DE1280874B - 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4) - Google Patents

2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4)

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DE1280874B
DE1280874B DEB73447A DEB0073447A DE1280874B DE 1280874 B DE1280874 B DE 1280874B DE B73447 A DEB73447 A DE B73447A DE B0073447 A DEB0073447 A DE B0073447A DE 1280874 B DE1280874 B DE 1280874B
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DE
Germany
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methyl
amino
dimethylaminophenyl
quinazolone
general formula
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Pending
Application number
DEB73447A
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English (en)
Inventor
Dr Alex Heusner
Dr Karl Zeile
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
A 61k
Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01
30 h-2/36
Nummer: 1 280 874
Aktenzeichen: P 12 80 874.1-44 (B 73447)
Anmeldetag: 9. September 1963
Auslegetag: 24. Oktober 1968
Die Erfindung betrifft das 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3 H-chinazolon-(4) der Formel
N(CHj)2
NH,
sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung derselben. Die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I erfolgt nach den folgenden an sich bekannten Methoden:
a) Reduktion von Chinazolonen der allgemeinen Formel
2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4)
Anmelder:
C. H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim
Als Erfinder benannt:
Dr. Alex Heusner,
Dr. Karl Zeile, 6507 Ingelheim
als auch organische Säuren geeignet. Beispielsweise seien die folgenden Säuren genannt: Salzsäure. Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Salicyl-, Wein-, Methansulfon-, Benzoesäure. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitro- bzw. Nitrosochinazolone der Formel II werden beispielsweise durch Kondensation einer Nitro- oder Nitrosoacetylanthranilsäure der allgemeinen Formel
II
N(CH3J2
in der R eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit Wasserstoff in statu nascendi, oder b) hydrogenolytische Abspaltung des Restes Z aus Verbindungen der allgemeinen Formel
O
IV
N(CH3),
NH-Z
in der Z den Carbobenzoxy- oder den Benzylrest bedeutet, oder
c) Kondensation von 2-Acetylamino-3-aminobenzoesäure mit 2-Dimethylaminoanilin in Gegenwart wasserabspaltender Mittel.
Die Verbindung der Formel I läßt sich in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze überfuhren. Zur Salzbildung sind sowohl anorganische
COOH
NH — COCH,
in der R eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeutet, mit 2-Dimethylaminoanilin in Anwesenheit wasserabspaltender Mittel hergestellt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV kann z. B. durch Kondensation von N-geschützten Aminoacetylanthranilsäuren der allgemeinen Formel
COOH
NH — COCH3
NH-Z
in der Z die obengenannte Bedeutung besitzt, mit 2-Dimethylaminoanilin in Gegenwart wasserabspaltender Mittel erfolgen.
Das erfindungsgemäße Chinazolon der Formel I zeichnet sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Es wirkt insbesondere stark sedierend bei geringer Toxizität. Besonders über-
- «("- 6?8 167f
raschend ist die Tatsache, daß im Gegensatz zu bekannten Verbindungen des Standes der Technik die erfindungsgemäße Verbindung keinerlei zentralerregende Komponente besitzt.
Das erfindungsgemäße 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl) - 3 H - 8 - amino - chinazolon - (4) wurde hinsichtlich der sedativen Wirkung mit dem bekannten 2 - Methyl - 3 - (2 - methylphenyl) - 3 H - chinazolone) (Methaqualone) und dem aus der britischen Patentschrift 916 139 bekannten 2-Methyl-3-(2-methyIphenyl)-3 H-o-amino-chinazolon-^) verglichen. Über eine sedierende Wirkung der zuletzt genannten Verbindung ist in der Patentschrift nichts vermerkt.
Zur Prüfung auf sedative Wirkung wurden die »ataktische Dosis« (AD50), bei der die Bewegungen der Versuchstiere nicht mehr koordiniert sind, und die »Stellreflexdosis« (SD50), bei der die Tiere aus der Seitenlage sich nicht mehr selbständig auf die Beine stellen können, sowie die letale Dosis (LD50) bestimmt. Die therapeutische Breite (T) wurde als Quotient
LD
r50
V2 (AD50 + SD50)
errechnet. Die Substanzen wurden peroral in einer Öl-Wasser-Emulsion gegeben, als Versuchstiere dienten Mäuse. Folgende Werte wurden erhalten:
Verbindung AD30 SD50 LD50 T
mg/kg mg/kg mg/kg
Methaqualone 145 580 2100 5,7
2-Methyl-3-(2-methyi-
phenyi)-3 H-6-amino-
chinazolon-(4) (britische
Patemschrifi 916 139) 115 400 2050 7,9
2-MethyI-3-(2-dimethyl-
aminophenyl)-
3 H-8-animo-chin-
azolon-(4) 66 470 2646 10
45
Hinsichtlich der antikoavulsivsn Wirksamkeit ergibt sich für das erfindungsgemäSe Chinazoton gegenüber Methaqualone eine überraschend große Überlegenheit:
Methaqualone ED»
2-Methyt-3-{2-dimethyl-
aminopbenyi)-
3 H-8-ammo-chin-
azoIon-(4) ED50
154 mg/kg Maus
30 mg/kg Maus
55
Es war nicht vorherzusehen, daß die erfiadungsgemäße Verbindung derart ausgeprägte sedative und überraschenderweise auch antikonvulsive Eigenschaften bei gleichzeitigem Fehlen einer zentralerregenden Komponente aufweisen würde.
Die Erfahrungen bei der Synthese von substituierten Barbitursäuren (B. D ο r a η , Barbituric acid hypnotics, Medicinical Chemistry, Vol. IV, S. 34, Verlag Wiley and Sons, New York 1959) ließen vielmehr erwarten, daß durch die Einführung eines basischen Restes die «edierende Wirkung vermindert werden würde.
Beispiel
10,8 g 2 - Methyl - 3 - (2 - dimethylaminophenyl}-8-nitro-3 H-chinazolon-(4) werden mit etwa 10 g Raney-Nickel in 200 ml Dioxan bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert; die Wasserstoffaufnahme ist nach einer Stunde beendet. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei das Hydrierungsprodukt in kristalliner Form zurückbleibt; Ausbeute fast quantitativ; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser 189 bis 1900C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Nitroverbindung. Schmelzpunkt 214 bis 216 0C, kann in üblicher Weise durch Umsetzung von 3-Nitroacetylanthranilsäura mit o-Amino-dimethylanilin in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid, oder durch direkte Umsetzung von 3-NitroacetylanthraniI mit 2-Dimeihylaminoanilin erhalten werden.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2 - Methyl - 3 - (2 - dimethylaminophenyl)-8-amino-3 H-chinazoIon-(4) und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Chinazolone der allgemeinen Formel
in der R eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeutet, mit katalytisch erregten Wasserstoff oder mit Wasserstoff m statu nasendi reduziert oder daß man
b) aus Chinazolonen der allgemeinen Formel
N(CH3);
3)2
IV
NH-Z
in der Z den Carbobenzoxy- oder den Benzylrcst bedeutet, den Rest Z hydrogenolytisch abspaltet oder daß man
c) 2 - Acetyiamino - 3 - aminobenioesäure mit 2-Dimethylaminoanilin in Gegenwart wasserabspaltender Mittel kondensiert und daß man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 916 139.
In Betracht gezogene ältere Patente:
Deutsch« Patent Nr. 1 232 152.
DEB73447A 1963-10-09 1963-10-09 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4) Pending DE1280874B (de)

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DE916139C (de) * 1949-09-04 1954-08-05 Franz Seiffert & Co Ag Sitzringbefestigung bei Absperrschiebern

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