DE1119868B

DE1119868B - Process for the preparation of basic substituted alkylxanthine derivatives

Info

Publication number: DE1119868B
Application number: DEC18937A
Authority: DE
Inventors: Dr Erwin Kohlstaedt; Dr Karl-Heinz Klingler
Original assignee: CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER; Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER; Evonik Operations GmbH
Priority date: 1959-05-05
Filing date: 1959-05-05
Publication date: 1961-12-21
Also published as: CH387048A; FR616M; GB928186A; DK94623C; AT214939B

Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

C18937IVd/12pC18937IVd / 12p

ANMELDETAG: 5. MAI 1959REGISTRATION DATE: MAY 5, 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 21. DEZEMBER 1961NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF THE
EDITORIAL: DECEMBER 21, 1961

Gegenstand der deutschen Auslegeschrift 1011 424 ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkylxanthinderivaten oder deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 7-Halogenalkylxanthine mit Ammoniak oder primären Aminen S bei höheren Temperaturen umsetzt.Subject of the German patent application 1011 424 is a process for the production of basic substituted 7-alkylxanthine derivatives or their salts, which is characterized in that 7-haloalkylxanthines with ammonia or primary amines S converts at higher temperatures.

Gegenstand der nicht vorveröffentlichten deutschen Auslegeschrift 1 095 285 ist ein Herstellungsverfahren von substituierten Alkylxanthinderivaten, die in der Seitenkette sekundäre Aminogruppen sowie alkoholische Hydroxylgruppen tragen. Diese Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Verbindungen durch ihre therapeutische Überlegenheit aus. Vorteile ergeben sich z. B. hinsichtlich der coronarerweiternden Wirkung, der therapeutischen Breite, der geringeren Giftigkeit und der Blutdruckwirkung.The subject of the German Auslegeschrift 1 095 285, which was not previously published, is a manufacturing process of substituted alkylxanthine derivatives, the secondary amino groups in the side chain as well as alcoholic Carry hydroxyl groups. These compounds stand out from the known compounds characterized by their therapeutic superiority. There are advantages such. B. with regard to coronary dilation Effect, the therapeutic range, the lower toxicity and the blood pressure effect.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylxanthinderivaten, die in der Seitenkette sekundäre Aminogruppen und freie Hydroxylgruppen enthalten. Nach diesem Verfahren lassen sich nicht nur die in den älteren Anmeldungen beschriebenen Verbindungen herstellen, sondern es ist insbesondere auch zur Gewinnung von Verbindungen dieser Klasse geeignet, die nach den bisher vorgeschlagenen Verfahren nicht herzustellen gewesen sind.The invention relates to a method of manufacture of substituted alkylxanthine derivatives that have secondary amino groups and free in the side chain Contain hydroxyl groups. This process can not only be used for those in the older registrations Produce described compounds, but it is in particular also for the production of compounds suitable for this class, which could not be produced by the previously proposed methods.

Bei diesen neuen Verbindungen handelt es sich um Alkylxanthinderivate, die neben den sekundären Aminogruppen und freien Hydroxylgruppen in der Seitenkette Hydroxyarylgruppen enthalten.These new compounds are alkylxanthine derivatives, in addition to the secondary Amino groups and free hydroxyl groups in the side chain contain hydroxyaryl groups.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Verfahren zur HerstellungThe invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula Method of manufacture

von basisch substituiertenof basic substituted

AlkylxanthinderivatenAlkylxanthine derivatives

Anmelder:Applicant:

Chemiewerk Homburg, Zweigniederlassung der Deutschen Gold- und Silber-ScheideanstaltChemiewerk Homburg, branch of the German gold and silver refinery

vormals Roessler, Frankfurt/M.,formerly Roessler, Frankfurt / M.,

Daimlerstr. 25Daimlerstrasse 25th

Dr. Erwin Kohlstaedt, Frankfurt/M.,Dr. Erwin Kohlstaedt, Frankfurt / M.,

und Dr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.), sind als Erfinder genannt wordenand Dr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.), Have been named as the inventor

T-(Alkylen) — NH-CH-CH-R'T- (alkylene) - NH-CH-CH-R '

OHOH

(D(D

in der T einen 1,3- bzw.3,7-Dialkylxanthinyl-(7bzw. I)-Rest, vorzugsweise den Theophyllinyl-(7)-Rest, R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare AlkyJ-gruppe und R' einen Hydroxyarylrest, z. B. den Mono- oder Dihydroxyphenylrest, bedeutet, oder deren Salzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formela 1,3- or 3,7-dialkylxanthinyl (7 or I) radical in the T, preferably the theophyllinyl (7) radical, R a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group and R 'is a hydroxyaryl radical, e.g. B. the mono- or dihydroxyphenyl, or their Salt. The process is characterized in that ketones of the general formula

T-(Alkylen) — NH- CH- C — R'T- (alkylene) - NH- CH- C - R '

R O (II)R O (II)

in der T, R und R' die angegebene Bedeutung habenin which T, R and R 'have the meaning given

T-Alkylen — NH₂ + X — CH- CO — R' und R' auch noch den Benzyloxyarylrest bedeuten kann, katalytisch zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydriert. Als Katalysatoren kommen die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren, also z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie Platin, zur Verwendung.T-alkylene - NH ₂ + X - CH - CO - R 'and R' can also mean the benzyloxyaryl radical, catalytically hydrogenated to give the compounds of general formula I. The usual finely divided metal catalysts, so z. B. noble metal catalysts such as platinum for use.

Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 30 bis 6O⁰C. Der Alkylenrest in den allgemeinen Formeln I und II bedeutet insbesondere einen geradkettigen, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Arbeitet man mit Verbindungen, in denen R' einen Benzyloxyarylrest bedeutet, so werden bei der katalytischen Hydrierung unter den Bedingungen, unter denen das Keton zum Alkohol reduziert wird, auch die Benzyloxygruppen am aromatischen Kern hydrierend gespalten.The process can be carried out at normal temperatures or elevated temperatures. Suitably the reaction is carried out in a temperature range of from about 30 to 6O ⁰ C. The alkylene radical in the general formulas I and II means in particular a straight-chain, saturated alkylene radical having 2 to 5 carbon atoms. If you work with compounds in which R 'denotes a benzyloxyaryl radical, then in the catalytic hydrogenation under the conditions under which the ketone is reduced to the alcohol, the benzyloxy groups on the aromatic nucleus are also cleaved by hydrogenation.

Zur Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel II, die verfahrensgemäß als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, ist insbesondere folgender Weg geeignet:For the preparation of the ketones of the general formula II, which are used as starting materials according to the process are used, the following way is particularly suitable:

Man setzt Aminoallcylxanthine der allgemeinen Formel III mit einem Halogenketon der Formel IV um.One puts Aminoallcylxanthine the general Formula III with a halogen ketone of the formula IV.

> T-Alkylen —NH-CH-CO —R' > T-alkylene —NH-CH-CO —R '

IIIIII

IV IIIV II

109 750/548109 750/548

In diesen allgemeinen Formeln haben T, R und R' die angegebene Bedeutung, während X ein Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromatom, bedeutet.In these general formulas, T, R and R 'have the meaning given, while X is a halogen, z. B. chlorine or bromine atom means.

Geht man von Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus, in denen R' einen Benzyloxyarylrest, z. B. also ein Benzyloxyphenylrest, bedeutet, so kann man zur Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel II den Benzyloxyrest hydrierend in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. aus Palladium, aufspalten. Es ist auf diese Weise möglich, den Benzylrest abzuhydrieren, ohne daß die Ketogruppe angegriffen wird.If one starts from compounds of the general formula IV in which R 'is a benzyloxyaryl radical, z. B. So a Benzyloxyphenylrest means, so you can to obtain the compounds of the general Formula II the benzyloxy radical hydrogenating in the presence of a metal catalyst, for. B. from palladium, split. In this way it is possible to hydrogenate off the benzyl radical without attacking the keto group will.

Die Umsetzungen zwischen den Aminoalkylxanthinen der allgemeinen Formel III und den Halogenketonen der allgemeinen Formel IV können in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise werden hierfür niedere wasserfreie oder wäßrige Alkohole verwendet. Das Verfahren kann bei normalen und erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unter 100⁰C durchgeführt werden. Zweckmäßig verwendet man bei dieser Kondensation einen Überschuß des Amins. Für Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen dieser Erfindung ein Schutz nicht begehrt.The reactions between the aminoalkylxanthines of the general formula III and the haloketones of the general formula IV can be carried out in a solvent. Lower anhydrous or aqueous alcohols are preferably used for this purpose. The process may be carried out below 100 ⁰ C at normal and elevated temperatures, especially at temperatures. It is expedient to use an excess of the amine in this condensation. In the context of this invention, protection is not sought for processes for the production of the starting materials.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den analogen Verbindungen, die jedoch in dem Arylrest keine Hydroxylgruppen enthalten, durch eine therapeutisch verbesserte Wirkung aus. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr schnellen Wirkungseintritt, der gegebenenfalls sofort festzustellen ist, während die erwähnten älteren Verbindungen einen Wirkungseintritt erst nach Ablauf einer längeren Zeitspanne, beispielsweise von 15 Minuten, aufweisen. Der Vergleich des Verfahrensproduktes der folgenden Strukturformel: The compounds obtainable according to the process are distinguished from the analogous compounds, which, however, do not contain any hydroxyl groups in the aryl radical, due to a therapeutically improved effect the end. In particular, the compounds according to the invention show a very rapid onset of action, which can be determined immediately, if necessary, while the older compounds mentioned have an effect only after a longer period of time, for example 15 minutes. The comparison of the process product of the following structural formula:

OHOH

3. Die Verbindung III wirkt überhaupt nicht blutdruckerhöhend. 3. Compound III does not increase blood pressure at all.

Besonders auffallend ist die neuartige Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung nach Einführung von zwei Hydroxylgruppen im Arylrest.The novel effect of the compound according to the invention after introduction is particularly striking of two hydroxyl groups in the aryl radical.

Beispiel 1example 1

5,5 g 7-[/3-(/3'-p-Hydroxyphenyl-j6'-oxoäthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid werden in 375 ecm destilliertem Wasser gelöst und unter Zusatz von 0,8 g Platinoxyd bei 45°C mit Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Methylalkohol, filtriert und fällt das 7-[j3-(/S'-p-Hydroxyphenyl-ß'-hydroxyäthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid mit Essigsäureäthylester aus. Das nach einigem Stehen kristallin gewordene Produkt wird abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 4,2 g des Produktes vom Schmelzpunkt 182 bis 184° C.5.5 g of 7 - [/ 3 - (/ 3'-p-hydroxyphenyl-j6'-oxoethylamino) ethyl] -theophylline hydrochloride are dissolved in 375 ecm of distilled water and, with the addition of 0.8 g Platinum oxide shaken with hydrogen at 45 ° C. After the hydrogen uptake has stopped is, is filtered and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methyl alcohol and filtered and 7- [j3 - (/ S'-p-hydroxyphenyl-β'-hydroxyethylamino) ethyl] -theophylline hydrochloride falls with ethyl acetate. The product, which has become crystalline after standing for a while, is filtered off with suction and placed in a desiccator dried. 4.2 g of the product with a melting point of 182 to 184 ° C. are obtained in this way.

Beispiel 2Example 2

7,1 g 7-[/S-(jS'-3,4-Dihydroxyphenyl-/S'-oxoäthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid werden in 500 ecm destilliertem Wasser gelöst und unter Zusatz von 1 g Platinoxyd bei 48 ⁰C hydriert. Wenn nach etwa 5 Stunden kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wird, dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Zur Reinigung wird in Methylalkohol aufgenommen und mit Essigsäureäthylester versetzt. Das nach einigen Tagen auskristallisierte 7-[/8-(^'-3,4-Dihydroxyphenyl - ß' - hydroxyäthylamino) - äthyl] - theophyllinhydrochlorid wird abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 6,1 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 176 bis 178⁰C.7.1 g of 7 - [/ S- (3,4-dihydroxyphenyl jS'-/ S'-oxoäthylamino) ethyl] -theophylline-hydrochloride are dissolved in 500 cc of distilled water and with addition of 1 g of platinum oxide at 48 ⁰ C hydrogenated. If no more hydrogen is taken up after about 5 hours, it is evaporated to dryness in vacuo. For cleaning, it is taken up in methyl alcohol and ethyl acetate is added. The 7 - [/ 8 - (^ '- 3,4-dihydroxyphenyl - β' - hydroxyäthylamino) - ethyl] - theophylline hydrochloride which crystallizes out after a few days is filtered off with suction and dried in a desiccator. This gives 6.1 g of the compound with a melting point of 176 to 178 ^° C.

Beispiel 3Example 3

T - CH₂ - CH₂ - NH - CH₂ - CHT - CH ₂ - CH ₂ - NH - CH ₂ - CH

OHOH

mit den Verbindungen der Strukturformeln
T — CH₂- CH₂- NH- CH — CHwith the compounds of the structural formulas
T - CH ₂ - CH ₂ - NH - CH - CH

CH₃ OHCH ₃ OH

IIII

T-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH-^T-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH- ^

OH
IIIOH
III

7 - [ß - (ß' - ρ - Benzyloxyphenyl -ß' - oxopropylamino)-äthyl]-theophyllin in 600 ecm 50⁰/oig^em wäßrigem OH 40 Alkohol gelöst und unter Zusatz von 1 g Palladium auf Bariumsulfat bei Zimmertemperatur hydriert. Wenn nach 6 Stunden die Wasserstoffaufnahme praktisch zum Erliegen kommt, filtriert man, setzt 0,3 g Platinoxyd zu und hydriert noch bei 50 bis 6O⁰C so lange, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Anschließend wird filtriert, im Vakuum eingedampft und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 3 g 7 - [ß - (ß' - P - Hydroxyphenyl - β' - hydroxypr opylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 208 bis 209° C.7 - [ß - (ß '- ρ - Benzyloxyphenyl -ß' - oxopropylamino) ethyl] -theophylline dissolved in 600 ecm 50 ⁰ / oig ^e m aqueous OH 40 alcohol and hydrogenated with the addition of 1 g palladium on barium sulfate at room temperature. When the hydrogen uptake virtually comes to a halt after 6 hours, the mixture is filtered, 0.3 g of platinum oxide is hydrogenated to and even at 50 to 6O ⁰ C until 2 moles of hydrogen are added. It is then filtered, evaporated in vacuo and recrystallized from methyl alcohol. 3 g of 7 - [ß - (ß '- P - hydroxyphenyl - β' - hydroxypr opylamino) ethyl] theophylline hydrochloride with a melting point of 208 to 209 ° C. are obtained.

Beispiel 4Example 4

7-[j8-(/3'-m-Hydroxyphenyl-/?'-hydroxypropylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid wird in analoger Weise wie das Verfahrensprodukt gemäß Beispiel 3 gewonnen. Schmelzpunkt 174 bis 176°C.7- [j8 - (/ 3'-m-hydroxyphenyl - /? '- hydroxypropylamino) ethyl] theophylline hydrochloride is obtained in a manner analogous to the process product according to Example 3. Melting point 174 to 176 ° C.

zeigt folgende Vorteile der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindung.shows the following advantages of the compound obtained according to the process.

1. Die blutdruckerhöhende Wirkung der Verbindung I tritt beim Menschen sofort nach der Injektion ein. Die Verbindung der Formel II wirkt erst etwa 15 Minuten nach der Injektion.1. The hypertensive effect of the compound I occurs in humans immediately after the Injection. The compound of formula II only works about 15 minutes after the injection.

2. Die am Menschen benötigte Dosis der Verbindung I beträgt nur ein Zehntel bis ein Zwanzigstel der bei Anwendung von Verbindung II erforderlichen Menge.2. The dose of compound I required in humans is only one tenth to one twentieth the amount required when using compound II.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:PATENT CLAIMS:

1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten der allgemeinen Formel1. Process for the preparation of basic substituted alkylxanthine derivatives of the general formula

T-(Alkylen) — NH — CH — CH — R'T- (alkylene) - NH - CH - CH - R '

OHOH

in der T einen 1,3- bzw. 3,7-Dialkylxanthinyl-(7 bzw. 1)-Rest, R ein Wasserstoffatom oder einein the T a 1,3- or 3,7-dialkylxanthinyl- (7th or 1) radical, R is a hydrogen atom or a

niedrigmolekulare Alkylgruppe und R' einen Hydroxyarylrest bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formellow molecular weight alkyl group and R 'denotes a hydroxyaryl radical, or salts thereof, characterized in that ketones of the general formula

T-CAlkylen) — NH-CH-C — R'T-CAlkylen) - NH-CH-C - R '

R O (II)R O (II)

in der T, R und R' die angegebene Bedeutung haben und R' darüber hinaus auch den Benzyloxyarylrest bedeuten kann, katalytisch zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydriert.in which T, R and R 'have the meaning given and R' also represents the benzyloxyaryl radical can mean, catalytically hydrogenated to the compounds of general formula I.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe verwendet werden, in denen T den Theophyllinyl-(7)-Rest und R' einen Mono- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet.2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general Formula II can be used as starting materials in which T is the theophyllinyl (7) radical and R 'one Means mono- or dihydroxyphenyl radical.

3. Verfahren nach. Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mit einem wasserstoffhaltigen Gas in Gegenwart von feinverteilten Metallkatalysatoren, zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 60° C, durchgeführt wird.3. Procedure according to. Claims 1 and 2, characterized in that the hydrogenation with a hydrogen-containing gas in the presence of finely divided metal catalysts, expediently in a temperature range of about 30 to about 60 ° C.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 142 935;
Hickinbottom, »Reactions of organic Compounds«, 1957, S. 192 und 193;Considered publications:
U.S. Patent No. 2,142,935;
Hickinbottom, "Reactions of Organic Compounds," 1957, pp. 192 and 193;

»Arzneimittelforschung«, Bd. 8, 1958, S. 504."Drug Research", Vol. 8, 1958, p. 504.