DE1270041B - Verfahren zur Herstellung von delta 4-3, 20-Diketo-6alpha-fluor-16alpha, 17alpha, 21-trihydroxy-verbindungen der Pregnanreihe und funktionellen Derivaten derselben - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

A61k

12 ο-25/05

30 h-2/10
30 h-2/36

P 12 70 041.3-42 7. September 1960 12. Juni 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zl⁴-3,20-Diketo-6a-fluor-16a,17a,21-trihydroxyverbindungen der Pregnanreihe und funktioneilen Derivaten dieser Verbindungen.

Es ist bereits bekannt, daß man zu 6a-Fluorsteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe gelangt, wenn man entsprechende Ausgangssteroide mit 5(6)-ständiger Doppelbindung mit Fluorwasserstoffsäure und einem N-Bromamid oder N-Bromimid bei Temperaturen um 0⁰C umsetzt, das bromiertefluorierte Produkt reduktiv debromiert und die erhaltenen 6/3-Fluorverbindungen in bekannter Weise z. B. mit Chlorwasserstoff in Essigsäure isomerisiert.

Es wurde nun festgestellt, daß bei der Behandlung von einem 21-Acylat des 3,20-Diketo-5a-brom- 6ß - fluor -16a, 17a - oxydo - 21 - hydroxypregnans mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in Gegenwart von Essigsäure in ein und derselben Verfahrensstufe die 4(5)-Stellung dehydrobromiert, die Konfiguration am C₆ umgekehrt und der 16a,17a-Oxydoring zum entsprechenden 16/?-Bromhydrin bzw. 16/i-Chlorhydrin aufgespalten wird. Man gelangt so in einfacher Weise zum 6a-Fluor-6ß-halogen-zl⁴-prenen-17tt,21-diol-3,20-dion oder dessen 21-Acylat, das dann weiter umgesetzt werden kann. Die gleichzeitig ablaufende Reaktion an zwei verschiedenen Stellen des Steroidringes unter ebenfalls gleichzeitiger Isomerisierung des C₆ ist neu. Es konnte in Anbetracht der zahlreichen Wechselwirkungen, die in der Steroidchemie auftreten können, auch nicht vorgesehen werden, daß die Reaktion in dieser gewünschten Weise und mit einigermaßen guten Ausbeuten verlaufen würde. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen technisch vorteilhaften Weg in die Gruppe der

Verfahren zur Herstellung von ^⁴-3,20-Diketo-6a-fluor-16a,17a,21-trihydroxyverbindungen der Pregnanreihe und funktionellen Derivaten derselben

Anmelder:

Syntex S. A., Mexiko (Mexiko) Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, 8000 München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

John Stuart Mills,

Albert Bowers, Mexiko (Mexiko)

Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 7. September 1959

6a-Fluor-/f-pregnen-16a, 17a,21 -trihydroxy-S^O-dionverbindungen dar, da das Ausgangsmaterial aus reichlich vorhandenen Rohstoffen leicht und mit guten Ausbeuten zugänglich ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von ^⁴-3,20-Diketo-6a-fluor-16a,17a,21-trihydroxyverbindungen der Pregnanreihe und funktionellen Derivaten derselben der allgemeinen Formel

CH₂OR₁

worin X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und Acylrest oder R₂ und R₃ zusammen den Rest eines Y ein Wasserstoffatom und eine /3-OH-Gruppe oder cyclischen 16a,17a-Acetals oder -Ketals bedeuten, ist Ketosauerstoff ist, die Bindung zwischen den Kohlen- 50 nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Acylat Stoffatomen 1 und 2 gegebenenfalls ungesättigt ist, des S^O-Diketo-Sa-brom-oß-fiuor-löa.na-oxido-R₁, R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom oder ein 21-hydroxypregnans bei Temperaturen um O⁰C unter

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wasserfreien Bedingungen mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in Gegenwart von Essigsäure umsetzt, das erhaltene 6a-Fluor-16/9-halogen-/l⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion oder das 21-Acylat dieser Verbindung in an sich bekannter Weise in 17- und 21-Stellung oder nur in 17-Stellung acyliert, das erhaltene 17,21-Diacylat mit Kaliumacetat in Essigsäure unter Rückfluß behandelt, sodann in an sich bekannter Weise das erhaltene 16-Acetat-21-acylat

auch einführen, indem man die Verbindung z. B. mit einem Stamm von Cunninghamella blakesleana ATCC 8688 a oder ATCC 8688 b inkubiert.

Zur Herstellung von 6<z-Fluor-16a-hydroxycortison wird das 16,21-Diacetat des 6a-Fluor-16a-hydroxyhydrocortisons mit Chromsäure in wäßriger Essigsäure behandelt, und die Acetoxygruppen werden hierauf verseift. Nach üblichen Verfahren werden weiterhin andere 16,21-Diester des 6a-FIuor-16a-hy-

des oa-Fluor-^-pregnen-loojna^l-triol-S^O-dions _ί0 droxyhydrocortisons und des 6<z-Fluor-16a-hydroxyzum freien Trioldion verseift, sodann in 11 ^-Stellung cortisons hergestellt. Ausgehend von den 16,21-Dihydroxyliert, gegebenenfalls gleichzeitig in 9a-Stellung
ein Fluor- oder Chloratom einführt, gegebenenfalls

in 1(2)-Stellung dehydriert und bzw. oder die llß-Hy-

Pyridin. Auch bei den hierbei erhaltenen 1,4-Diensteroiden werden die Estergruppen an den Kohlenstoffatomen 16 und 21 verseift und die erhaltenen

Neben dem 6a-Fluor-16a-hydroxyhdrocortison und dem 6a - Fluor - 16a - hydroxyprednisolon werden die 6a-Fluor-9a-halogen(fluor- oder chlor-)-16a-hy-

estern der obengenannten 6a-Fluor-16a-hydroxysteroide wird gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung zwischen die Kohlenstoffatome 1 und 2 eingeführt, droxylgruppe oxydiert, wobei die letzteren Maß- 15 z. B. durch Kochen unter Rückfluß mit Selendioxyd in nahmen in beliebiger Reihenfolge vorgenommen wer- tert.-Butanol in Gegenwart katalytischer Mengen den können und bzw. oder die 16a-Acetatgruppe und
21-Acylatgruppe verseift und neu verestert oder die
gegebenenfalls erhaltenen 16a,17a,21-Triolverbindungen in ihre cyclischen 16a,17a-Ketale oder Acetale 20 freien Hydroxylgruppen in üblicher Weise erneut überführt und gegebenenfalls darauf die 21 -Hydroxyl- verestert,
gruppe verestert.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird von dem in 21-Stellung acylierten 3,20-Diketo-5a-brom-

6/J-fluor-16a,17a-oxydo-21-hydroxy-pregnan, z.B. 25 droxyderivate von Rindenhormonen mit Hilfe des dem 21-Acetat ausgegangen. Diese Verbindung wird von Fried und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc, in guter Ausbeute erhalten, indem in bereits bekannter 79, 1130 (1957), beschriebenen Verfahrens herge-Weise das 21-Acetat des 16a,17a-Oxido-J⁵-pregnen- stellt. Durch Umsetzung mit Mesylchlorid in Di-3/3,2l-diol-20-ons in Methylenchlorid bei -8O⁰C methylformamid—Pyridin werden die 16,21-Diester mit wasserfreiem Fluorwasserstoff und N-Bromacet- 30 des 6a - Fluor - 16a - hydroxyhydrocortisons oder amid umgesetzt wird und das erhaltene rohe 21-Acetat des 6u-Fluor-16a-hydroxyprednisolons dehydratisiert des 5a - Brom - 6ß - flour - 16a, 17a - oxidopregnan- und die entsprechenden . r^(U '-Verbindungen erhalten. 3/i,2 l-diol-20-ons in Acetonlösung bei 0⁰C unter Diese Verbindungen werden durch Umsetzung mit Stickstoff mit einer Chromsäurelösung zum 5a-Brom- unterbromiger Säure in die entsprechenden Brom-6^-fluor-16a,17a-oxido-21-acetoxypregnan-3,20-dion 35 hydrine überführt und schließlich durch Behandlung oxydiert wird. mit Natriumacetat in Aceton der 9/Ul/i-Oxydring

Diese Ausgangsverbindung wird nun in Essigsäure geschlossen. Schließlich wird dieser Ring durch Beunter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen handlung mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserunter 0° C mit Bromwasserstoff oder mit Chlorwasser- stoff geöffnet. Man erhält auf diese Weise die 16,21 -Distoff behandelt. Dabei wird in 4{5)-Stellung dehydro- 40 ester der 6a-Fluor-9a-halogen(fluor- oder chlor)-bromiert, das 6/?-Fluor isomerisiert und der Epoxyd- 16a-hydroxyhydrocortisone bzw. das entsprechende ring in 16a,17a-Stellung geöffnet. Dabei erhält man 6a-Fluor-9a-halogen(fluor- oder chlor)-16a-hydroxybei der Behandlung mit Bromwasserstoff das 21-Acetat prednisolon. Vorzugsweise geht man vom 16,21-Dides oa-Flour-lö/U-brom-J^-pregnen-n^l-diolO^Odi- acetat aus und erhält dann die Diacetate der dions. Diese Verbindung wird in Πα-Stellung mit 45 halogenierten Hormone.
Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 70%iger Per- Hierauf werden, wie bereits beschrieben, die

chlorsäure in Eisessig acetyliert und durch Kochen unter Rückfluß mit Kaliumacetat und Essigsäure in das 16,21-Diacetat des 6a-Fluor-J⁴-pregnen-16a,l7a,21-triol-3_f20-dions umgewandelt.

Wird der Epoxydring mit Chlorwasserstoff unter diesen angegebenen Bedingungen geöffnet, so tritt als Halogenatom am Kohlenstoffatom des erhaltenen 16/J-Halogenhydrins in geringerem Maße Chlor und

16,21-Diacetatgruppen hydrolysiert und erneut verestert bzw. eine weitere Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eingeführt und die 11/i-Hydroxylgruppe zur Ketogruppe oxydiert, wobei man die entsprechenden 6a-Fluor-9a-halogen-(fluor- oder chlor)-16a-hydroxyderivate des freien Hydrocortisons und Prednisolone erhält, die gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen 16 und 21

J-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion wird nun in 17/f- und in 21-Stellung wie oben beschrieben acetyliert und durch Umsetzung mit Kaliumacetat in Essigsäure

hauptsächlich Brom ein. Außerdem wird die 21-Acetat- 55 verestert sind.

gruppe verseift. Das erhaltene 6a-Fluor-16/3-halogen- Die primären und sekundären Hydroxylgruppen

werden vorzugsweise durch Umsetzung mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen in Pyridin bei Raumtemperatur

in die gewünschte I6a-Acetoxyverbindung umgewan- 60 verestert. Zur Veresterung der tertiären Hydroxy 1-delt. gruppe am Kohlenstoffatom 17 wird die Umsetzung

Das 16,21-Diacetat des 6a - Fluor - J⁴ - pregnen- vorzugsweise mit Säureanhydriden in Benzol und in 16a,17a,21-triol-3,20-dions wird hierauf in die freie Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure vorgenommen. Trioldion verbindung übergeführt, beispielsweise durch Man kann die tertiäre Hydroxylgruppe auch mit Behandlung mit Natriumcarbonat in Methanol. Durch 65 Essigsäureanhydrid in Essigsäure in Gegenwart von anschließende Inkubation mit Nebennierendrüsen von Perchlorsäure acetylieren. Die verwendeten Anhy-Stieren erhält man das öa-Fluor-löa-hydroxyhydro- dride leiten sich vorzugsweise von Carbonsäuren cortison. Man kann die !!^-Hydroxylgruppe aber mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen ab, die ge-

gebenenfalls ungesättigt, geradkettig, verzweigt, cyclisch oder gemischt cyclisch-aliphatisch und gegebenenfalls substituiert sind. Typische Ester sind die Acetate, Propionate, Butyrate, die Halbester der Bernsteinsäure, die Dnantsäureester, Capronsäureester, Aminoessigsäureester, Phenoxyessigsäureester, Trimethylessigsäureester, Benzoesäureester, Cyclopentylpropionsäureester oder /J-Chlorpropionsäureester.

Die 16a- und 17a-Hydroxylgruppen der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch in Form eines cyclischen 16,17-Ketals oder 16,17-Acetals miteinander verbunden sein. Typische Acetal- und Ketalgruppen sind die Methylendioxy-, Äthylidendioxy-, Isopropylidendioxy- oder Benzylidendioxygruppen. Zur Ketalisierung wird die 16a,17a-Dihydroxyverbindung z. B. in Gegenwart von Perchlorsäure in Aceton suspendiert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 6 g 5a-Brom-6/i-fluor-16a,17u-oxido-21-acetoxypregnan-3,20-dion in 20 ml Essigsäure wird mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und bei einer Temperatur zwischen 0 und 5° C 5¹I₂ Stunden stehengelassen. Nach dem Eingießen in Wasser wird die Fällung gesammelt, mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und aus Aceton— Hexan umkristallisiert. Man erhält 3,5 g des 21-Acetats des 6a-Fluor-16/i-brom-J⁴-pregnen-17u,2l-diol-3,20-dions vom Fp. 125 bis 130⁰C unter Abgabe von Lösungsmittel. Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisation aus Methanol erhalten. Die reine Verbindung schmilzt bei 115 bis 120⁰C, verfestigt sich bei weiterem Erwärmen und schmilzt anschließend unter Zersetzung bei 180 bis 183°C; [«]„ = +65° (in Chloroform); λ,_!ιαχ — 236 ηΐμ; log f = 4,21.

Ein Gemisch von 3 g dieser Verbindung vom Fp. 125 bis 135° C in 120 ml Eisessig wird mit 30 ml Essigsäureanhydrid und 1,5 ml 70 /_oiger Perchlorsäure versetzt und bei Raumtemperatur 4 Stunden stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch in Wasser gegossen, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid—Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,4 g des Diacetats des 6«-Fluor-16/?-brom- J⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dions vom Fp. 167 bis 170C Zersetzung; [a]o = +4T (in Chloroform); A_11111x = 235ηΐμ; logf = 4,14.

2 g dieser Verbindung vom Fp. 165 bis 167" C und 6 g Kaliumacetat in 70 ml Eisessig werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, und hierauf wird der größte Teil der Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird abgekühlt und das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Unikristallisation des Rückstands aus Methanol ergibt 1,2 g des 16,21-Diacetats des 6a-Fluor-J⁴-pregnen-16a, 17a,21 -triol-3,20-dions. Die Kristalle enthalten Lösungsmittel und zeigen einen doppelten Schmelzpunkt bei 155° C und 204 bis 205°C; [a]_D = 4- 3Γ (in Chloroform); X_mux = 236 ιημ; löge = 4,15.

Auf die oben beschriebene Weise, bzw. gemäß der im nachstehenden Beispiel 2 beschriebenen Abwandlungen, werden 123 g des 16,21-Diacetats des 6α - Fluor - zJ⁴ - pregnen -16α, 17α,21 - triol - 3,20 - dions hergestellt. Diese Verbindung wird in 2,41 Methanol gelöst, bei ⁰C mit einer Lösung von 40 g Natriumcarbonat in 240 ml Wasser unter Stickstoff versetzt und 2¹I₂ Stunden gerührt. Das Gemisch wird hierauf mit 15 ml Essigsäure neutralisiert; die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 89 g des 6a-Fluor-J⁴-pregnen-16a,17a, 21-triol-3,20-dions in freier Form mit einem Schmelzpunkt um 200⁰C. Die reine Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 226 bis 228° C; O] ο = +63,5° (in Chloroform); k_max = 236 ηΐμ; log f = 4,20.

Beispiel 2

Eine Suspension von 4 g des Acetats des 5a-Brom- 6ß - fluor -16a, 1 Ta - oxidopregnan - 21 - öl - 3,20 - dions (s. Beispiel 1) in 40 ml Essigsäure wird bei etwa 0⁰C mit trockenem Chlorwasserstoff etwa 30 Minuten behandelt und hierauf weitere 4'/2 Stunden bei 0⁰C stehengelassen. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,8 g eines zwischen 180 und 187° C unter Zersetzung schmelzenden Produktes; k_max = 236 πΐμ; logf = 4,18. Es wurde festgestellt, daß diese Verbindung ein Gemisch des 6«-Fluor-16/i-brom-

)⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dions und des 6a-Fluor· 16/J-chlor- l⁴-pregnen-17a,21 -diol-3,20-dions darstellt.

Anschließend werden 2 g dieser Verbindung gemäß Beispiel 1 acetyliert. Man erhält 1,4 g des Diacetats vom Fp. 160 bis 167°C Zersetzung; X_max = 236 ηΐμ, logf = 4,17. Durch Kochen unter Rückfluß mit Kaliumacetat in Eisessig erhält man das 16,21-Diacetat des 6a - Fluor -, I⁴ - pregnen -16«, 17a-21-triol-3,20-dions, das mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 3

Es werden die nachstehenden Lösungen »A«, »B« und »C« unter Verwendung von destilliertem Wasser als Lösungsmittel hergestellt: 425 ml einer l,74%igen Lösung von Dikaliumhydrogenphosphat werden mit 75 ml einer l,38%igen Lösung von Natriumdihydrogenphosphat für die Lösung A vermischt. 1 1 4,5% ige Natriumchloridlösung wird mit 40 ml 5,75%iger Kaliumchloridlösung und 10 ml 19,l%iger Magnesiumsulfatlösung vermischt und auf 5 I verdünnt unter Bildung der Lösung B. 20,9 g Fumarsäure und 14,4 g Natriumhydroxyd werden in 1 1 Wasser gelöst, die Lösung auf 1,2 1 verdünnt zur Bildung der Lösung C. Es werden 450 ml der Lösung A mit 4,321 der Lösung B und 1,2 1 der Lösung C vermischt.

Von Nebennierendrüsen frisch geschlachteter Stiere wird das Fett entfernt, und die Drüsen werden in einem Fleischwolf vermählen, bis man eine homogene Masse erhält.

Zu 9 kg dieser Masse werden 6 g 6a-Fluor- ]⁴-pregnen-16a,17a,21-triol-3,20-dion gegeben, die in 61 des Gemisches der Lösungen A, B und C suspendiert sind, und 3 Stunden in offenen Erlenmeyerkolben unter dauerndem Rühren inkubiert. Der Inhalt der Kolben wird hierauf vereinigt, mit 301 Aceton versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die festen Stoffe werden abfiltriert, da* Filter wird mit Aceton gewaschen, das Filtrat und die Wasch· lösungen werden vereinigt, und das Lösungsmittel

wird unter vermindertem Druck abdestilliert, bis das Volumen auf etwa ein Drittel eingeengt ist. Der Rückstand wird hierauf mit zwei Portionen von 41 Hexan extrahiert und der Extrakt verworfen. Anschließend wird das Gemisch mit drei Portionen von je 5 1 Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit etwa 30 ml Methylenchlorid verrührt, abgekühlt, und die Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 3 g rohes 6a-Fluor-16a-hydroxyhdrocortison grünlicher Farbe und vom Fp. 220 bis 225⁰C.

Durch Umkristallisation aus Aceton-Methanol und Entfärben mit Aktivkohle erhält man die reine Verbindung vom Fp. 233 bis 236⁰C; [a]₀ = +95° (in Dioxan); A_mox = 236 bis 238 πΐμ; löge = 4,18.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 1,2 g 6a-Fluor-16a-hydroxyhydrocortison, 4 g Essigsäureanhydrid und 8 ml Pyridin werden 2 Stunden auf 60° C erwärmt und anschließend bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Hierauf wird das Gemisch mit Eis und Wasser versetzt, und die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid—Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,05 g des 16,21-Diacetats des oa-Fluor-loa-hydroxyhydrocortisons (solvatisiert) vom Fp. 182 bis 187° C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 130 mg der gleichen Verbindung vom Fp. 184 bis 187° C. Nach Umkristallisation aus den gleichen Lösungsmitteln erhält man die Verbindung mit einem niedrigeren konstanten Schmelzpunkt von 175 bis 177° C; [α]„ = +70° (in Dioxan); A_mex = 238πΐμ; löge = 4,20.

2,94 g des 16,21-Diacetats des 6<z-Fluor-16a-hydroxyhydrocortisons werden mit 60 ml Dimethylformamid, 3,6 ml Pyridin und 2,4 ml Methansulfonylchlorid versetzt und auf dem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Das Diacetat des 6a-Fluor-16a-hydroxyhydrocortisons wurde auf die oben beschriebene Weise hergestellt und durch azeötrope Destillation mit Benzol weiter gereinigt. Das Dimethylformamid war frisch destilliert. Nach der 2stündigen Behandlung auf dem Dampfbad wird das Gemisch abgekühlt und in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingerührt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an 90 g Kieselsäuregel chromatographiert und das Produkt mit Methylenchlorid—Aceton 9:1 eluiert und hierauf aus Methylenchlorid—Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,6 g des 16,21-Diacetats des 6a-Fluor-^⁴-⁹⁽¹¹⁾-pregnadien-16a,17a,21-triol-3,20-dions vom Fp. 110 bis 114° C; die analytisch reine Verbindung schmilzt bei 115 bis 117⁰C; [e]„ = +23,5° (in Chloroform), X_max = 234 bis 236 πΐμ; log e - 4,18.

Ein Gemisch von 1,38 g dieser Verbindung in 15 ml Dioxan wird mit 1,9 ml einer 0,5 n-wäßrigen Perchlorsäurelösung und 600 mg N-Bromacetamid behandelt. Die letztgenannte Substanz wird im Dunkeln in drei Portionen innerhalb 30 Minuten unter dauerndem Rühren zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch weitere 1% Stunden im Dunkeln gerührt und anschließend nicht umgesetztes Reagenz durch Zugabe von wäßriger Natriumbisulfitlösung und Eiswasser zersetzt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält ein gelbes öl, das das 16,21-Diacetat des 6a-Fluor-9a-brom- 16a-hydroxyhydrocortison enthält, das in die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Das rohe Bromhydrin wird mit 2,5 g Kaliumacetat und 60 ml Aceton vermischt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Aceton abdestilliert, Wasser zum Rückstand gegeben und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Methanol erhält man 800 mg des 16,21-Diacetats des 6a-Fluor-9/S,ll/?-oxido-^⁴-pregnen-16a,17a,21-triol-3,20-dions vom Fp. 120 bis 124° C. Durch Chromatographie der Mutterlaugen an Kieselsäuregel erhält man weitere 180 mg der gleichen Verbindung vom Fp. 117 bis 119°C. Die analytisch reine Verbindung wird durch Umkristallisation aus Methanol erhalten. Sie schmilzt bei 125 bis 127⁰C; [a]₀ = -13° (in Chloroform); X_max = 238 ηΐμ; löge = 4,14.

Zu einer Lösung von 1,6 g wasserfreier Flußsäure in 2,85 g Tetrahydrofuran und 10 ml Methylenchlorid,'die auf — 6O⁰C abgekühlt ist, wird eine Lösung von 650 mg des 16,21-Diacetats des 6a-Fluor-9j3,lljS-oxido-<d⁴-pregnen-16a,17a,21-triol-3,20-dions in 20 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch bei -1O⁰C 72 Stunden stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingerührt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird durch Erwärmen mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml Pyridin für 1 Stunde auf dem Dampfbad erneut acetyliert. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 30 g Kieselsäuregel chromatographiert. Nach EIuierung mit Methylenchlorid—Aceton 9:1 und Umkristallisation des Rückstands aus Methylenchlorid— Methanol erhält man 290 mg des 16,21-Diacetats des oa^a-Difluor-loa-hydroxyhydrocortisons, das unter Abgabe von Lösungsmittel bei 140 bis 15O⁰C schmilzt. Nach Umkristallisation aus Aceton—Hexan wird die reine Verbindung erhalten, die bei 130⁰C getrocknet wird. Diese Verbindung schmilzt hierauf bei 182 bis 185⁰C; [α]«, = +77° (in Dioxan); X_max = 234ηΐμ; löge = 4,20.

Beispiel 5

290 mg des 16,21-Diacetats des j6a,9a-Difluor-16a-hydroxyhydrocortisons in 30 ml tert.-Butanol und 0,5 ml Pyridin werden mit 150 mg Selendioxyd 53 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Äthylacetat versetzt und durch Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite) filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser angerieben. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird hierauf an 10 g Kieselsäuregel (Silicagel) chromatographiert. Die mit Aceton—Methylenchlorid 1:19 eluierten festen Fraktionen werden aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 68 mg des 16,21-Diacetats des 6«,9« - Difluor -16u - hydroxyprednisolons vom

Schmelzpunkt 212 bis 215° C; [α] ₀ = + 51° (in Dioxan); A_11111x = 238 ηΐμ; logf = 4,23.

Beispiele

430 mg des 16,21 -Diacetats des 6«,9«-Difluor-16n-hydroxyprednisolons in 15 ml Methanol und 2,2 ml 4%iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung werden bei OC unter Stickstoff gerührt. Die Kristalle gehen bald in Lösung, und nach 30 Minuten erfolgt Wiederausfällung. Das Gemisch wird hierauf eine weitere Stunde bei OC unter Stickstoff gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser angerieben, die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat—Methanol umkristallisiert. Man erhält 285 mg des freien 6a,9«-Difluor-16a-hydroxyprednisolons vom Fp. 258 bis 26O⁰C. Die analytisch reine Verbindung schmilzt bei 266 bis 268'C; [a]_D = +43^: (in Dioxan); X_max - 238 πΐμ; log ? = 4,23. Diese Verbindung enthält etwas Lösungsmittel, von dem es nicht befreit werden konnte.

B e i s ρ i e 1 7

1 g des 16,21-Diacetats des im Beispiel 4 geschilderten oa-Fluor-loa-hydroxyhydrocortisons werden mit 300 mg Chromtrioxyd in 50 ml 80%iger Essigsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird die gebildete Fällung abfiltriert, getrocknet und aus Aceton— Hexan umkristallisiert. Man erhält das 16,21-Diacetat des6a-Fluor-16i.!-hydroxycortisons;Fp. 175 bis 177^:C; [a]₀ = 70°; λ,_ηαχ = 237 πΐμ; log f = 4,20.

Beispiel 8

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140 mg des im Beispiel 4 geschilderten 6«-Fluor-16«-hydroxyhydrocortisons werden in 5 ml 2 Tropfen 72%ige Perchlorsäure enthaltendem Aceton suspendiert. Nach 5minütigem Rühren geht die Verbindung in Lösung. Hierauf wird das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Hierauf wird das Gemisch mit Eiswasser verdünnt, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton— Hexan umkristallisiert. Man erhält das 6u-Fluor-1 δα, 17a-isopropylidendioxy-21 - acetoxy-. I⁴-pregnenll/i-ol-3,20-dion vom Fp. 261 bis 263° C; [a]₀ = +135° (in Chloroform); λ,_ηαχ = 236 bis 238 ηΐμ; logf = 4,18.

155 mg dieser Verbindung werden auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise mit Selendioxyd dehydriert. Man erhält das 6a-Fluor-16a,17«-isopropylidendioxyd - 21 - acetoxy -. I¹ ·⁴ - pregnadien -11 /(- ol-3,20-dion vom Fp. 266 bis 268"C; [«]„ = +97" (in Chloroform); A_11111x = 240 bis 242 ιημ; log; = 4,16.

Beispiel 9

Auf die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Weise wird das Acetonid des 6u,9«-Difiuor-16«-hydroxyprednisolons (vgl. Beispiel 7) hergestellt. Fp. 265

Beispiel 10

2 g 6a,9a-Difiuor-16a-hydroxyhydrocortison (vgl. Beispiel 7) in 10 ml Pyridin werden mit 3 ml Propionsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird anschließend in Wasser gegossen, 30 Minuten bis 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, abgekühlt, und die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan ümkristallisiert. Man erhält das 16,21-Dipropionat des 6fi,9u - Difluor -16« - hydroxyhydrocortisons. Nach Behandlung mit Chromsäure in wäßriger Essigsäure auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise erhält man das 16,21 -Dipropionat des 6a,9a-Difluor-16«-hydroxycortisons.

Beispiel 11

2 g des 16,21-Diacetats des 6a-Fluor-9/?,il/i-oxido-1⁴-pregnen-16u,17a,21-triol-3,20-dions (vgl. Beispiel 5) in 20 ml reinem Chloroform werden auf OC abgekühlt und mit 4 ml einer 0,5 η-Lösung von trokkenem Chlorwasserstoff in Chloroform versetzt. Das Gemisch wird bei 0° C 1 Stunde gerührt, hierauf mit Wasser versetzt und die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, dann mit 5%ig&r wäßriger Natriumcarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Truck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Aceton erhält man das 16,21-Diacetat des 6a-Fluor-9a-chlor-16a-hydroxyhydrocortisons.

Diese Verbindung wird anschließend auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise mit Selendioxyd dehydriert. Man erhält das 1-Dehydrosteroid. Weiterhin wird die Hydroxylgruppe in 11/?-Stellung der 16,21-Diacetate der 6-Fluor-9a-chlor-U/i-hydroxy-I⁴- und -^-verbindungen zur Ketogruppe auf die im Beispiel 8 geschilderte Weise oxydiert.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von , 1⁴-3,20-Diketo-6a-fluor-16a,17a,21 -trihydroxyverbindungen der Pregnanreihe und fraktionellen Derivaten derselben der allgemeinen Formel

   CH₂OR₁

   ^l- OR₃

   bis 266 C; [>]„ = +95
   = 238 ιημ; log ,=4,21.

   (in Chloroform);

   worin X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und Y ein Wasserstoffatom und eine /i-OH-Gruppe oder Ketosauerstoff ist, die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 gegebenenfalls ungesättigt ist, R_;, R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest oder R₂ und R₃ zusammen den Rest eines cyclischen 16a,17«-Acetals oder -Ketals bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Acylat des 3,20-Diketo-5ü-biT>m-6p'-fluor-16<j,17<j-oxido-21-hydroxy-pregnans bei Temperaturen um OC

   809 559/531

   unter wasserfreien Bedingungen mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in Gegenwart von Essigsäure umsetzt und das erhaltene 6«-Fluor-16/i-halogen-/1⁴-pregnen-17a,21 -diol-3,20-dion oder das 21-Acylat dieser Verbindung in an sich bekannter Weise in 17- und 21-Stellung oder in 17-Stellung acyliert, das erhaltene 17,21-Diacylat mit Kaliumacetat in Essigsäure unter Rückfluß behandelt, sodann in an sich bekannter Weise das erhaltene 16-Acetat-21-acylat des 6«-Fluorl⁴-pregnen-16u,17a,21-triol-3,20-dions zum freien Trioldion verseift, sodann in 1 !//-Stellung hydroxy-

   liert, gegebenenfalls gleichzeitig in 9u-Stellung ein Fluor- oder Chloratom einführt, gegebenenfalls in 1(2)-Stellung dehydriert und bzw. oder die 11/^'-Hydroxylgruppe oxydiert, wobei die letzteren drei Maßnahmen in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden können und bzw. oder die 16a-Acetatgruppe und 21-Acylat gruppe verseift und neu verestert oder die gegebenenfalls erhaltenen 16«,17«,21-Triolverbindungen in ihre cyclischen 16u,17a-Ketale oder -Acetale überführt und gegebenenfalls darauf die 21-Hydroxylgruppe verestert.

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