DE1793055C3 - 18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE1793055C3 DE1793055C3 DE19681793055 DE1793055A DE1793055C3 DE 1793055 C3 DE1793055 C3 DE 1793055C3 DE 19681793055 DE19681793055 DE 19681793055 DE 1793055 A DE1793055 A DE 1793055A DE 1793055 C3 DE1793055 C3 DE 1793055C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- androstadienes
- acid
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- IMGVKNMJQNOKDU-DEPCRRQNSA-N C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 Chemical class C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 IMGVKNMJQNOKDU-DEPCRRQNSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 aliphatic carboxylic acid radical Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 5
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl radical Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N Ethynyl radical Chemical group C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N Vinyl radical Chemical group C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L Chromic acid Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N Nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001625 Seminal Vesicles Anatomy 0.000 description 2
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 2
- 229960000912 Stanozolol Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N Tert-Amyl alcohol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- JAYSHJDWZOGSAR-DEPCRRQNSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-13-ethyl-10-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 JAYSHJDWZOGSAR-DEPCRRQNSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-Benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 241000577959 Calonectria Species 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N Chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555695 Didymella Species 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N Diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 210000004051 Gastric Juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010049438 General physical health deterioration Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003627 Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 241000586779 Protaminobacter Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000005319 Sedum acre Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N Undecylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynyl(trimethyl)silane Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)C#[C-] WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
OR1
/■■■·
worin R einen Methyl·, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen
Carbonsäurerest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dall man
entsprechende, in 1,2-Stellung gesättigte Steroide in
an sich bekannter Weise dehydriert und gewünsehtenfalls anschließend eine im Primärprodukt anwesende
freie 17-Hydroxygriippe acyliert oder gegebenenfalls
eine 17-Acyloxygruppe verseift.
Die Erfindung betrifft IS-Methyl-M-androstadiene
der allgemeinen Formel I
O=
worin R einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen Carbonsäurerest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Als Acylreste R1 kommen Reste in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie
üblicherweise für Veresterungen angewandt werden. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt,
mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert
sein.
Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R1 seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure
önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure,
Chloressigsäure, Dichloroessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Bernsteinsäure, u. ä.
Die neuen 18-Methyl-l,4-androstadiene der allgemeinen Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie sind beispielsweise durch ein überraschend günstiges Verhältnis von anaboler Hauptzu
androgener Nebenwirkung ausgezeichnet. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen
Wirkstoffe am Beispiel des 17/J-Hydroxy-l7a,18-dimethyl-l,4-androstadien-3-ons
(I) im Vergleich zu den Handelspräparaten 17/?-Hydroxy-17«-rnethyl-1,4-androstadien-3-on
(11) und l7«-Methyl-5a-androstano-[3,2-c]-l'H-pyrazol-17j3-ol
(Androstanazol) (III). Die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach peroraler Applikation
im üblichen Levator ani/Samenblasentest ermittelt.
| Lfd. Nr. | Geprüfte Substanz | Dosis | Lev. ani-Gew. | Samenblasen |
| gewicht | ||||
| in mg | in mg | in mg | ||
| I | 17p-Hydroxy-.17ix,18-di- | 1 mg | 27 | 9 |
| methyl-l,4-androstadien-3-on | ||||
| Il | l7/f-Hydroxy-I7Ä-methyl- | 1 mg | 29 | 27 |
| 1,4-androstadien-3-on | ||||
| III | 17fX-Methyl-5a-androstano- | 1 mg | 19 | 15 |
| [3,2-c]-l'H-pyrazol- | ||||
| 17/f-ol (Androstanazol) |
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Kombination
mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Zusätzen zur Herstellung anabol wirksamer
Arzneimittel dienen. Beispielsweise
folgende Zubereitungen in Frage:
folgende Zubereitungen in Frage:
kommen
Γ/ 93
a)Tablettenzu 5 mg 17^-Hydroxy-17(X,i8-dimelhyl-
1,4-androstadien-3-on
Zusammensetzung für 1 Tablette:
Zusammensetzung für 1 Tablette:
5 mg 17/3-Hydroxy-17« ,18-dimethyl-l,4-androsta-
dien-3-on (mikronisiert)
105 mg Milchzucker (DAB 6)
105 mg Milchzucker (DAB 6)
8 mg Maisstärke (USP XVI)
1 mg Magnesiumsterat (USP XVI)
1 mg Talkum(DAB 6)
120 mg
120 mg
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.
Durchmesser: 7 mm mit Bruchkerbe, Höhe: 2,7-2,8 mm, Härte:ca.4-5 kg
Die Tabletten zerfallen im Magensaft bei 37°C in ca. 15 Sekunden.
b) Kapseln zu I mg 17/J-Hydroxy-17rx,18-dimethyll,4-androstadien-3-on
Zusammensetzung für eine Kapsel
chinon arbeitet man zweckmäßigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester,
Eisessig, Benzol, Dioxan, Tetrahydofuran usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen
Nitrobenzol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.
Die Dehydrierung in 1,2-Stellung kann außer durch
ίο chemische auch noch durch mikrobiologische Verfahren
erfolgen. Für die mikrobiologische Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die zum
Beispiel folgenden Gattungen angehören: Calonectria, Colletotrichum, Didymella, Fusarium, Septomyxa, Vermicularia,
Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Bacillus (besonders Bacillus lentus MB 284), Corynebacterium
(besonders Corynebacterium simplex), Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Pseudomonas, Streptomyces
usw.
Die bisher nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11
1,0mg ^/Mlydroxy-^ftJS-dimeihyl-l^-androsta-
dien-3-on (mikronisiert)
66,5 mg MiIChZUCkCr(DAB 6)
67,5 mg
66,5 mg MiIChZUCkCr(DAB 6)
67,5 mg
Die Substanz wird wie üblich in Hartgelantine-Steckkapseln
abgefüllt.
Die neuen Wirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus
erforderlich ist. Solche Indikationen sind zum Beispiel: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende
Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und Zytostatikatherapie, bei fortgeschrittenem
Mamma- und Genitalkarzinom als Zusatzbchandlung, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose,
chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Hyperthyreose, Muskeldystrophie, bei schlecht gedeihenden
und dyslrophischen Säuglingen, bei Wachstunisstörungen u. a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der
Schwere des Krankheitsfalles und beträgt etwa 2 bis 25 mg pro Tag.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der neuen l8-Methyl-l,4-androstadiene der
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende, in 1,2-Stellung gesättigte Steroide
in an sich bekannter Weise dehydriert und gewünschtenfalls anschließend eine im Primärprodukt anwesende
freie 17-Hydroxygruppe aeyliert oder gegebenenfalls
eine 17-Acyloxygruppe verseift.
Die erfindungsgemäße Dehydrierung erfolgt nach Methoden, wie sie in der Steroidchemic zur Einführung
einer ^'-Doppelbindung in ein /44-3-Ketosteroid bekanntermaßen
angewendet werden.
Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid oder Chinonen, wie
2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.
Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol
oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt
werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa
10 bis 50 Stunden beendet.
Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzo-
(II)
worin R2 einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest
und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen Carbonsäurerest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 3-Methoxy-17/J-acetoxy-18-methyl-1,3,5(
10),8,14-östrapentaen wird hydriert, der Birch-Reduktion unterworfen, in 17-Stellung
reacetyliert und die 3-Methoxy-2,5(10)-l7/9-acetoxy-Verbindung
der Enolätherspaltung unterworfen. Das so erhaltene 17-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3-on
(F. 145-146°C) wird mit Natriumborhydrid in wasserhaltigem Tetrahydrofuran reduziert. Das aus
dem Epimerengemisch abgetrennte 17/i-Acetoxy-18-methyl-5(lO)-östren-30-ol
wird nach Simmons und Smith mit Methylenjodid und Zink-Kupfer methyleniert
zum ^jS-Acetoxy-IS-methyl-S.lOß-methylen-Sßöstran-30-ol
(F. 128,5-129,5°C). Nach Oxydation zum
entsprechenden 3-Keton (F. I41-144°C) wird der Methlenring des ^ß-Acetoxy-lS-methyl-S.lOß-metlhylen-50-östran-3-ons
durch Erhitzen der Substanz in Essigsäure/konz. Salzsäure (3:1) aufgespalten und die
17ß-Acetoxygruppe verseift. Das resultierende 17ß-Hydroxy-18-methyl-4-androsten-3-on
(R2=H, R' = H; F.
176,5-177,5°C) wird durch Erhitzen mit Äthylenglykol
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in Benzol in
3-Stellung ketalisiert und anschließend durch Behandeln mit Chromsäurelösung in 17-Stellung oxydiert. Je nach
der Bedeutung, die R2 im Endprodukt haben soll, wird das erhaltene 3,3-Äthylendioxy-18-methyl-5-androsti;nl7-on(F.
197-2000C) beispielsweise mit Methylmagiiesiumjodid
oder Lithiumacetylid umgesetzt. Nach Ketalspaltung erhält man ^jJ-Hydroxy-^a.ie-dimethyl^-
androsten-3-on vom Schmelzpunkt 182,5-1890C büw.
17/?-Hydroxy-18-methyi-17a-äthinyl-4-androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 232-234°C. Zur Herstellung der
17a-Vinyl- und 17«-Äthylverbindung wird die 17a-Äthinylverbindung
vor der Ketalspaltung hydriert. M'an erhält so z.B. 170-Hydroxy-l8-methyl- 17<x-äthyl-4-an-
drosten-3-on vom Schmelzpunkt 132—133°C. Zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Il mit R1 in der Bedeutung eines aliphatischen
Carbonsäurerests mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen könen
die entsprechenden 17/?-Hydroxyverbindungen in an
sich bekannter Weise verestert werden. Speziell genannt seien der Umsatz ml·: Säureanhydrid bzw.
-halogenid in Gegenwar' saurer oder basischer Reagenzien und der Umsatz mit der gewünschten Säure
in Gegenwart von Trifiuoressigsäureanhydrid.
1,25 g nß-Hydroxy-^a.ie-dimethyl-^androsten-3-on
und 375 mg Selendioxid werden in 62,5 ml abs. tert.-Butanol und 0,63 ml Eisessig 24 Stunden unter
Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Man gibt noch einmal 375 mg Selendioxid hinzu und erhitzt erneut 24 Stunden
unter Stickstoff und Rückfluß. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Lösung nacheinander mit wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Im Vakuum wird das
Lösungsmittel verdampft und der Rückstand an 100 g Kieselgel Chromatographien. Nach Gradientenelution
mit Pentan/15°/o-Aceton und Umkristallisation aus Hexan/Accton erhät man 705 mg 17/f-Hydroxy-17ix,18-dimethyl-l,4-androstadien-3-on
mit dem Schmelzpunkt 150-1510C; UV(Me;hand):/244= 15 500.
Analog Beispiel 1 werden 800 mg 17/?-Hydroxy-l8-methyl-17ix-ä'ihinyl-4-androsten-3-on
in 40 ml abs. tert.-Butanol, das 0,4 ml Eisessig enthält, mit 2 χ 250 mg Selendioxid 48 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß
erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung, Chromatographie an Kieselgel und Umkristallisation aus Hexan/
Aceton erhält man 400 mg 17/3-Hydroxy-18-methyl-17aälhinyl-l,4-androstadien-3-on
vom Schmelzpunkt 162-!630C; UV (Methanol):F244= 14 900.
Analog Beispiel 1 werden 800 mg 17/?-Hydroxy-18-metby]-17a-äthyl-4-androsten-3-on
in 40 ml abs. tert.-Butanol, das 0,4 ml Eisessig enthält, mit 2 χ 250 mg Selendioxid dehydriert. Nach entsprechender Aufarbeitung
des Reaktionsansatzes, Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel und Umkristallisation
aus Diisopropyläther erhält man 232 mg 17/3-Hydroxy-18-methyl-17a-ä
thyl-1,4-androstadien-3-on mit dem Schmelzpunkt 178-1810C; UV (Methanol):
fi245=14
Claims (3)
1. 18-Methyl-l,4-androstadiene der allgemeinen Formel I
(I)
worin R einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder '5 Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen
Carbonsäurerest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung neuer 18-Methyl-1,4-androstadiene
der allgemeinen Formel I
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793055 DE1793055C3 (de) | 1968-07-27 | 18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| CS319569A CS152960B2 (de) | 1968-07-27 | 1969-05-06 | |
| DK286169AA DK119428B (da) | 1968-07-27 | 1969-05-27 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 18-methyl-1,4-androstadiener. |
| CH899269A CH527806A (de) | 1968-07-27 | 1969-06-12 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methyl-1,4-androstadienen |
| GB37104/69A GB1279993A (en) | 1968-07-27 | 1969-07-23 | 08-METHYL-Delta<1>,<4>-ANDROSTADIENES AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE |
| US845938A US3646075A (en) | 1968-07-27 | 1969-07-24 | 18-methyl-1 4-androstadienes and process of making the same |
| BE736568D BE736568A (de) | 1968-07-27 | 1969-07-25 | |
| NL6911508A NL6911508A (de) | 1968-07-27 | 1969-07-25 | |
| FR6925719A FR2013877A1 (de) | 1968-07-27 | 1969-07-28 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793055 DE1793055C3 (de) | 1968-07-27 | 18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793055A1 DE1793055A1 (de) | 1972-02-03 |
| DE1793055B2 DE1793055B2 (de) | 1977-01-20 |
| DE1793055C3 true DE1793055C3 (de) | 1977-09-08 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3200113A (en) | 7-cyano steroids and derivatives thereof | |
| US3576828A (en) | Delta**4,9,11-trienes of the 19-nor-androstene series and process for their manufacture | |
| US3380886A (en) | 7alpha-methyl-3beta-hydroxy-5-androstenes | |
| DE3042529A1 (de) | 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE1793055C3 (de) | 18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3402330A1 (de) | 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE1793055B2 (de) | 18-methyl-1,4-androstadiene, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| US3083199A (en) | delta3-5alpha-steroids and 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids and the preparation thereof | |
| US3373157A (en) | 6, 6-ethylene-19 nortestosterones | |
| DE2636405C2 (de) | &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0320438B1 (de) | 17-Halogenmethylen-estratriene | |
| US3749742A (en) | 15alpha,16alpha-methylene steroids and processes for their production and use | |
| DE1920145A1 (de) | Neue Steroide und deren Herstellung | |
| US3118919A (en) | Dienic steroids and method of preparing the same | |
| EP0019247A1 (de) | 16-Alpha-Alkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3488346A (en) | 17-alpha-substituted-6-alpha-methyl-pregn-4-en compounds | |
| US3594407A (en) | 13,17-dialkyl-19-norpregn-4-ene,3,20-diones | |
| CH522622A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons | |
| US3296256A (en) | 16-methylene-progesterones and intermediates in the production thereof | |
| US3383282A (en) | 7alpha-methyl-3, 5-androstadiene-3, 17-diols and pharmaceutically active compositions thereof | |
| US3098083A (en) | 2alpha-methyl-11-oxygenated-5alpha-androstanes | |
| DE1593058C3 (de) | Salpha, 16alpha-Dimethyl-4-pregnen-3beta-ol-20-on, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| US3629302A (en) | 6-chloro-20-substituted-pregnanes | |
| DE2651364A1 (de) | Neue d-homosteroide | |
| AT270887B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden |