungen bewirkte Entmineralisierungsgrad sich mit dem verwendeten Fluoridsalz, dem pH-Wert der Lösung und der Fluoridkonzentration verändert, jedoch in jedem Fall in Gegenwart des In(III)-ions stark herabgesetzt wird. Die Antikarieswirkung der Fluoridlösungen dieser Beispiele wird jedoch durch das Vorliegen des In(III)-ions nicht beeinträchtigt. Falls beispielsweise das Gewichtsvei'hältnis von In(III) zu F auf 2 : 1 erhöht wird, entniineralisieren diese Zusammensetzungen die Zahnstruktui nicht stärker, setzen jedoch das antikariogene Potential des Fluoride herab, da sie die Fluoridaufnahme durch den Zahnschmelz beeinträchtigen. Es ist daher wesentlich, daß das Verhältnis von 1 : 1 nicht überschritten wird.

Es wurde ein' Tierversuch vorgenommen, um die Wirkung von repräsentativen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf folgende Weise festzustellen: Die zu untersuchende Zusammensetzung wurde mit einem kleinen Wattetupfer auf die Zähne von eben abgesetzten Platten vom Stamm Wistar aufgebracht. Die Tiere waren in Einzelkäfigen untergebracht und unmittelbar auf eine feinteilige kariogene Diät gesetzt, die aus 32% entfetteter Trockenmilch, 63% Sucrose, 2% getrocknetem Leberextrakt und 3% Zellmehl bestand. Wasser und Nahrung wurden im Verlauf des Versuchs ad libitum verabreicht. Die Testzusammensetzung und die Kontrollzusammensetzung (H₂O) wurden willkürlich an ein männliches und ein weibliches Tier von jeweils dreißig Würfen verabreicht, so daß mögliche Abweichungen innerhalb der Würfe und Geschlechter bei der Auswertung der Ergebnisse unbeachtet gelassen werden konnten. Der Gesamtversuch bezog sich auf einen ausgeglichenen unvollständigen Block (s. Cochran, W. G. und Cox, G. M., Experimentell Designs, 2. Ausgabe, S. 475, Plan 11.6, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1957). Die Test- und Kontrollzusammensetzungen wurden zweimal täglich 14 Tage innerhalb eines Zeitraums von 3 Wochen aufgebracht.

Nach Ablauf der Behandlungszeit wurden alle Tiere getötet und ihre Zähne mit 2%igem AgNO₃ abgetupft, um die beginnenden Kariesschäden festzustellen. Die betupften Zähne und Kieferknochen wurden dann entfernt und durch Behandlung in einem Autoklav gereinigt. Die Zähne wurden aufgeschnitten, mikroskopisch untersucht und die einzelnen Kariesschäden nach dem in »Planing and Evaluating Studies on Experimentally Produced Caries in Rats«, Schweiz, Monatsschrift der Zahnheilkunde, Bd. 67, S. 755 bis 776 (1957) beschriebenen Verfahren von Marthaller u. a. ausgewertet. Bei Abschluß der Untersuchung wurden die Durchschnittswerte

909 507/1536

ίο

für die Anzahl der Schaden und den Schadensgrad für jede Behandlungsgruppe errechnet und die prozentuale Kariesherabsetzung, bezogen auf die aus Wasser bestehende Kontrollflüssigkeit, berechnet.

Die Fluor- und Indium-(III)-konzentration und die prozentuale Kariesherabsetzung, die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erreicht wurde, sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben:

Tabelle II

Beispiel	Zusammensetzung (pH = 5,0)	F Teile/Million	In(III) Teile/Million	Herabsetzung %
14 15	" Methyltriäthanolammoniumfiuorid + Indiumchlorid in wäßriger Lösung... Natriumfluorid + Indiumfiuorid-Zahnpasta*)	1000 1075	30 150	59,3 54,1

Gewichtsprozent

Indiumfluorid (INF₃ · 3H₂O) 0,03

Natriumfluorid 0,22

Schleifmaterial (zerkleinertes Melamin-Harnstoff-Formaldehyd-Harz) 30,00

Sorbit (30% in Wasser) 20,00

Glycerin 21,64

Hexadecylhydroxysultain 1,00

Hydroxyäthylnitrilodiessigsäure 0,046

Hydroxyäthylcellulose 1,50

Saccharin 0,18

Geschmackstoff 0,85

Farbstoff 0,47

Wasser, pH = 5,0 ...: Rest

Es ist zu erkennen, daß die repräsentativen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu einer wesentlichen Herabsetzung des Kariesbefalls führen, wenn sie auf die Zähne von normalen Labortieren aufgebracht werden. Ähnliche Antikarieseffekte werden durch andere in den Rahmen der Erfindung fallende Kombinationen von Fluorid- und Indiumsalzen erzielt. Beispielsweise kann das in der Zusammensetzung des Beispiels 15 verwendete Indiumfluorid durch eine äquivalente Menge InCl₃, In(ClO₄)₃, In₄(P₂O₇):, oder In₂(SO₄J₃ ersetzt werden, ohne daß die Antikarieswirkung der Zusammensetzung beeinflußt wird.

Die Antikarieswirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurde ferner durch den sogenannten »Agar-Speichel-Test« nachgewiesen, der bestimmte im Mund des Menschen bestehende Bedingungen vortäuscht. Diese Versuche wurden wie folgt durchgeführt : Gesunde extrahierte menschliche Zähne wurden gereinigt, poliert und zu Quadranten zerschnitten. Jeder Quadrant wurde auf 6 mm große Plastikstäbchen gebracht und der Zementbereich und die Schneidflächen der Quadranten mit Wachs abgedeckt, um zu verhindern, daß eine Berührung und eine Reaktion der Testzusammensetzungen mit einer anderen Zahnfläche als dem Schmelz erfolgt. Die Zahnquadranten wurden in die Testzusammensetzung, die für sie vorgesehen war, insgesamt 20 Minuten eingetaucht, wobei die Zusammensetzung während der ganzen Zeit gerührt wurde. Nach der Behandlung wurden die Zähne gespült und dann in gesonderten Behältern in destilliertes Wasser getaucht, wo sie belassen wurden, bis sie in ein Karies verursachendes Medium eingetaucht wurden, das wie folgt erhalten wurde: Ein Agar-Medium wurde durch Mischen von 6 Gewichtsprozent Bacto-Tomatensaft-Agar zusammen mit 5 Gewichtsprozent Bacto-Dextrose (Difco Labs., Chicago, IH.) in Wasser erhalten. Diese Mischung wurde dann in Reagenzgläser gegeben, sterilisiert und zum Erhärten abgestellt. Jeder behandelte Zahnquadrant wurde dazu verwendet, ein Loch in das erhärtete Agar zu stoßen, und 1 ecm frisch gesammelter Speichel von wenigstens zwei Spendern wurde in die öffnung pipettiert. Der Zahnquadrant wurde dann in die öffnung gelegt, und es wurde sichergestellt, daß alle Oberflächen mit dem Agar und dem Speichel in guter Berührung standen. Ein den eingebetteten Zahnquadranten enthaltendes Reagenzglas wurde in einen geschlossenen Behälter (der teilweise zur Feuchthaltung mit Wasser gefüllt war) gegeben, der wiederum in einen bei einer konstanten Temperatur von 37" C gehaltenen Schrank gegeben wurde.

Die Entmineralisierung der auf die vorstehend beschriebene Weise behandelten Zahnquadranten wurde quantitativ durch visuelle überprüfung von zwei Prüfern bestimmt, die den Bereich einer jeden Oberfläche, die entkalkt worden war (»weiße Flecken« gebildet hatte) unter Abrundung auf jeweils 10% abschätzen.

Die Entmineralisierung wurde ferner durch Photographieren der behandelten Zähne bei Bestrahlung mit Ultraviolettlicht gemessen. Der entmineralisierte. Bereich des Zahns fluoresziert geringer als der intakte Teil, und der Grad der Entmineralisierung wird auf Grund der photographischen Aufzeichnung geschätzt.

Um den Grad des durch die Testzusammensetzungen verliehenen Schutzes zu bestimmen, wurde der prozentuale Bereich der Entmineralisierung von kodifizierten Proben des behandelten Zahnquadranten und eines unbehandelten Kontrollzahnquadranten, die den gleichen Bedingungen ausgesetzt worden waren, bestimmt. Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse von berechneten Agar-Speichel-Tests bei einer repräsentativen erfindungsgemäßen Zusammen-

setzung an. Die Zahnquadranten wurden täglich mit der Testzusammensetzung nach dem vorstehenden Verfahren behandelt und nach 3 und 6 Tagen in dem Agar-Speichel-Medium untersucht. Die Kontrollzahnquadranten wurden auf gleiche Weise mit destilliertem Wasser behandelt.

	Zusammensetzung (pH = 5,0)	Tabelle III	In(III) Teüe/Million	Entkalkter 3 Tage	Bereich, ¹V₀ 6 Tage
Beispiel	Wäßrige NaF- und InCl₃-Lösung Kontroilösung (H₂O)	F Teile/Million	30	3,1 31,0	4,6 55,0
16		1000

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Zusammensetzung dem Zahnschmelz unter gleichen Bedingungen, wie sie im Mund des Menschen herrschen, einen wesentlichen Schutz bietet. Die mit Wasser behandelten Kontrollzähne sind gegenüber dem die Karies bewirkenden Medium nicht geschützt, und es tritt bei ihnen eine hochgradige Entmineralisierung ein. Auf der anderen Seite führt die Zusammensetzung nach Beispiel 16 zu einem wesentlichen Zahnschutz, und die Entmineralisierung ist verhältnismäßig gering.

Für die Kariespropylaxe werden Zahnpflegemittel, die die erfindungsgemäßen Kombinationen von In(III) und F enthalten, besonders in Form von Zahnpasten bevorzugt. Zahnpastazusammensetzungen enthalten typischerweise ein Schleifmittel, schaumbildendes Mittel. Bindemittel, Lösungsmittel sowie Geschmacksund Süßstoffe. Vorzugsweise werden Komponenten verwendet, die eine geringere Neigung zur Umsetzung mit dem Indium- und Fluorid-Ion haben, so daß diese für die Umsetzung mit dem Zahnschmelz erhalten bleiben. Zum Beispiel werden Schleifmittel, die mit dem Indium- oder Fluorid-Ion keine unlöslichen Salze bilden oder diese adsorbieren, bevorzugt.

Eine bevorzugte Gruppe von Schleifmitteln, die mit den Ionenkomponenten eines Zahnpflegemittels außerordentlich gut verträglich sind, besteht aus wasserundurchlässigen, vernetzten, in Wärme aushärtenden, hochpolymeren Harzen, wie z. B. zerkleinerten Kondensationsprodukten von Melamin und Harnstoff oder Formaldehyd. Eine große Zahl von Harzschleifmitteln, die für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sind, wird von C ο ο 1 e y u.a. in der USA.-Patentschrift 3 070 510 beschrieben.

Eine andere bevorzugte Gruppe von Schleifmitteln, die zusammen mit Indium- und Fluoridionen bei den erfindungsgemäßen Zahnpflegemitteln verwendet werden können, sind die unlöslichen kondensierten Phosphate. Beispiele solcher kondensierten unlöslichen Phosphate sind Calciumpyrophosphat, CaI-ciumpolymetaphospliat und unlösliches Natriumpolymelaphosphat. Schleifmittelgemische können gleichfalls verwendet werden.

Die Gesamtmenge der bei den erfindungsgemäßen Zahnpflegemitteln verwendeten Schleifmittel kann zwischen 0,5 und 95 Gewichtsprozent des Zahn- '» Pflegemittels betragen. Vorzugsweise enthalten Zahnpasten 20 bis 60 Gewichtsprozent und Zahnpulver 60 bis 95 Gewichtsprozent.

Geeignete schaumbildende Mittel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind Mittel, die ^fi5 ziemlich beständig sind und die innerhalb des wesentlichen sauren pH-Bereichs Schaum bilden. Beispiele für geeignete schaumbildende Mittel sind wasserlösliche Alkylsulfatsalze mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Acylrest, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, wasserlösliche Salze von sulfonierten Monoglyceriden von Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Natriumkokosnußmonoglyceridsulfonat, Salze von Fettsäureamiden von Taurin, wie z. B. Natrium-N-methyl-N-palmityltaurid, Salze von Fettsäureestern von Isothionsäure und im wesentlichen gesättigte aliphatische Acylamide von gesättigten aliphatischen Monoamincarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen der Acylrest 12 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B. Natrium-N-Iaurylsarcosid. Es können auch Mischungen aus zwei oder mehreren schaumbildenden Mitteln verwendet werden.

Das schaumbildende Mittel kann in der erfindungsgemäßen Zahnpflegemittelzusammensetzung in Anteilen von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent vorliegen.

Bei der Zahnpastaherstellung ist die Zugabe von Material zum Eindicken erforderlich. Bevorzugte Verdickungsmittel sind Oxyäthylcellulose und wasserlösliche Salze von Celluloseäthern, wie z. B. Natriumearboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethyloxyäthylcellulose. Naturgummi, wie z. B. Karayaharz, Gummiarabicum, Tragantgummi, können gleichfalls als Verdickungsmittel verwendet werden, können jedoch dazu neigen, bei einigen Zusammensetzungen unerwünschte Gerüche oder unerwünschten Geschmack hervorzurufen. Kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat oder feinverteilte Kieselsäure können als Teil des Verdickungsmittel verwendet werden, um die Struktur der Zahnpasta zu verbessern. Verdickungsmittel können in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent der Zahnpasta zur Herstellung eines zufriedenstellenden Produktes verwendet werden.

Es ist außerdem zweckmäßig, eine kleine Menge eines Befeuchtungsmitteis in eine Zahnpasta einzuarbeiten, um zu verhindern, daß sie hart wird. Geeignete Befeuchtungsmittel sind Glycerin, Sorbit sowie andere genießbare mehrwertige Alkohole. Dieses Mittel kann in Anteilen von bis zu 35 Gewichtsprozent der Zahnpastazusammensetzung vorliegen.

Geeignete Geschmacksmittel sind z. B. Wintergrünöl, Pfefferminzöl, Öl der grünen Minze, Sassafrasöl und Anisol. Süßstoffe, die verwendet werden können, sind z. B. Saccharin, Dextrose, Lävuiose und Natriumcyclamat.

In den nachfolgenden Beispielen werden verschiedene erfindungsgemäße Zahnpflegemittel für die Kariesprophylaxe beschrieben.

Beispiel 17

Nach üblichen Verfahren wurde eine Zahnpasta folgender Zusammensetzung hergestellt:

Methyltriäthanolammonium- Gewichtsprozent

fluorid .....' 0,48

(500 Teile pro Million F)

Indiumperchlorat 0,018

(50 Teile pro Million In) Schleifmittel (ausgefälltes Melamin-Formaldehyd-

Kondensationsprodukt) 35,00

Sorbit (30% in Wasser) 20,00

Glycerin 30,00

Oxyäthylcellulose 2,00

Natriumlaurylsulfat 1,51

Magnesiumaluminiumsilikat .... 0,40

Saccharin 0,12

Geschmacksmittel 0,85

Farbstoff 0,47

Natriumhydroxyd 0,23

Wasser Rest

Essigsäure bis pH = 4,5,

Verhältnis In(III) zu F 1:10

Die Zusammensetzung besitzt gute Verbrauchereigenschaften. Wird sie mit Wasser verdünnt und in üblicher Weise auf die Zähne gebürstet, dann verringert diese Zahnpasta die Löslichkeit des Zahnschmelzes wesentlich, ohne daß die Zahnstruktur demineralisiert wird.

Laurylaminhydrofiuorid, Dodecyl-trimethylämmoniumfluorid, Lysinhydrofiuorid oder Gemische dieser Salze in einer Menge, die zur Zuführung von 500 Teilen pro Million Fluor ausreicht, können bei im wesentlichen gleichen Ergebnissen an Stelle von Methyltriäthanolammoniumfluorid verwendet werden.

Beispiel 18

Ein Zahnpulver, das eine andere Ausführungsform gemäß der Erfindung darstellt, hat folgende Zusammensetzung:

Gewichtsprozent

Calciumpyrophosphat 95,00

Natriumlaurylsulfat 1,00

Palladiumfiuorid (PdF₂) 0,76

(2000 Teile pro

Million F)

Indiumchlorid (InCl₃) 0,004

(20 Teile pro

Million In)

Sekundäres Natriumeitrat 1,50

Geschmackstoff 1,45

Saccharin 0,286

Verhältnis von In(III) zu F .... 1 : 100

Bei Verdünnung mit Wasser hat diese Zusammensetzung einen pH-Wert von 5,5. Wird sie in bekannter Weise auf die Zähne aufgebracht, dann verringert die Zusammensetzung die Löslichkeit des Zahnschmelzes, bewirkt jedoch keine Entmineralisierung der Zahnstruktur.

Das bei diesem Beispiel verwendete Indiumchlorid kann durch Indiumfluorid (InF₃ · 3 H₂O), Indiumnitrat [In(N O₃)₃ · 3H₂O], Indiumperchlorat [In(ClO₄J₃ · 8 H₂O], In₂(SOJ₃ oder Mischungen dieser Salze in einer Menge, die zur Zuführung von 20 Teilen pro Million des In(III)-ioh ausreicht, bei im wesentlichen, gleichen Ergebnissen ersetzt werden.

Beispiel 19

Es wird ein Mundwasser mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Gewichtsprozent

Äthylalkohol (50%) 81,875

Glycerin 12,00

Cetylpyridinfluorid 5,11

(3000 Teile pro Million)

Indiumfluorid (InF₃) 0,015

(50 Teile pro

Million F,

100 Teile pro

Million In)

'5 Essigsäure 1,00

Verhältnis In(III) zu F 1 :30,5

Vor Anwendung dieser Zusammensetzung wird sie durch Zugabe von 2 ecm des Konzentrats zu 20 ecm Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung hat einen pH-Wert von 6,0 und ist eine wirksame Zusammensetzung zur Kariesprophylaxe, die eine wesentliche Verringerung der Schmelzlöslichkeit bewirkt, wenn sie auf übliche Weise zweimal täglich während 2 bis 3 Monaten zum Ausspülen der Mundhöhle verwendet wird. Außerdem entmineralisiert diese Zusammensetzung nicht die Zahnstruktur.

Das bei diesem Beispiel verwendete Cetylpyridinfluorid kann durch Dodecyltriäthylammoniumfluorid, Phenyltrimethylammoniumfluorid, Laurylbenzylditnethylammoniumfluorid oder Phenoxyäthylcetyldimethylammoniumfluorid in einer Menge ersetzt werden, die zur Zuführung von 3000 Teilen pro Million Fluorid ausreicht, ohne daß die die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringernden Eigenschaften der Zusammensetzung wesentlich beeinflußt werden.

Beispiel 20

Es wird ein Kaugummi folgender Zusammensetzung hergestellt:

Gewichtsprozent

Gummigrundlage 21,30

Estergummi 30 Teile,
Cumaronharz 45 Teile,
Latex (trocken) 15 Teile,
Paraffinwachs 10 Teile
(Schmelzpunkt 82"C)

Zucker 59,50

Maissirup (Baume 45) 18,20

Geschmackstoff QS

Glycinhydrofiuorid 0,10

(200 Teile pro Million F)

Indiumchiorid (InCl₃) 0,04

(200 Teile pro Million In)

Zitronensäure 1,00

Verhältnis In(III) zu F 1:1

Diese Zusammensetzung stellt ein wirksames Mittel zur Kariesprophylaxe dar, wenn sie in üblicher Weise gekaut wird. Beim Kauen dieses Produktes wird im Speichel eine ausreichende Menge des Fluorids und Indiums ionisiert, um die Löslichkeit des Zahnschmelzes zu verringern. Die Zahnstruktur wird selbst nach längerer Behandlung mit dieser Zusammensetzung nicht entmineralisiert.

Das Glycinhydrofluorid der Zusammensetzung kann durch Alaninhydrofluorid, Serinhydrofluorid, Leucinhydrofluorid oder Lysinhydrofluorid in einer Menge, die zur Zuführung von 200 Teilen pro Million Fluorionen ausreicht, bei gleichen Ergebnissen ersetzt werden.

Beispiel 21

Eine Prophylaxepaste, die in der Zahnpraxis zur Entfernung von Flecken usw. nach Entfernung des Zahnsteins verwendet wird, hat folgende Zusammensetzung:

Zusammensetzung A -.,.■, >5

Gewichtstelle

Navajo-Bimsstein 77,1

TiO₂ 4,0

Glycerin 17,757

Oxyäthylcellulose 0,222

Saccharin 0,326

Zusammensetzung B

Natriumfluorid ' 12,2 ₂,

(55190 Teile pro Million F)

Indiumchlorid 0,015

(77,84 Teile
Million In(III)

Wasser 87,785

Verhältnis In(III) zu F 1 : 709

Vor der Anwendung werden 5,5 g der Zusammensetzung A zur Erzielung der gewünschten Struktur mit der Zusammensetzung B gemischt. Die Paste wird dann mit einem prophylaktischen Gummikopf auf übliche Weise auf alle Zahnflächen aufgebracht.

Die Menge des durch die vorstehende Zusammensetzung gelieferten In(III)- und F-Ions hängt natürlieh von der Menge der verwendeten Zusammensetzung B ab. Diese Zusammensetzung ist zur Verringerung der Löslichkeit des Zahnschmelzes sehr wirksam. Bei der Untersuchung von mit dieser Zusammensetzung behandelten Zähnen nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde keine Entmineralisierung der Zahnstruktur festgestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. Zahnpflegemittel, enthaltend mindestens ein die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringerndes wasserlösliches Fluorid, das in saurer wäßriger Lösung den Zahnschmelz entmineralisiert, in einer solchen Menge, daß etwa 25 bis 7500 Teile Fluoridionen pro Million Teile der gesamten Zusammensetzung geliefert werden und Indiumionen, und daß die Zusammensetzung in wäßriger Lösung einen pH-Wert zwischen etwa 2,5 und etwa 6,0 aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein wasserlösliches Indium(III)-salz in solcher Menge vorliegt, daß etwa 1 bis 1000 Teile Indium(III)-ionen pro Million Teile des Mittels geliefert werden und das Gewichtsverhältnis von Indium(III) zu Fluor etwa 1:1 bis 1:2000 beträgt.

2. Zahnpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Fluorid Natriumfluorid oder Methyltriäthanolammoniumfluorid ist.

3. Zahnpflegemittel nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Indium(Ill)-salz InCl₃ oder InF₃ ist.

4. Zahnpflegemittel nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es Fluoridionen in einer Menge von etwa 100 bis etwa 4000 Teile pro Million liefert und in dem das Gewichtsverhältnis von Indium(III) zu Fluor etwa 1:7 bis 1:100 beträgt.

5. Zahnpflegemittel nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zahnpaste ist aus (1) 20 bis 60 Gewichtsprozent eines Schleifmittels, (2) 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent eines schaumbildenden Mittels, (3) 0.5 bis 5,0 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels, (4) bis zu etwa 35 Gewichtsprozent eines Feuchtigkeit bindenden Mittels, (5) einem wasserlöslichen, die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringernden Fluorid in solcher Menge, daß etwa 100 bis etwa 2000 Teile Fluoridionen pro Million Teile Zahnpasta geliefert werden, (6) einem wasserlöslichen Indium(III)-salz in solcher Menge, daß das Gewichtsverhältnis von Indium(III)-ionen zu Fluoridionen 1:7 bis 1:100 beträgt, und (7) der Restmenge Wasser.

909 507/1536