DE1234225B - Process for the preparation of 2-dehydro-emetines - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

Int. Cl.:Int. Cl .:

C07dC07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-U/01German class: 12 ρ-U / 01

Nummer:Number:

Aktenzeichen:File number:

Anmeldetag:Registration date:

1 234 225
H47940IVd/12p
12. Januar 19631 234 225
H47940IVd / 12p
January 12, 1963

16. Februar 1967February 16, 1967

17. August 196717th August 1967

Auslegetag:Display day:

Ausgabetag:Issue date:

Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift übereinThe patent specification corresponds to the patent specification

2-Dehydro-emetin, welches ein hervorragendes Chemotheräpeutikum zur Bekämpfung der Amöbenruhr und der Bilharziosis darstellt, wird nach den bekannten Verfahren in Form eines Stereoisomerengemisches erhalten, welches neben 2-Dehydro-emetin auch noch 2-Dehydro-isoemetin enthält.2-dehydro-emetin, which is an excellent chemotherapeutic agent for combating amoebic dysentery and the bilharziosis is, according to the known method in the form of a stereoisomer mixture obtained, which in addition to 2-dehydro-emetine also contains 2-dehydro-isoemetine.

Diese Stereoisomeren können leicht voneinander getrennt werden. Nur dem 2-Dehydro-emetin kommt die gewünschte Wirkung zu, während 2-Dehydroisoemetin unwirksam ist. Um eine bessere Gesamtausbeute an wirksamer Substanz zu erhalten, ist es deshalb erwünscht, 2-Dehydro-isoemetinverbindungen in 2-Dehydro-emetinverbindungen überführen zu können.These stereoisomers can easily be separated from one another. Only the 2-dehydro-emetin comes in the desired effect, while 2-dehydroisoemetine is ineffective. To get a better overall yield of active substance, it is therefore desirable to use 2-dehydro-isoemetine compounds to be able to convert into 2-dehydro-emetine compounds.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydro-emetinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 2-dehydro-emetines of the general formula

H₃CO
H₃COH ₃ CO
H ₃ CO

C₂H₁ C ₂ H ₁

2fl52fl5

Verfahren zur Herstellung von
2-Dehydro-emetinenProcess for the production of
2-dehydro-emetines

Patentiert für:Patented for:

F. Hoffmann-La Roche & Co.,F. Hoffmann-La Roche & Co.,

Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter:Representative:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,Dr. G. Schmitt, lawyer,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3Loerrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Arnold Brossi,Dr. Arnold Brossi,

Verona, N.J. (V. St. A.);Verona, N.J. (V. St. A.);

Dr. Max Gerecke, Basel (Schweiz)Dr. Max Gerecke, Basel (Switzerland)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Schweiz vom 16, Februar 1962 C1885)Switzerland from February 16, 1962 C1885)

Mercurisalz in Gegenwart einer wässerigen Säure oxydiert, das Oxydationsprodukt in Form eines Salzes der allgemeinen FormelMercury salt oxidizes in the presence of an aqueous acid, the oxidation product in the form of a Salt of the general formula

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxyrest bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein racemisches oder optisch aktives 2-Dehydro-isoemetin der allgemeinen Formelin which R denotes a hydrogen atom, an alkylcarbonyl, benzoyl or carbalkoxy radical, which characterized in that a racemic or optically active 2-dehydro-isoemetin of the general formula

IIII

OCH₃ OCH₃ OCH ₃ OCH ₃

bei einer Temperatur von höchstens 6O⁰C mit einem in der A~ das Anion einer starken anorganischen oder organischen Säure darstellt, oder eines Salzes einer solchen Verbindung mit einer Säure der allgemeinen Formel HA isoliert, gegebenenfalls ein so erhaltenes Trisdehydro-emetinsalz mit einem Anhydrid oder Halogenid einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure oder einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt, dann entweder
a) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkalimetallborhydridat a temperature of at most 6O ⁰ C with one in which A ~ represents the anion of a strong inorganic or organic acid, or a salt of such a compound with an acid of the general formula HA isolated, optionally a trisdehydroemetine salt obtained in this way with an anhydride or Halide of a saturated aliphatic carboxylic acid or an alkyl haloformate, then either
a) a compound of the general formula III obtained in this way with an alkali metal borohydride

709 653/245709 653/245

oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert oderor reduced with catalytically excited hydrogen or

b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest bedeutet, mit einem Erdalkalimetallhydrid oder einem Alkylimetallaluminiumhydrid oder mit Natrium in Alkohol reduziert,b) a compound of the general formula III obtained in which R is a hydrogen atom or denotes a benzoyl radical with an alkaline earth metal hydride or an alkyl metal aluminum hydride or reduced with sodium in alcohol,

aus dem nach a) oder b) erhaltenen Isomerengemisch durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder deren Salze die Verbindung der allgemeinen Formel I von der Verbindung der allgemeinen Formel II abtrennt, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R den Benzylrest darstellt, katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxygruppe darstellt, mit einer Säure verseift.from the isomer mixture obtained according to a) or b) by fractional crystallization of the bases or the salts thereof, the compound of the general formula I from the compound of the general Formula II separates an optionally obtained compound of the general formula I in which R denotes Benzyl radical, catalytically hydrogenated and optionally then a compound obtained general formula I, wherein R is an alkylcarbonyl, benzoyl or carbalkoxy group, with a Saponified acid.

Es ist bekannt, daß Emetin durch Behandlung mit Quecksilber(II)-acetat in essigsaurer Lösung in ein Oxydationsprodukt übergeführt wird, das als Rubremetin bezeichnet wird und folgende Formel besitzt:It is known that emetine by treatment with mercury (II) acetate in acetic acid solution in a Oxidation product is transferred, which is called Rubremetin and has the following formula:

C₂H₅ C ₂ H ₅

OCH₃ OCH ₃

OCH₃ OCH ₃

Wie ersichtlich, besitzt diese Verbindung eine komplizierte hexacyclische Struktur und kann nicht mehr in Emetin übergeführt werden. Es war daher zu erwarten, daß die entsprechende Oxydation in der Dehydro-emetinreihe zu einem ähnlichen, nicht mehr in Dehydro-emetin rückführbaren Oxydationsprodukt führen würde. Überraschenderweise ist dies nicht der Fall; vielmehr liefern 2-Dehydro-emetine Oxydationsprodukte der allgemeinen Formel III, welche sich leicht wieder zur Dehydro-emetinstufe reduzieren lassen.As can be seen, this compound has a complicated hexacyclic structure and cannot more to be converted into emetine. It was therefore to be expected that the corresponding oxidation in the Dehydro-emetine series to a similar oxidation product that can no longer be traced back to dehydro-emetine would lead. Surprisingly, this is not the case; rather, give 2-dehydro-emetine oxidation products of the general formula III, which can be easily reduced back to the dehydro-emetin level.

In HeIv. Chim. Acta, 42 (1959), S. 787, ist die Oxydation von racemischem 2-Dehydro-isoemetin durch Erhitzen mit Quecksilber(II)-acetat in Gegenwart von verdünnter Essigsäure auf 90° C beschrieben. In dieser Literaturstelle wird für das Oxydationsprodukt eine Summenformel angegeben, welche der Summenformel von Trisdehydroemetin-bromid-hydrobromid entspricht. Spätere Untersuchungen haben aber ergeben, daß es sich bei dem bei der Oxydation von 2-Dehydro-isoemetin bei 90⁰C erhaltenen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246°C um das 2-Methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydrobenzo[a]chinoliziniumbromid handelt. Die in der genannten Literaturstelle aus HeIv. Chim. Acta angegebene Summenformel erklärt sich daraus, daß bei der dort beschriebenen Oxydation bei 9O⁰C eine Spaltung des Trisdehydroemetiniumsalzes in das obengenannte Dihydrobenzo [a]-chinoliziniumbromid und in S^-Dihydro-o^-dimethoxy-isochinolin-hydrobromid eingetreten ist. Die Summenformeln dieser beiden Verbindungen zusammen ergeben die in der genannten Literaturstelle angegebene Summenformel.In HeIv. Chim. Acta, 42 (1959), p. 787, the oxidation of racemic 2-dehydro-isoemetine by heating with mercury (II) acetate in the presence of dilute acetic acid at 90 ° C. is described. In this reference, a molecular formula is given for the oxidation product which corresponds to the molecular formula of trisdehydroemetin bromide hydrobromide. Subsequent studies have revealed, however, that it is in the obtained in the oxidation of 2-dehydro-isoemetin at 90 ⁰ C product with a melting point of 244-246 ° C to provide the 2-methyl-3-ethyl-9,10-dimethoxy -6,7-dihydrobenzo [a] quinolizinium bromide. The in the cited reference from HeIv. Chim. Acta mentioned empirical formula explained by the fact that there has been cleavage of the Trisdehydroemetiniumsalzes in the above dihydrobenzo [a] -chinoliziniumbromid and S ^ -dihydro ^ o-dimethoxy-isoquinoline hydrobromide in the described therein oxidation at 9O ⁰ C. The sum formulas of these two compounds together give the sum formula given in the cited literature reference.

Ein Mercurisalz, das sich als Oxydationsmittel in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders gut eignet, ist Quecksilber(II)-acetat. Quecksilber(II)-salze anderer Säuren, z. B. Quecksilber^ I)-nitrat, sowie die Komplexverbindungen von Quecksilber(II)-salzen mit Äthylen-diamintetraessigsäure sind ebenfalls geeignet. Die Anwendung von Quecksilber(II)-acetat in wässeriger Essigsäure ist bevorzugt. Die Reaktion geht man besten bei leicht erhöhter Temperatur, vorteilhaft oberhalb etwa 30⁰C, jedoch bei höchstens 60⁰C, vonstatten.A mercury salt which is particularly suitable as an oxidizing agent in the first stage of the process according to the invention is mercury (II) acetate. Mercury (II) salts of other acids, e.g. B. Mercury ^ I) nitrate, and the complex compounds of mercury (II) salts with ethylene diamine tetraacetic acid are also suitable. The use of mercury (II) acetate in aqueous acetic acid is preferred. The reaction was goes best at a slightly elevated temperature, preferably above about 30 ⁰ C, but at most 60 ⁰ C in place, while.

Nach der Oxydation anfallendes Quecksilber(I)-acetat kann abgetrennt und leicht wieder in Quecksilber-II)-acetat übergeführt werden.The mercury (I) acetate produced after the oxidation can be separated off and easily converted back into mercury (II) acetate be transferred.

Anionen A~ in den Oxydationsprodukten der allgemeinen Formel III sind solche von starken anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, und von starken organischen Säuren, z. B. Oxalsäure.Anions A ~ in the oxidation products of the general Formula III are those of strong inorganic acids, e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid or perchloric acid, and of strong organic acids, e.g. B. oxalic acid.

Die Trisdehydro-emetinverbindungen der allgemeinen Formel III zersetzen sich leicht beim Erwärmen in saurer oder alkalischer Lösung. Es ist deshalb besonders während der Aufarbeitung des Oxydationsproduktes darauf zu achten, daß das Trisdehydro-emetinsalz nicht unnötig lange und nicht über 6O⁰C erhitzt wird.The trisdehydroemetine compounds of the general formula III decompose easily when heated in an acidic or alkaline solution. It is therefore necessary to pay particular attention during the work-up of the oxidation product that the Trisdehydro-emetinsalz is not not heated unnecessarily long and about 6O ⁰ C.

Die in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgende Reduktion der Verbindungen der Formel III gemäß der Verfahrensweise a) kann insbesondere mit Natriumborhydrid durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser oder organische Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol, ferner Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder deren Mischungen mit Wasser. Wässeriges Methanol ist besonders geeignet. Die Reduktion der Verbindungen der Formel III kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd, Platin, Palladium, Raney-Nickel, zweckmäßigerweise in alkoholischer Lösung, durchgeführt werden. Bei der Reduktion gemäß der Verfahrensweise b) wird z. B. Calciumhydrid als Reduktionsmittel verwendet. The reduction of the compounds taking place in the second stage of the process according to the invention of formula III according to procedure a) can in particular be carried out with sodium borohydride will. Suitable solvents are, for. B. water or organic solvents such as lower alcohols, z. B. methanol or ethanol, also dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide or their Mixtures with water. Aqueous methanol is particularly suitable. The reduction in connections of formula III can also be used with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as platinum oxide, Platinum, palladium, Raney nickel, expediently in alcoholic solution, can be carried out. In the reduction according to procedure b), for. B. Calcium hydride is used as a reducing agent.

Aus dem nach der Reduktion erhaltenen Isomerengemisch wird vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation der Oxalate die Verbindung der allgemeinen Formel I von der Verbindung der allgemeinen Formel II abgetrennt. Die letztere kann erneut dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden.The isomer mixture obtained after the reduction is preferably fractionated by Crystallization of the oxalates the compound of general formula I from the compound of general Formula II separated. The latter can again be subjected to the method according to the invention will.

Die katalytische Hydrierung einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R den Benzylrest darstellt, wird z. B. mit Palladiumkohle in essigsaurer Lösung durchgeführt.The catalytic hydrogenation of a compound of the general formula I obtained in which R denotes Benzyl radical is z. B. carried out with palladium carbon in acetic acid solution.

Die benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden folgendermaßen dargestellt:The required starting materials of the general formula II are shown as follows:

Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R einen Alkylcarbonyl- oder Benzoylrest bedeutet, lassen sich leicht aus 2-Dehydro-isoemetin durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel,Compounds of the general formula II in which R is an alkylcarbonyl or benzoyl radical, can easily be obtained from 2-dehydro-isoemetin by reaction with a suitable acylating agent,

ζ. B. einem Alkancarbonsäurehalogenid oder -anhydrid, herstellen. So läßt sich N-Acetyl-2-dehydroisoemetin durch Umsetzung von 2-Dehydro-isoemetin mit Acetanhydrid herstellen. N-Carbalkoxy-2-dehydro-isoemetine können durch Umsetzung von 2-Dehydro-isoemetin mit einem Halogenameisensäurealkylester, z. B. Chlorameisensäureäthylester, hergestellt werden.ζ. B. an alkanecarboxylic acid halide or anhydride. So can N-acetyl-2-dehydroisoemetin by reacting 2-dehydro-isoemetin with acetic anhydride. N-carbalkoxy-2-dehydro-isoemetine can by reacting 2-dehydro-isoemetin with an alkyl haloformate, z. B. ethyl chloroformate are prepared.

Das Verfahrensprodukt der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. 2-Dehydroemetin selbst, stellt, wie gesagt, ein Chemotherapeutikum dar. Von den Verbindungen der Formel I, worin R einen Alkylcarbonyl-, einen Benzoyl- oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, weisen einige, wie das N-Acetyl-2-dehydro-emetin, ebenfalls eine chemotherapeutische Wirkung auf, während die übrigen in das 2-Dehydro-emetin überführbar sind.The process product of the formula I, wherein R represents a hydrogen atom, d. H. As I said, 2-dehydroemetin itself is a chemotherapeutic agent Of the compounds of the formula I in which R is an alkylcarbonyl, a benzoyl or means a carbalkoxy radical, some, like N-acetyl-2-dehydro-emetine, also have a chemotherapeutic Effect on, while the rest can be converted into 2-dehydro-emetine.

Beispiel 1example 1

2020th

a) 80 g racemisches 2-Dehydro-isoemetin werden in 3,2 1 lO°/oiger wässeriger Essigsäure gelöst und mit 250 g Quecksilber(II)-acetat 15 Stunden bei 40⁰C gehalten. Man filtriert vom ausgeschiedenen Quecksilber(I)-acetat ab, fällt das überschüssige Quecksilbersalz als Sulfid und dampft die filtrierte Lösung bei einer Badtemperatur von 40⁰C im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und dieses bei Raumtemperatur aus Methanol—Äther umkristallisiert. Man erhält 80 g Trisdehydro-emetin-chloridhydrochlorid vom Schmelzpunkt 176 bis 178°C; UV-Maxima in Alkohol bei 232 πΐμ (Schulter), 285 und 365 ηΐμ, ε = 23 200, 18 300 und 15 800.a) 80 g of racemic 2-dehydro-isoemetin are dissolved in 3.2 1 lO ° / cent aqueous acetic acid, and 250 g of mercury (II) acetate for 15 hours at 40 ⁰ C. The precipitated mercury (I) acetate is filtered off, the excess mercury salt is precipitated as sulfide and the filtered solution is evaporated at a bath temperature of 40 ^° C. in a vacuum. The residue is converted into the hydrochloride with methanolic hydrochloric acid and this is recrystallized from methanol-ether at room temperature. 80 g of trisdehydroemetine chloride hydrochloride with a melting point of 176 ° to 178 ° C. are obtained; UV maxima in alcohol at 232 πΐμ (shoulder), 285 and 365 ηΐμ, ε = 23 200, 18 300 and 15 800.

Durch Umsetzen der methanolischen Lösung des Hydrochlorids mit 60%iger wässeriger Perchlorsäure erhält man das Trisdehydro-emetin-diperchlorat vom Schmelzpunkt 162 bis 163⁰C.By reacting the methanolic solution of the hydrochloride with 60% aqueous perchloric acid yields the Trisdehydro-emetine diperchlorate of melting point 162-163 ⁰ C.

b) Zu einer Lösung von 15 g Trisdehydro-emetinchlorid-hydrochlorid in 150 ml Methanol wird eine Lösung von 4,4 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser innerhalb von 15 Minuten und unter Kühlung auf 20 bis 25° C zugetropft. Man rührt 2 Stunden weiter, entfernt das Methanol im Vakuum, extrahiert mit Chloroform, engt die Chloroformlösung zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 ml Methanol und gibt 4,9 g wasserfreie Oxalsäure hinzu, über Nacht kristallisieren bei 5°C 7,75 g des sauren Oxalats des racemischen 2-Dehydro-isoemetins vom Schmelzpunkt 176 bis 178 ⁰C aus. Die Verbindung ist mit dem Ausgangsstoff identisch und kann erneut dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden.b) A solution of 4.4 g of sodium borohydride in 25 ml of water is added dropwise to a solution of 15 g of trisdehydroemetine chloride hydrochloride in 150 ml of methanol over the course of 15 minutes and with cooling to 20 to 25 ° C. The mixture is stirred for a further 2 hours, the methanol is removed in vacuo, extracted with chloroform, the chloroform solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 50 ml of methanol and 4.9 g of anhydrous oxalic acid are added, and 7.75 crystallizes at 5 ° C. overnight g of acid oxalate of the racemic 2-dehydro-isoemetins of melting point 176 to 178 ⁰ C from. The compound is identical to the starting material and can be subjected again to the process according to the invention.

Nach dem Abfiltrieren des rohen sauren Oxalats des racemischen 2-Dehydro-isoemetins wird das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen wässeriger Natronlauge und Chloroform verteilt. Die Chloroformlösung wird eingedampft, wobei 7,6 g rohes 2-Dehydro-emetin zurückbleiben. Dieses löst man in 50 ml 80%igem Methanol und gibt 8normale methanolische Salzsäure in geringem Überschuß zu. Man versetzt mit Äther bis zur beginnenden Trübung und läßt über Nacht bei 5°C stehen. Man erhält 5,6 g 2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid in Form des Hydrates vom Schmelzpunkt 245 bis 247°C (Zersetzung), welches mit einem auf andere Weise gewonnenen 2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid identisch ist.After filtering off the crude acidic oxalate of the racemic 2-dehydro-isoemetins, the The filtrate was evaporated in vacuo. The residue is between aqueous sodium hydroxide solution and chloroform distributed. The chloroform solution is evaporated, leaving 7.6 g of crude 2-dehydroemetine. This is dissolved in 50 ml of 80% strength methanol and a small amount of normal methanolic hydrochloric acid is added Excess too. Ether is added until the onset of turbidity and the mixture is left at 5 ° C. overnight stand. 5.6 g of 2-dehydroemetine dihydrochloride are obtained in the form of the hydrate with a melting point 245 to 247 ° C (decomposition), which is obtained with a 2-dehydro-emetine dihydrochloride obtained in another way is identical.

Das Filtrat enthält ein Gemisch der Hydrochloride von 2-Dehydro-isoemetin und 2-Dehydro-emetin. Durch Wiederholung des oben beschriebenen Trennungsverfahrens können weitere 2,05 g 2-Dehydroisoemetin-oxalat und 0,4 g 2-Dehydro-emetin-dihydro-chlorid gewonnen werden.The filtrate contains a mixture of the hydrochlorides of 2-dehydro-isoemetine and 2-dehydro-emetine. By repeating the separation procedure described above, an additional 2.05 g of 2-dehydroisoemetine oxalate can be obtained and 0.4 g of 2-dehydroemetine dihydrochloride are obtained.

Beispiel 2Example 2

ai) 2,6 g racemisches N-Acetyl-2-dehydro-isoemetin (Schmelzpunkt 153 bis 154°C) werden in 150ml 10%iger wässeriger Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 6,4 g Quecksilber(II)-acetat und beläßt das Gemisch unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei 40⁰C. Nach Aufarbeitung, wie in Stufe a) von Beispiel 1 beschrieben, erhält man N-Acetyl-trisdehydro-emetin-perchlorat, das nach dem Umlösen aus 50%igem Methanol— Äther bei 233 bis 234° C schmilzt und dessen UV-Spektrum Maxima bei 232 (Schulter), 268 (Schulter), 282 und 367 πΐμ aufweist.ai) 2.6 g of racemic N-acetyl-2-dehydro-isoemetin (melting point 153 to 154 ° C.) are dissolved in 150 ml of 10% aqueous acetic acid. To this solution, 6.4 g of mercury (II) acetate and leaving the mixture under stirring in a nitrogen atmosphere for 12 hours at 40 ⁰ C. After working up as in step a) of Example 1, to obtain N-acetyl trisdehydroemetine perchlorate, which melts after dissolving from 50% methanol ether at 233 to 234 ° C and whose UV spectrum has maxima at 232 (shoulder), 268 (shoulder), 282 and 367 πΐμ.

a2) Man löst 3 g Trisdehydro-emetin-chloridhydrochlorid, das gemäß Stufe a) von Beispiel 1 hergestellt wurde, in 20 ml Pyridin und 12 ml Acetanhydrid und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Man extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand aus der Chloroformlösung, bestehend aus rohen N-Acetyl-trisdehydro-emetin-chlorid, wird in Methanol gelöst und durch Zugabe von Perchlorsäure in das Perchlorat übergeführt. Man erhält 2,85 g N-Acetyl-trisdehydro-emetin-perchlorat, das mit dem nach Stufe ai) erhaltenen Produkt identisch ist.a2) Dissolve 3 g of trisdehydroemetine chloride hydrochloride, which was prepared according to step a) of Example 1, in 20 ml of pyridine and 12 ml of acetic anhydride and left for 20 hours at room temperature stand. The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the residue in dilute Dissolved hydrochloric acid. Extract with chloroform. The residue consisting of the chloroform solution Made from crude N-acetyl-trisdehydro-emetine chloride, is dissolved in methanol and added by adding perchloric acid converted into the perchlorate. 2.85 g of N-acetyl trisdehydroemetine perchlorate are obtained is identical to the product obtained after stage ai).

b) Zu einer Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid in 2,5 ml Wasser wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 0,5 g racemischem N-Acetyl-trisdehydroemetin-perchlorat in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Gegen Ende der Reaktion werden noch 0,2 g Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt noch IV2 Stunden, versetzt dann mit verdünnter Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand aus dem Chloroformextrakt wird aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhält zuerst 0,15 g racemischesN-Acetyl-2-dehydro-emetin vom Schmelzpunkt 188°C, dann 0,1 g racemisches N-Acetyl-2-dehydro-isoemetin vom Schmelzpunkt 150°C.b) A solution of 0.5 g of sodium borohydride in 2.5 ml of water is added within 20 minutes Solution of 0.5 g of racemic N-acetyl trisdehydroemetine perchlorate added dropwise in 5 ml of dimethylformamide. Towards the end of the reaction, 0.2 g of sodium borohydride are added. One is still stirring IV2 hours, then mixed with dilute sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The residue from the chloroform extract is made from methanol fractionally crystallized. First 0.15 g of racemic N-acetyl-2-dehydroemetine with a melting point is obtained 188 ° C, then 0.1 g of racemic N-acetyl-2-dehydro-isoemetin with a melting point of 150 ° C.

c) Racemisches N-Acetyl-2-dehydro-emetin wird 4 Stunden bei Siedetemperatur mit 20%iger wässeriger Salzsäure behandelt. Durch übliches Aufarbeiten und Kristallisation über das Oxalat erhält man racemisches 2-Dehydro-emetin, welches chromatographisch identifiziert werden kann.c) Racemic N-acetyl-2-dehydroemetine is 4 hours at boiling point with 20% aqueous Treated with hydrochloric acid. Obtained through the usual work-up and crystallization via the oxalate one racemic 2-dehydroemetine, which can be identified by chromatography.

Beispiel3Example3

Zu einer Lösung von 2,39 g 2-Dehydro-isoemetin in 50 ml 10%iger Essigsäure gibt man 3,64 g Äthylendiamin-N^N^N'-tetraessigsäure-dinatriumsalz und 3,08 g Quecksilber(II)-acetat hinzu und erwärmt 2^2 Stunden auf 40⁰C. Die Reaktionsmischung wird bei einer Wasserbadtemperatur von 40⁰C im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Die unlöslichen Quecksilberverbindungen werden abfiltriert und das Filtrat mit Äther versetzt, wobei Trisdehydro-emetin-chlorid-hydrochlorid (1,25 g) auskristallisiert, das gemäß Stufe b) von Beispiel 1 weiterverarbeitet wird.To a solution of 2.39 g of 2-dehydro-isoemetine in 50 ml of 10% acetic acid are added 3.64 g of ethylenediamine-N ^ N ^ N'-tetraacetic acid disodium salt and 3.08 g of mercury (II) acetate and heated to 40 ^° C. for 2 ^ 2 hours. The reaction mixture is ^{concentrated in vacuo at a water bath temperature of 40 °} C., the residue is taken up in ethanol and alcoholic hydrochloric acid is added. The insoluble mercury compounds are filtered off and ether is added to the filtrate, trisdehydroemetine chloride hydrochloride (1.25 g) crystallizing out, which is further processed according to step b) of Example 1.

Beispiel 4Example 4

Zu einer Lösung von 2,39 g 2-Dehydro-isoemetin in 100 ml Wasser und 1,05 ml 65%iger Salpetersäure werden 8,57 g Quecksilber(II)-nitrat zugegeben und 20 Stunden bei 40⁰C gehalten. Es entsteht Trisdehydro-emetin-nitrat, das gemäß Stufe b) von Beispiel 1 weiterverarbeitet wird. Sowohl das Trisdehydro-emetin-nitrat als auch das als Endprodukt erhaltene 2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid können chromatographisch identifiziert werden.8.57 g of mercury (II) nitrate are added to a solution of 2.39 g of 2-dehydro-isoemetine in 100 ml of water and 1.05 ml of 65% strength nitric acid and the mixture is ^{kept at 40 °} C. for 20 hours. Trisdehydroemetine nitrate is formed, which is further processed according to step b) of Example 1. Both the trisdehydroemetine nitrate and the 2-dehydroemetine dihydrochloride obtained as the end product can be identified by chromatography.

Beispiel 5Example 5

( — )-2-Dehydro-isoemetin, das durch Lösen von 0,5 g (—)-2-Dehydro-isoemetin-dihydrobromid in Wasser, Alkalischstellen der Lösung mit Natronlauge, Extrahieren mit Chloroform und Abdampfen des Chloroforms erhalten worden ist, wird in 25 ml 10%iger Essigsäure gelöst und mit 1,6 g Quecksilber(II)-acetat 15 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1, Stufe a), wird das .Reaktionsprodukt in 15 ml Methanol gelöst und mit 60%iger Perchlorsäure versetzt. Es kristallisieren 0,45 g (+)-Trisdehydro- emetin - diperchlorat aus. Dieses läßt sich aus Aceton—Äther Umkristallisieren,(-) -2-Dehydro-isoemetin, which has been obtained by dissolving 0.5 g of (-) - 2-dehydro-isoemetin dihydrobromide in water, making the solution alkaline with sodium hydroxide solution, extracting with chloroform and evaporating the chloroform ^{dissolved in 25 ml of 10% acetic acid and heated to 40 °} C. for 15 hours with 1.6 g of mercury (II) acetate. After working up as in Example 1, stage a), the reaction product is dissolved in 15 ml of methanol and 60% perchloric acid is added. 0.45 g of (+) - trisdehydroemetin - diperchlorate crystallize out. This can be recrystallized from acetone-ether,

F. 170bis 171⁰C;[aH⁵° = +48° (0,1% in Methanol), und wird gemäß Stufe b) von Beispiel 1 weiterverarbeitet. F. 170bis 171 ⁰ C; [aH ⁵ ° = + 48 ° (0.1% in methanol), and according to step b) of Example further processed. 1

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydro-Process for the production of 2-dehydro- emetinen der allgemeinen Formelemetines of the general formula R —NR —N in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches oder optisch aktives 2-Dehydroisoemetin der allgemeinen Formelin which R is a hydrogen atom, an alkylcarbonyl, Benzoyl or carbalkoxy radical, characterized in that one is a racemic or optically active 2-dehydroisoemetine the general formula H₃COH ₃ CO H₃CO -LH ₃ CO -L IIII 4040 4545 bei einer Temperatur von höchstens 60⁰C mit einem Mercurisalz in Gegenwart einer wässerigen Säure oxydiert, das Oxydationsprodukt in Form eines Salzes der allgemeinen Formeloxidized at a temperature of at most 60 ⁰ C with a mercury salt in the presence of an aqueous acid, the oxidation product in the form of a salt of the general formula H₃CO
H₃COH ₃ CO
H ₃ CO IIIIII 60 in der A~ das Anion einer starken anorganischen oder organischen Säure darstellt,, oder eines Salzes einer solchen Verbindung mit einer Säure der allgemeinen Formel HA isoliert, gegebenenfalls ein so erhaltenes Trisdehydro-emetinsalz mit einem Anhydrid oder Halogenid einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure oder einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt, dann entweder 60 in which A ~ represents the anion of a strong inorganic or organic acid, or one Salt of such a compound with an acid of the general formula HA isolated, optionally a thus obtained trisdehydroemetine salt with an anhydride or halide of a saturated one aliphatic carboxylic acid or an alkyl haloformate, then either a) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert odera) a compound of the general formula III obtained in this way with an alkali metal borohydride or reduced with catalytically excited hydrogen or b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest bedeutet, mit einem Erdalkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder mit Natrium in Alkohol reduziert,b) a compound of the general formula III obtained in which R is a hydrogen atom or a benzoyl radical with an alkaline earth metal hydride or an alkali metal aluminum hydride or reduced with sodium in alcohol, aus dem nach a) oder b) erhaltenen Isomerengemisch durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder deren Salze die Verbindung der allgemeinen Formel I von der Verbindung der allgemeinen Formel II abtrennt, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R den Benzylrest darstellt, katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxygruppe darstellt, mit einer Säure verseift.from the isomer mixture obtained according to a) or b) by fractional crystallization of the Bases or their salts, the compound of the general formula I from the compound of general formula II separates, an optionally obtained compound of the general formula I, in which R represents the benzyl radical, catalytically hydrogenated and, if appropriate, subsequently a compound of the general formula I obtained in which R is an alkylcarbonyl, benzoyl or carbalkoxy group, saponified with an acid. R —NR —N In Betracht gezogene Druckschriften:Considered publications: HeIv. Chim. Acta, 42 (1949), S. 772 bis 788; Hickinbo Horn, Reactions of Organic Compounds, 3. Auflage (1957), S. 347 ff.HeIv. Chim. Acta, 42 (1949), pp. 772 to 788; Hickinbo Horn, Reactions of Organic Compounds, 3rd edition (1957), p. 347 ff. 709 509/437 2. 67709 509/437 2. 67 Bundesdruckerei BerlinBundesdruckerei Berlin