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Verfahren zur Herstellung von 1 -Methyl-2-R-methylhydrazinen Die Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-2-R-methylhydrazinen
der allgemeinen Formel CH8-NH-NH-CH2-R in der R einen Phenylrest darstellt, der
als Substituenten mindestens einen Amino-, Acylamino-, Ureido-, (Alkylsulfonyl)-amino-,
Guanidino-, Amidino-, Aminoalkyl-, Carbamoyl-, Allophanoyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfonyl-,
Nitro-, 2-Methylhydrazinomethyl-, Acyl-oder Phenylrest enthält und zusätzlich durch
Alkyl-, Trifluormethyl-, Halogen- und gegebenenfalls verätherte oder veresterte
Hydroxyl- oder gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen substituiert sein kann,
sowie deren Additionssalzen. Sie besteht darin, daß man Methylhydrazin, in welchem
die Wasserstoffatome der Hydrazinogruppe teilweise durch Acyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy-
oder Benzylreste substituiert sein können, in an sich bekannter Weise mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel R'CH2H in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet
und R' die gleiche Bedeutung wie R besitzt oder einen in an sich bekannter Weise
in R überführbaren Rest R' darstellt, kondensiert oder mit einem Aldehyd der allgemeinen
Formel R'CHO in der R' die angegebene Bedeutung hat, unter nachfolgender katalytischer
Reduktion kondensiert oder ein Hydrazin der allgemeinen Formel R' CH2NHNH2 in der
R' die angegebene Bedeutung hat und in welchem die Wasserstoffatome der Hydrazinogruppe
teilweise durch Acyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy-oder Benzylreste substituiert sein
können, methyliert, wobei vorhandene R'- oder R'-Substituenten gegebenenfalls in
an sich bekannter Weise in andere R-Substituenten umgewandelt oder nachträglich
R-Substituenten eingeführt werden, alsdann gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen
abspaltet und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in deren Additionssalze umwandelt.
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Als Aminogruppe kommen solche primärer, sekundärer und tertiärer
Art, wie z.B. Amino-, Methylanaino-, Dimethylamino-, Diäthylaminogruppen, in Frage.
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Als Acylaminogruppen dienen solche, deren Acylrest von aliphatischen,
aromatischen oder heterocyclischen Säuren gebildet wird und deren Amino-
gruppe primär
oder sekundär ist, wie z. B. Acetylamino, Acetylmethylamino, Pivaloylamino, Alanylamino,
Succinimido, Benzoylamino, Phthalimido, Nicotinoylamino, Isonicotinoylamino, (Methylisoxazolylcarbonyl)
- amino, (Methyloxazolylcarb onyl)-amino.
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Als Ureidogruppen verwendet man solche, deren Wasserstoffatome teilweise
oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische,
araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können,
die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylureido,
Isopropylureido; (Alkylsulfonyl)-aminogruppen, wie z. B. (Methylsulfonyl)-amino.
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Guanidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig
durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische,
aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls
ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylguanidino, Isopropylguanidino;
(Hydroxyäthyl)-guanidino sind bevorzugt.
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Als Amidinogruppen kommen solche in Frage, deren Wasserstoffatome
teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische,
araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können,
die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z.B. Methylamidino-,
Diisopropylamidino-, Cyclopropylamidino-, Phenylamidino-, Benzylamidino-, Isoxazolylamidino-,
Isoxazolylamidino- oder (Hydroxyäthyl)-amidinogruppen.
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Als niedere Aminoalkylgruppen kommen solche primärer, sekundärer
und tertiärer Art in Frage, wie Aminomethyl-, Aminoäthyl-, Aminopropyl-, Methylaminomethyl-,
Äthylaminoäthyl-, Methylaminopropyl-, Dimethylaminomethyl-, Diäthylaminoäthyl- oder
Dimethylaminopropylgruppen.
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Unter Carbamoylgruppen werden solche verstanden, deren Wasserstoffatome
durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Reste, die
ihrerseits wieder funktionelle Gruppen oder aromatische oder heterocyclische Reste
tragen können, substituiert sein können, z. B. N-Methylcarbamoyl-, N,N- Dimethylcarbamoyl-,
N-Isopropylcarbamoyl-, N - Isobutylcarbamoyl-, N - tert. - Butylcarbamoyl-, N,N-Diisopropylcarbamoyl-,
N-tert.-Amylcarbamoyl-, N-tert.-Octylcarbamoyl- sowie N - (Hydroxyalkyl)-carbamoyl-
(wie z. B. [Hydroxyäthyl]-carbamoyl)-Gruppen.
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Unter N-(Alkylthioalkyl)-carbamoylgruppen sind z. B. [Methylthioäthyl]-carbamoyl-,
N-(Carbamoylalkyl)-carbamoyl- (wie z. B. [Carbamoylmethyl]-carbamoyl-), N-(Alkylsulfonylalkyl)-carbamoyl-
(wie [MethylSulfonyläthyl]-carbamoyl-),N-(Halogenalkyl)-carbamoyl- (wie [2-Chloräthyl]-carbamoyl-
oder [2,2,2-Trifuoräthyl]-carbamoyl-), N-Alkenylcarbamoyl- (wie N-Allylcarbamoyl-),
N-Aralkylcarbamoyl- (wie Benzylcarbamoyl-), Furfurylcarbamoyl-, N-Cycloalkylcarbamoyl-
(wie N-Cyclopropylcarbamoyl-), N-(Alkylamino alkyl)-carbamoyl- (wie [2-Methylaminoäthyl]-carbamoyl-),
N-(Dialkylaminoalkyl)-carbamoyl- (wie [Diäthylaminoäthyl] - carbamoyl), N,N - Alkylencarbamoyl
(wie N,N-Tetramethylencarbamoyl- oder N,N-Pentamethylencarbamoyl-) Gruppen geeignet.
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Allophanoylgruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig
durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische,
aromatische und heterocyclische Rest substituiert sein können, die gewünschtenfalls
ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Allophanoyl, 4-Methylallophanyoyl,
2-Isopropylallophanoyl; Sullamoylgruppen, deren Wasserstoffatome durch Alkylgruppen
substituiert sein können, wie z. B. Dimethylsulfamoyl, sind bevorzugt. Gleiches
gilt für Alkylsulfonylgruppen, wie z. B. für die Methylsullonylgruppe.
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Als Acylreste von niederen Alkansäuren kommen z. B. Formyl-, Acetyl-,
Propionyl- und von aromatischen Carbonsäuren z. B. Benzoylreste in Frage.
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Als Phenylreste sind solche, die einen der vorstehend genannten Substituenten
tragen können, wie z. B. die Methylhydrazinomethylphenyl-, Carbamoylphenyl-, Acylaminophenyl-
(wie z. B. 5-Methylisoxazolyl-(3)-carbonylaminophenyl-), Ureidophenylgruppierung
geeignet. Unter den niedrigen Alkylresten sind der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest
bevorzugt.
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Fluor und Chlor sind bevorzugte Halogenatome.
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Hydroxylgruppen werden mit Vorteil mit niederen Alkancarbonsäuren,
z. B. Essigsäure oder mit Benzoe-
säure verestert oder mit niederen Alkyl-, Alkenyl-oder
Aralkylgruppen, z. B. zu Methoxy-, Allyloxy-, Benzyloxygruppen veräthert, verwendet.
In die gleiche Kategorie gehören niedere Alkylthio-, wie Methylthio-oder Butylthioreste.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen aromatischen Hydrazinverbindungen
bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen
Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen
Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure,
Maleinsäure oder Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere
die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten
Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit der entsprechenden Säure
hergestellt.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen
sind Heilmittel mit insbesonders cancerostatischer Wirkung. Sie hemmen das Wachstum
von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich z. B. bei den
Walker-Tumoren der Ratte, dem Ehrlich-Carcinom der Maus oder dem Ehrlich-Ascites-Carcinom
der Maus als wirksam erwiesen. Außerdem bewirken diese Verbindungen einen Abbau
von makromolekularer Desoxyribonukleinsäure in Lösung.
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Beispiel 1 Zu einer Suspension von 4,8 g Natriumhydrid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise eine
Lösung von 45,4 g 1,4-Bis- [(1,2-dicarbäthoxy-hydrazino)-methyl]-benzol in 150 mal
Dimethyl-formamid. Man rührt weitere 3 Stunden und fügt der trüben Lösung 30 g Methyljodid
auf einmal zu. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 100"C.
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Nach dem Abkühlen destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck ab, nimmt den Rückstand in 300 ml Chloroform auf, schüttelt diese Lösung zweimal
mit je 200 ml Wasser, trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, filtriert
und isoliert das Methylierungsprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels. Das 1,4-Bis-
[(2-methyl-1,2-dicarbäthoxy-hydrazino)-methyl]-benzol schmilzt nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 102" C.
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Man erwärmt das erhaltene Produkt unter Stickstoffbegasung 7 Stunden
auf dem Dampfbad mit 300 ml wäßriger konzentrierter Salzsäure. Nach dem Konzentrieren
der klaren Lösung kristallisiert man den Rückstand zweimal aus Methylalkohol um.
Man erhält 1,4-Bis- [(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzoldihydrochlorid vom Schmelzpunkt
212 bis 214"C.
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Das Ausgangsmaterial war wie folgt hergestellt worden: Man erhitzt
10,6 g p-Xylol und 8,7 g Azodicarbonsäureäthylester unter Stickstoffbegasung 72
Stunden auf 140 bis 150"C. Während dieser Zeit gibt man dreimal je 8,7 g Azodicarbonsäureäthylester
in Abständen von 12 Stunden zu. Man destilliert anschließend das nicht umgesetzte
Ausgangsmaterial unter vermindertem Druck ab, digeriert den gleichfalls überdestillierten
Rückstand mit heißem Petroläther und kristallisiert die sich ausscheidenden Kristalle
viermal aus Benzol um. Man erhält 1,4-Bis-[(1,2-dicarbäthoxy
-hydrazino)-methyl]-benzol
vom Schmelzpunkt 149 bis 151"C.
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Beispiel 2 Zu einer 20"C warmen Lösung von 4,6 g Natrium in 120 ml
absolutem Äthylalkohol gibt man in einem Guß ein Gemisch aus 26 g 1-Methyl-1,2-diacetylhydrazin
und 30 ml absolutem Äthylalkohol und unmittelbar danach 25 g 1,2-Bis-(brommethyl)-benzol
Man kühlt nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß das Reaktionsgemisch ab, verdampft
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, verteilt den Rückstand zwischen 75 ml
Wasser und 200 ml Methylenchlorid, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert diese
erneut mit 100 ml Methylenchlorid. Darauf wäscht man die vereinigten Methylenchloridauszüge
mit 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie unter vermindertem
Druck ein und isoliert das Reaktionsprodukt durch Destillieren. Das Tetraacetylderivat
des 1,2-Bis- [(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzol geht bei 246"C/0,08 mm Hg als
nahezu farbloses, zähes Öl über, das in der Kälte glasig erstarrt. Man übergießt
30 g des erhaltenen Produktes mit 150 ml wäßriger konzentrierter Salzsäure und erhitzt
das Gemisch unter Stickstoffbegasung 75 Minuten auf dem Dampfbad. Dabei schüttelt
man von Zeit zu Zeit um. Darauf konzentriert man die klare braune Lösung unter vermindertem
Druck und kristallisiert den sich ausscheidenden kristallinen Rückstand unter Verwendung
von Tierkohle dreimal aus Äthylalkohol um. Das 1,2-Bis- [(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzoldihydrochlorid
schmilzt bei 117 bis 120"C. Die aus dem Dihydrochlorid in üblicher Weise - freigesetzte
Base geht bei der Destillation als hellbraunes Öl vom Kr.0,08 125"C.
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In analoger Weise kann man herstellen: 1,4 - Bis - [(2 - methyl -
hydrazino) - methyl] - benzoldihydrochlorid vom Schmelzpunkt 212 bis 214"C (Zersetzung);
1,3- Bis - [(2- methyl - hydrazino) - methyl] - benzol vom Kpool 128"C; 4,4' -Bis-
[(2-methyl-hydrazino) -methyl] - diphenyldihydrochlorid vom Schmelzpunkt 253 bis
2550 C; 2,2' -Bis- [(2-methyl-hydrazino)-methyl] - diphenyldihydrochlorid vom Schmelzpunkt
188 bis 1890 C; 3,3'-Bis- [(2-methyl-hydrazino)-methyl] - diphenyldihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 172 bis 1740 C; 2,3-Bis- [(2 - methyl- hydrazino) - methyl] - diphenyldihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 217 bis 218"C (Zersetzung); 3,4-Bis- [(2 - methyl- hydrazino) -methyl]
- diphenyldihydrochlorid vom Schmelzpunkt 136 bis 140"C (Zersetzung); 4- [(2-Methyl-hydrazino)-methyl]
-diphenyl-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 196"C; 4 - [(2 - Methyl - hydrazino)
- methyl] - benzophenonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 147 bis 149°C; 4 - [(2- Methyl
- hydrazino) - methyl] - acetophenonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 138 bis 1400 C;
1,2-Bis- [(2-methyl-hydrazino)-methyl] -4,5-methylendioxy-benzol-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 182 bis 184"C; 1,2-Bis- [(2-methyl-hydrazino)-methyl]-4, 5-dimethoxy-benzol-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 182 bis 184"C.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 7,7 g Natrium in 200 ml absolutem
Äthylalkohol gibt man ein Gemisch aus 44 g 1-Methyl-1,2-diacetyl-hydrazin und 80
ml absolutem Äthylalkohol. Unter Rühren und Kochen werden zu dieser Lösung im Verlauf
von 30 Minuten 57 g 4-Nitro-benzylchlorid in 60 ml absolutem Dimethylformamid zugetropft.
Dann kocht man noch 1 Stunde weiter, kühlt auf 0°C, filtriert den ausgeschiedenen
Niederschlag ab und wäscht ihn zweimal mit je 100 ml Alkohol. Das Filtrat wird im
Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Methylenchlorid
(300 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch einmal mit 200 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge werden mit 200 ml 2n-Natronlauge
und 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird aus Chloroform-Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 22,7 g (4001,) 1-Methyl-2-(4-nitro-benzyl)-1,2-diacetyl-hydrazin
vom Schmelzpunkt 141 bis 142"C.
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10 g dieses Produktes werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst,
mit 40 ml Wasser verdünnt und in einer Stickstoffatmosphäre 1112 Stunden auf dem
Wasserbad erwärmt. Anschließend engt man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand
aus Methanol um. Man erhält 7,1 g 1-Methyl-2-(4-nitrobenzyl)-hydrazin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 168 bis 1700C.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 4,38 g Natrium in 150 ml absolutem
Äthylalkohol werden 24,7 g 1-Methyl-1,2-diacetyl-hydrazin gegeben und anschließend
27,5 g 2-Cyan-benzylchlorid. Dieses Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht,
dann das ausgefallene Salz abflltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird mit etwas Wasser versetzt und mit einem Gemisch aus Äther und Methylenchlorid
(2:1) 15 Stunden extrahiert. Aus dem Extrakt erhält man beim Einengen 41 g Rückstand,
der mit einem Gemisch aus 85 ml konzentrierter Salzsäure und 67 ml Wasser 2 Stunden
in einer Stickstoffatmosphäre gekocht wird.
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Nach dem Einengen der Reaktionslösung stellt man durch Zugabe von
Natronlauge alkalisch, wobei 2-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid abgeschieden
wird. Das daraus bereitete Dihydrobromid kristallisiert aus Eisessig und schmilzt
dann bei 240 bis 242"C.
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Beispiel 5 Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid
tropft man unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20 bis 30"C eine Lösung von 25,4
g 1-Methyl-1,2-dibenzoyl-hydrazin in 50 ml Dimethylformamid. Dann gibt man 17,2
g 3-Nitrobenzylchlorid zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man treibt
anschließend den größten Teil des Dimethylformamids unter vermindertem Druck ab,
gießt den Rückstand in n-Natronlauge, extrahiert mit Äther, wäscht das Eluat mit
n-Natronlauge und mit Wasser und dampft die über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase
ein. Den Rückstand kocht man zweimal mit je 1/2 1 tiefsiedendem Petroläther aus.
Der in Petroläther unlösliche Anteil, ein dickilüssiges gelbes Öl, besteht aus rohem
1-Methyl-2- (3-nitro-benzyl)-1 ,2-dibenzoyl-hydrazin. Man löst
dieses
ohne weitere Reinigung in 200 ml Essigsäure und kocht die Lösung nach Zugabe von
200 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoffbegasung. Das durch Eindampfen
unter vermindertem Druck erhaltene Konzentrat verteilt man zwischen Wasser und Äther.
Man isoliert die wäßrige Phase, dampft sie unter vermindertem Druck ein, trocknet
das sich ausscheidende Kristallisat im Vakuum über Kaliumhydroxyd und kristallisiert
das Produkt aus Äthylalkohol-Äther um. Man erhält 1-Methyl-2-(3-nitro-benzyl)-hydrazin-hydrochloridvom
Schmelzpunkt 153 bis 155"C.
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Beispiel 6 Man löst nacheinander 2,05 g Natrium und 28 g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin
in 150 ml absolutem Äthylalkohol und dampft die Lösung unter vermindertem Druck
zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser
Lösung gibt man unter Rühren auf einmal 20,5 g 4-(Brommethyl)-benzamid. Die Reaktionslösung
erwärmt sich auf etwa 60"C. Es wird 2 Stunden gerührt, dann gießt man die Lösung
in 500 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Äther-Methylenchlorid (3:1). Die organischen
Extrakte werden fünfmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum zur Trockene eingedampft.
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Das zurückbleibende Öl (42 g) wird in 180 ml Eisessig, der 33 01o
Bromwasserstoff enthält, gelöst und die Lösung 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen
und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Das 4- [(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid-hydrobromid
schmilzt bei 173 bis 175"C.
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In analoger Weise gewinnt man 3-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 142 bis 143"C; 4 - [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäuremethylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 186 bis 187"C; 4 - [(2 - Methyl - hydrazino) - methyl] - benzolsulf
onsäure - dimethylamid - dihydrobromid, Schmelzpunkt 126 bis 128"C; 4- [(2- Methyl-hydrazino)
-methyl] -3 -chlor-benzamid-hydrobromid, Schmelzpunkt 197 bis 199"C Beispiel 7 2,3
g Natrium werden in 150 ml absolutem Äthylalkohol gelöst und nacheinander mit 31,4
g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin und einer Lösung von 18,3 g 3-Acetamido-benzylchlorid
in 50 ml absolutem Alkohol versetzt. Anschließend wird das Gemisch unter Rühren
während 2112 Stunden zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, im Vakuum eingedampft,
der ölige Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und wie üblich
aufgearbeitet. Das rohe 1-Methyl-2-(3-acetamido-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxyhydrazin
wird in 200 ml Methanol mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach beendeter
Wasserstoffaufnahme wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 50ml absolutem
Äthylalkohol aufgenommen und mit einer Lösung von 12,6 g Oxalsäure in Äthylalkohol
versetzt. Der zuerst gallertartige Niederschlag wird beim Verreiben mit Methanol
fest und kann dann aus Methanol-Äther umkristallisiert
werden. Man erhält 8,5 g 1-Methyl-2-(3-acetamidobenzyl)-hydrazin-oxalat
vom Schmelzpunkt 1750 C (Zersetzung).
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In gleicher Weise kann man 1-Methyl-2-(2-acetamido-benzyl)-hydrazin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 162"C, gewinnen.
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Beispiel 8 Man erhitzt ein Gemisch aus 12 g Methylhydrazin, 37,3
g 4-(Dimethylamino)-benzaldehyd, 200 ml Äthylalkohol und 0,5 ml Essigsäure unter
Stickstoffbegasung 5 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf 20"C hydriert man
das Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Hydrazons unter Normalbedingungen in Gegenwart
von 2 g Platin in Form von Platinoxyd (Adams-Katalysator). Nach Aufnahme von 6,51
Wasserstoff unterbricht man die Hydrierung, filtriert den Katalysator ab, wäscht
ihn mit 20 ml Äthylalkohol aus und konzentriert das mit dem Waschalkohol vereinigte
Filtrat bei 40"C (Bad)/12 mm Hg. Den öligen braungefärbten Rückstand reinigt man
durch fraktionierte Destillation unter Stickstoffbegasung. Das 1-Methyl-2-[4-(dimethylamino)-benzyl]-hydrazin
geht bei 131" C/ 0,3 mm Hg als farbloses, an der Luft unbeständiges Öl über.
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In analoger Weise kann man erhalten: 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-hydrazin
vom Kr.,, 123 bis 124"C.
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Beispiel 9 Man erhitzt ein Gemisch aus 37,6 g 3-Nitro-benzaldehyd,
100 ml Methylalkohol, 50 ml wäßriger Methylhydrazinlösung (enthaltend 26 g Methylhydrazin)
und lml Essigsäure 10 Minuten zum Sieden. Die tiefrotgefärbte Lösung kühlt man auf
4"C ab und läßt über Nacht stehen. Die sich abscheidenden Kristalle filtriert man
ab, wäscht sie mit 900/0igem wäßrigem Äthylalkohol und trocknet sie im Vakuum.
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Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat engt man unter vermindertem
Druck auf etwa die Hälfte ein. Beim Abkühlen kristallisiert weitere Substanz aus.
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Das rohe trockene 1-Methyl-2-(3-nitro-benzyliden)-hydrazin schmilzt
nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 660 C.
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Man hydriert 17,6 g dieses Produktes in 100 ml Essigsäureäthylester
in Gegenwart von 2 g Palladiumkohle (100/0in) unter Normalbedingungen. Nach Aufnahme
der berechneten Menge Wasserstoff unterbricht man die Hydrierung, filtriert den
Katalysator ab und konzentriert das Filtrat bei 40"C (Bad)/12 mm Hg.
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Den öligen Rückstand reinigt man durch Destillation unter Stickstoffbegasung.
Das 1-Methyl-2-(3-aminobenzyl)-hydrazin geht bei 113 bis 115"C/0,05 mm Hg praktisch
rückstandslos als farbloses zähes Öl über.
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In analoger Weise kann man erhalten: 1-Methyl-2-(2-amino-benzyl)-hydrazin
vomKp.0,02 93"C; 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-hydrazin vom Kp.0,4 123 bis 124"C.
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Beispiel 10 Zu einer wäßrigen, essigsauren Lösung von 1-Methyl-1-acetyl-hydrazin
gibt man 14,92 g 4-(Dimethylamino)-benzaldehyd in 100 ml Äthylalkohol. Man erhitzt
das Reaktionsgemisch 5 Minuten zum Sieden, kühlt die klare rote Lösung ab und filtriert
die sich
ausscheidenden Kristalle von 1-Methyl-2-[4-(dimethylamino)-benzyliden]-1-acetyl-hydrazin
ab. Das Zwischenprodukt schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol
bei 127 bis 129"C.
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10,9 g dieses Hydrazons löst man in 250 ml Äthylalkohol und hydriert
in Gegenwart von 0,5 g Platinkatalysator unter Normalbedingungen. Die Hydrierung
kommt nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand. Man filtriert
den Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert
den beim Abkühlen aus dem Konzentrat erstarrenden Rückstand zweimal aus Äther-Petroläther
um. Das 1-Methyl-2- [4-(dimethylamino)-benzyl]-1-acetyl-hydrazin schmilzt bei 73
bis 74"C.
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39 g dieser Acetylverbindung gibt man zu einer Lösung von 40 g Kaliumhydroxyd
in 400 ml absolutem Äthylalkohol und erhitzt das Gemisch 16 Stunden unter Stickstoffbegasung
zum Sieden. Danach konzentriert man das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml, versetzt
mit der gleichen Menge Wasser, sättigt das Gemisch mit Kaliumcarbonat und extrahiert
es dreimal mit je 500 ml Äther. Die vereinigten Ätherauszüge dampft man nach dem
Trocknen über Kaliumcarbonat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand
nimmt man in 500 ml Benzol auf, trocknet die Lösung 2 Stunden unter Zusatz von Tierkohle
über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
Das so erhaltene 1-Methyl-2-[4-(dimethylamino)-benzyl]-hydrazin ist ein schwach
gelbgefärbtes Öl vom Kr.0,8 131"C; n2D = 1,5704.
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Beispiel 11 Man löst nacheinander 0,62 g Natrium und 8,8 g 1-Methyl-1
,2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 50 ml absolutem Äthylalkohol und dampft die Lösung
unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 ml Dimethylformamid
gelöst und mit einer Lösung von 9,8 g N-(N-Carbobenzoxy-DL-oc-alanyl)-4-(chlormethyl)-anilin
in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 10 Minuten reagiert das Reaktionsgemischt
neutral. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt
mit Wasser und trocknet ihn mit Natriumsulfat. Das Methylenchlorid wird im Vakuum
abdestilliert, das zurückbleibende Öl (17 g) in 300 ml Methylalkohol gelöst und
in Gegenwart von Palladiumkohle so lange hydriert, bis die Carbobenzoxygruppen abgespalten
sind. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit alkoholischer
Salzsäure auf pH 5 gebracht, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit
Essigsäureäthylester versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid des l-Methyl-2-[4-(DL-o;-alanyl-amino)-benzyl]-hydrazins
ist ein amorphes hygroskopisches Pulver, das sich bei 95 bis 100"C zersetzt.
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- Das in analoger Weise erhältliche 1-Methyl-2-[4-(L-a-alanyl-amino)-benzyl]-hydrazin-hydrochlorid
zersetzt sich zwischen 100 und 110°C, [ON]D = +24,5° (c = 1 in Wasser).
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Beispiel 12 Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid in 100ml
Dimethylformamid werden bei 25 bis 30"C 31,4 g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin
portionenweise unter Rühren zugegeben. Dann wird weitergerührt, bis die Wasserstoffentwicklung
beendet und alles in Lösung gegangen ist. Man tropft nun unter
Rühren eine Lösung
von 23 g 4-(Phenylazo)-benzylchlorid in 100 ml Dimethylformamid im Verlauf von 30
Minuten zu. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei 80"C gerührt, dann abgekühlt
und das Lösungsmittel im Vakuum so weit als möglich abgedampft. Der tiefrote ölige
Rückstand wird zwischen Wasser (300 ml) und Methylenchlorid (400 ml) verteilt.
-
Die Methylenchloridlösung wird einmal mit 200 ml Wasser gewaschen,
dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand
wird in 100 ml Essigester aufgenommen, noch einmal im Vakuum eingedampft, wieder
in 300 ml Essigester gelöst und mit 5 g Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert.
Nach Aufnahme von 4,91 Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand.
-
Der Katalysator wird abfiltriert und das farblose Filtrat im Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand wird so lange mit siedendem Petroläther (Kp. 40
bis 45"C) extrahiert, bis kein Anilin mehr nachzuweisen ist. Der petrolätherunlösliche
Teil wird nun in Äther gelöst und mit 100 ml 3 n-Salzsäure geschüttelt. Dabei scheidet
sich ein schweres, wasser- und ätherunlösliches Öl ab, das abgetrennt und mit 3n-Natronlauge
bis zur stark alkalischen Reaktion verrührt wird. Man extrahiert das Gemisch mit
Äther, wäscht den Äther mit Wasser neutral und trocknet ihn mit Natriumsulfat. Durch
Abdestillieren erhält man das 1-Methyl-2 - (4 - amino - benzyl) 1,2 - dicarbobenzoxy
- hydrazin als gelbes dickflüssiges Öl, das für die weiteren Umsetzungen rein genug
ist. Es wird in 100ml Eisessig, der 330/, Bromwasserstoff enthält, gelöst und 4
Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und aus Äthylalkohol-Acetonitril-Äther
umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-hydrazin-hydrobromid
vom Schmelzpunkt 130 bis 134"C (Zersetzung).
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Beispiel 13 Zu einer Lösung von 20 g 1-Methyl-2-(4-aminobenzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin
(Beispiel 12) in 30 ml absolutem Pyridin wird unter Rühren eine Lösung von 8,9 g
5-Methyl-3-isoxazol-carbonsäurechlorid in 30 ml absolutem Benzol so zugetropft,
daß die Temperatur nicht über 40"C- ansteigt. Nach der Zugabe wird 16 Stunden bei
Zimmertemperatur weitergerührt und dann das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt.
Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die Benzolauszüge
werden dreimal mit insgesamt 400 ml 2n HCl, dann mit 200 ml Wasser, anschließend
zweimal mit insgesamt 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, dann
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert
beim Digerieren mit Äther. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthylalkohol erhält
man 17 g (68 0in) 1 - Methyl- 2 - {4 - [(5 -methyl- 3 - isoxazolyl - carbonyl)-amino]
- benzyl } - 1,2 - dicarbobenzoxy - hydrazin vom Schmelzpunkt 128 bis 130"C.
-
12 g dieses Produktes werden mit 100 ml einer 330/0eigen Lösung von
Bromwasserstoff in Eisessig übergossen und unter gelegentlichem Umschütteln 5 Stunden
bei Zimmertemperatur gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle werden dann abfiltriert,
mit Eisessig und Äther gewaschen und dreimal aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert.
Das so erhaltene 1 -Methyl - 2 -{ 4 - [(5-methyl-3- isoxazolyl- carbonyl)-amino
]benzyl}
- hydrazin - hydrobromid schmilzt bei 211 0C (Zersetzung).
-
In analoger Weise werden hergestellt: 1 - Methyl -2- [4 - (isonicotinoylamino)
- benzyl]-hydrazin-dihydrobromid, Schmelzpunkt 231 bis 232° C (Zersetzung) [aus
Wasser-Äthylalkohol]; 1-Methyl-2-[4(nicoünoylamino)-benzyU-hy&azindihydrobromid,
Schmelzpunkt 210 bis 211"C (Zersetzung) [aus Wasser-Äthylalkohol]; 1 -Methyl -2-
(4- benzamido - benzyl) - hydrazinhydrobromid, Schmelzpunkt 184 bis 186"C (aus Äthylalkohol),
1- Methyl-2-(4-acetamido-benzyl)-hydrazinh bromid Schmelzpunkt 1800 C (aus Äthylalkohol-Äther).
-
Beispiel 14 15 g 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl]
- benzoesäure werden mit überschüssigem Thionylchlorid während einer Stunde unter
Rückfluß gekocht. Das nicht umgesetzte Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert,
und der Rückstand wird noch zweimal mit je 75 ml absolutem Benzol im Vakuum eingeengt.
Das erhaltene 4-[(2-Methyl-1,2 - dicarbobenzoxyd - hydrazino) - methyl] - benzoyl
-chlorid, ein zähes hellgelbes Öl, wird in 50 ml absolutem Benzol gelöst und unter
Rühren mit einer Lösung von 4,45 g Isopropylamin in 100 ml absolutem Benzol versetzt.
Durch Kühlung wird die Temperatur unter 300 C gehalten. Nachdem das Reaktionsgemisch
zuerst 3 Stunden bei Raumtemperatur, dann 112 Stunde bei 400 C gehalten worden ist,
wird abgekühlt und auf etwa 100 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe eines Gemisches
aus Methylenchlorid und Äther (40 + 200 ml) wird die organische Phase abgetrennt,
dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natronlauge und wieder
mit Wasser gewaschen.
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Aus der organischen Phase erhält man beim Abdampfen der Lösungsmittel
19,1 g 4-[(2-Methyl 1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] -benzoesaureisopropylamid
als gelbes Öl, das beim Verreiben mit Äther kristallisiert, Schmelzpunkt 90 bis
92"C.
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Dieses Produkt wird mit 70 ml einer 330/0eigen Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig übergossen und während 2 Stunden unter gelegentlichemUmschwenken stehengelassen,
wobei ein dicker Kristallbrei entsteht.
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Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 20 ml Eisessig und anschließend
mit Äther gewaschen. Man erhält 14,8 g Kristalle des 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]
benzoesäureisopropylamid-hydrobromids, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther
bei 216 bis 2170 C unter Zersetzung schmelzen.
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Die als Ausgangsmaterial benötigte Säure war auf folgende Weise hergestellt
worden: 544 g 4-Methylbenzoesäure werden mit 550 ml Thionylchlorid gekocht, bis
eine klare Lösung entstanden ist. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids
wird der Rückstand fraktioniert; man erhält 605 g 4-Methyl-benzoylchlorid, Kp.9
91"C; n204 = 1,5532.
-
Diese werden in 550 ml absolutem Benzol gelöst und zu einem Gemisch
aus 248 ml absolutem Methylalkohol und 550 ml absolutem Benzol gegeben. Nachdem
die exotherme Reaktion vorbei ist, erwärmt man noch 20 Stunden zum Sieden, engt
dann im Vakuum ein und isoliert den 4-Methylbenzoesäure-methylester
in gewohnter
Weise. Er kann durch Destillation gereinigt werden, Kp.9 91"C; F. 32"C.
-
574 g dieses Esters werden in 1200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst
und unter Kochen und Belichten mit einer UV-Lampe mit einer Lösung von 109 ml Brom
in 400ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise versetzt. Nachdem alles Brom zugetropft
ist, erwärmt man noch während einer Stunde weiter, engt dann im Vakuum ein und kristallisiert
den Rückstand aus tiefsiedendem Petroläther um, wobei 398 g des farblosen, schön
kristallisierten 4-(Brommethyl)-benzoesäuremethylesters (F. 52"C) erhalten werden.
Für die Umsetzung dieses Esters mit 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxyhydrazin verfährt
man folgendermaßen: 309 g einer 2701,gen Suspension von Natriumhydrid in einem inerten
Lösungsmittel werden mit 300 ml Dimethylformamid versetzt und dazu eine Lösung von
1095 g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin in Dimethylformamid getropft. Wenn alles
eingetragen und die Wasserstoffentwicklung fast zum Stillstand gekommen ist, erwärmt
man noch während einer Stunde auf etwa 800 C, um die Bildung des Natriumsalzes zu
vervollständigen. Dann läßt man ein Gemisch aus 759 g 4-(Brommethyl)-benzoesäure-methylester
und 700 ml Dimethylformamid zutropfen und erwärmt anschließend das Reaktionsgemisch
noch 1 Stunde auf 80"C. Nach dem Abkühlen gießt man das Gemisch auf 101 Eiswasser
und nimmt das Kondensationsprodukt in Äther auf. Der dabei erhaltene rohe Methylester,
etwa 1560g, n204 = 1,558, wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
-
Zu diesem Zweck löst man ihn in etwa 2200 ml Dioxan, versetzt mit
einer Lösung von 133 g Natriumhydroxyd in 870 ml Wasser und rührt das Gemisch etwa
24 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man auf etwa 101 Eiswasser und extrahiert
mit Äther Neutralstoffe. Nun wird die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure
schwach kongosauer gestellt und die ausgeschiedene Säure in Äther aufgenommen.
-
Die in gewohnter Weise isolierte Rohsäure wird aus Dibutyläther umkristallisiert
und infarblosenKristallen vom Schmelzpunkt 112"C erhalten. Die Ausbeute an 4- [(2-
Methyl-1 ,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl]-benzoesäure beträgt 1040 g. Die einmal
umkristallisierte Säure ist für die weiteren Umsetzungen rein genug.
-
In gleicher Weise, aber unter Verwendung anderer Amine erhält man
die folgenden Verbindungen: 4 - [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäure
-methylamid-hydrobromid, Schmelzpunkt 186 bis 187"C; 4 - [(2- Methyl - hydrazino)
- methyl] - benzoesäureäthylamid-hydrobromid, Schmelzpunkt 164 bis 165"C; 4- [(2
- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäuren-propylamid-hydrobromid, Schmelzpunkt
177 bis 178"C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäuren-butyiamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 173 bis 175"C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäuresek.-butylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 155 bis 156"C; 4 - [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäuretert.-butylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 200 bis 201"C;
4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl]
- benzoesäureisobutylamid-hydrobromid, Schmelzpunkt 177 bis 179"C; 4- [(2- Methyl
- hydrazino) - methyl] - benzoesäureisopentylamid-hydrobromid, Schmelzpunkt 163
bis 164"C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäuren-pentylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 174 bis 175"C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäuredimethylamid-dihydrobromid,
Schmelzpunkt 142 bis 145"C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäurediisopropylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 202 bis 203"C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäurepyrrolidid-dihydrobromid-hydrat,
Schmelzpunkt 139 bis 142"C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäurepiperidid-oxalat,
Schmelzpunkt 170 bis 1720 C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäureallylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 158 bis 159"C; 4 - [(2 -Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäure-(2-chloräthyl)-amid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 168 bis 169"C; 4- [(2- Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäure-(2-methylthioäthyl)-amid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 152 bis 153"C; 4 - [(2 - Methyl - hydrazino) - methyl]-enzoesäure-(2-methylsulfonyläthyl)-amid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 126 bis 128"C.
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Beispiel 15 16,5 g 4-[(2- Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid
(wie im Beispiel 14 hergestellt) werden in 100ml absolutem Benzol vorgelegt und
mit 3,1 g Cyclopropylamin-hydrochlorid versetzt. Bei 20 bis 30"C wird unter Rühren
ein Gemisch aus 7,5 g Triäthylamin und 50 ml Benzol zugetropft. Bei gleicher Aufarbeitung
wie im Beispiel 14 erhält man 19,5g 4- [(2 - Methyl- 1,2- dicarbobenzoxy-hydrazino)
methyl]-benzoesäure-cyclopropylamid, dessen Carbobenzoxygruppen durch Behandeln
mit Bromwasserstoff-Eisessig entfernt werden. Man erhält auf diese Weise 4- [(2-
Methyl-hydrazino)-methyl] -benzoesäurecyclopropylamid-hydrobromid vom Schmelzpunkt
180 bis 182"C.
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In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Neopentylamin-hydrochlorid,
erhält man 4-[(2-Methyl- hydrazino) -methyl] - benzoesäure - neopentylamiddihydrobromid
vom Schmelzpunkt 150 bis 1520 C.
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Beispiel 16 Durch Umsetzen von 16,5 g 4-[(2-Methyl-1,2-di carbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid
mit Morpholin in der im Beispiel 14 angegebenen Weise erhält man 20,6 g des betreffenden
Amids als zähes, gelbes Öl. Die Abspaltung der Carbobenzoxygruppen kann durch Hydrogenolyse
in folgender Weise durchgeführt werden: Man löst das 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy
- hydrazino) - methyl] - benzoesäure - morpholid in 210 ml Methanol und hydriert
nach Zugabe von 2,1 g 50(0iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck.
Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, wird der
Katalysator
abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
(11,2 g) wird in 25 ml Methanol aufgenommen, mit einer Lösung von 4,45 g Oxalsäure
in 20 ml Methanol versetzt und bis zur Trübung Äther zugegeben. Beim Kühlen kristallisiert
4- [(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-morpholid-oxalat aus, welches nach
dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 142 bis 144"C schmilzt.
-
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von 2 - Cyanäthylamin:
4 - [(2 - Methyl -hydrazino) - methyl]-benzoesäure-(2-cyanäthyl)-amid-oxalat vom
Schmelzpunkt 153 bis 156°C.
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Beispiel 17 14,1 g 4- [(2-Methyl- 1 ,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)
-methyl]-benzoylchlorid in 20 ml Benzol werden zu einem Gemisch von 13,2 g Glycin-benzylester-tosylat
und 100 ml absolutem Pyridin gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird
in üblicher Weise aufgearbeitet und das rohe Kondensationsprodukt in Methanol mit
Palladiumkohle als Katalysator hydrogenolysiert. Das gebildete N-{4-[(2-Methylhydrazino)-methyl]-benzoyl}-glycin
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Alkohol bei 209 bis 210"C unter Zersetzung.
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Dasselbe Produkt erhält man durch Umsetzen von 4- [(2- Methyl-1,
2- dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesäure und Glycin-benzylester-tosylat
in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin und Dicyclohexylcarbodiimid. Nach
dem Absaugen des gebildeten Dicyclohexylharnstoffes wird die Methylenchloridlösung
mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann eingedampft.
Der Rückstand wird wie oben beschrieben hydrogenolysiert.
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Beispiel 18 17 g L-Glutamin-(4-nitro-benzyl)-ester hydrobromid werden
in 120 ml absolutem Pyridin mit einer Lösung von 22 g 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)
methyl]-benzoylchlorid in 50 ml Benzol versetzt und dann wie im Beispiel 17 aufgearbeitet.
Bei der Hydrogenolyse werden sowohl die Carbobenzoxygruppen als auch die 4-Nitrobenzylgruppe
abgespalten, wobei man N-f4- [(2- Methyl-hydrazino) - methyl] -benzoyl)-L-glutamin,
vom Schmelzpunkt 209 bis 210°C und [OC]D = +15,8° (c = 1 in Wasser) nach dem Umkristallisieren
aus wäßrigem Alkohol erhält. In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Glycinamid
bzw.
-
Serinamid erhält man die folgenden Verbindungen: N-(4- [(2- Methyl
- hydrazino) - methyl] - benzoyl}-glycinamid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 190 bis
192"C; N-(4- [(2 -Methyl - hydrazino) - methyl]-benzoyl)-serinamid-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 184 bis 186"C.
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Beispiel 19 Man löst 5,75 g Natrium und anschließend 79 g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin
in 250 ml absolutem Äthylalkohol. Die Lösung wird im Vakuum bei 40"C zur Trockene
eingedampft und der Rückstand in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung
tropft man innerhalb 10 Minuten 46g 4-(Chlormethyl)-thioanisol, wobei die Temperatur
der
Reaktionslösung auf 60"C steigt. Es wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur
weitergerührt, dann in 1,5l Wasser gegossen und mit Methylenchlorid-Äther extrahiert.
Die Extraktionslösungen werden mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 400 ml Eisessig
gelöst und die Lösung nach Zugabe von 80 mal 3001, Wasserstoffperoxyd 2 Stunden
auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockene
verdampft und der Rückstand in 500 ml Eisessig, der 3301, Bromwasserstoff enthält,
gelöst. Nach kurzer Zeit kristallisiert daraus 1-Methyl-2-(4-methylsulfonylbenzyl)-hydrazinhydrobromid
vom Schmelzpunkt 173 bis 175"C (Zersetzung) aus.
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Beispiel 20 10 g 4- [(2- Methyl- 1,2 - dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid
werden in einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 10 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren
versetzt man diese Lösung mit 8 g 1-Methyl-2-(4-aminobenzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin
in 30 ml Benzol.
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Nach einer Stunde bei Raumtemperatur gießt man im Wasser und extrahiert
mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Das zurückbleibende
zähe Öl wird durch Behandeln mit 70ml 3301,igem Bromwasserstoff-Eisessig decarbobenzoxyliert,
wobei das Dihydrobromid des 4,4'-Bis- [(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzanilids
auskristallisiert. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Methanol 247 bis 248"C
(Zersetzung).
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Beispiel 21 Durch Umsetzen von 23,4 g 4-[(2-Methyl-1,2-di carbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid
mit 4,85 g Furfurylamin in einem Gemisch aus 8 ml Py--ridin und 50ml Benzol in gleicher
Weise wie im Beispiel 15 und anschließender Hydrogenolyse des Kondensationsproduktes
mit Palladiumkohle in Methanol erhält man 4- 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-furfurylamid,
dessen Oxalat bei 170 bis 171"C (Zersetzung) schmilzt.
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In gleicher Weise erhält man 4-[(2-Methyl-hydrazino) - methyl] -
benzoesäure - (3 - methoxypropyl)-amid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 135 bis 136"C.
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Bei Verwendung von p-Phenäthylamin in der Kondensationsstufe und
Abspaltung der Carbobenzoxygruppen mit Bromwasserstoff-Eisessig erhält man 4- [(2-Methyl-hydrazino)
-methyl] -benzoesäure-phenäthylamid-hydrobromid, welches nach dem Unikristallisieren
aus Alkohol-Äther bei 180 bis 183"C schmilzt.
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In gleicher Weise erhält man bei Verwendung der entsprechenden Amine:
4 - [(2 -Methyl - hydrazino) -methyl] - benzoesäure-(3-pyridylmethyl)-amid-dihydrobromid,
Schmelzpunkt 136 bis 139"C; 4 - [(2 - Methyl - hydrazino) -methyl] - benzoesäurebenzylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 175 bis 177"C.
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Beispiel 22 23,4 g 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl]-benzoylchlorid
werden in 60 ml Benzol gelöst
und unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 13,4
g 2(Diäthylamino)-äthylamin in 20 ml Benzol getropft. Man läßt über Nacht stehen,
gießt auf verdünnte Natronlauge und äthert aus. Der Äther wird mit Wasser gründlich
neutral gewaschen und dann mit 1/4n-Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird
mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und wieder ausgeäthert. Der Äther wird
mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand, 26g gelbes Öl, wird in 75 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33 01,)
gelöst und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
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Beim Versetzen mit Äther scheidet sich ein hygroskopisches Salz aus.
Dieses wird abgetrennt und in möglichst wenig Wasser gelöst. Nach Sättigen mit Kaliumcarbonat
wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einer
methanolischen Lösung von 2-Äquivalenten Pikrinsäure versetzt, worauf das - Dipikrat
des 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-(diäthylaminoäthyl)-amids vom Schmelzpunkt
137 bis 139"C auskristallisiert.
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In analoger Weise erhält man: 4-[(2-Methyl-hydrazino) - methyl] -
benzo esäure - (dimethylaminoäthyl)-amid-dihydrobromid, Schmelzpunkt 131 bis 133"C.
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Beispiel 23 9 g Äthanolamin werden in einer Lösung von 18,2 g Natriumcarbonat
in 200 ml Wasser gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 0 bis 5"C eine Lösung von
65 g 4- [(2- Methyl 1,2- dicarbobenzoxy - hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid in 150
ml Äther innerhalb 2 Stunden zugetropft. Hierauf wird über Nacht bei 0 bis 5"C weitergerührt.
Dann wird mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äther extrahiert und der Extrakt
mit Wasser, 1 n-Salzsäure, Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 4-[(2- Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-(2-hydroxy-äthyl)-amid
kristallisiert beim Verreiben mit Äther vom Schmelzpunkt 74 bis 76"C.
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68 g davon werden in 210 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33
0Io) gelöst und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dabei scheidet sich
das Hydrobromid des 4 [(2-Methyl-hydrazino)-methyljbenzoesäure-(2-acetoxy-äthyl)-amids
aus; es ist hygroskopisch und schmilzt bei 119 bis 121"C (Zersetzung).
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Es wird abfiltriert, mit Essigsäure-Äther (4: 1) und Äther gewaschen
und in möglichst wenig Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt
und ausgeäthert. Zum Ätherextrakt gibt man eine ätherische Pikrinsäurelösung, worauf
das Pikrat des 4 - [(2 -Methyl - hydrazino) -methyl] - benzoesäure-(2-acetoxy-äthyl)-amids
auskristallisiert, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 143 bis 145"C schmilzt.
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Beispiel 24 13,5 g Diäthanolamin werden in einer Lösung von 14,5
g Natriumcarbonat in 160 ml Wasser gelöst.
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Unter starkem Rühren wird bei 0 bis 5"C eine Lösung von 52 g 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid
in 150 ml Äther innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Hierauf wird über Nacht bei
0 bis 5"C weitergerührt. Dann wird mit Essigester extrahiert und die Essigesterlösung
mit Kaliumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen,
mit
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, 55 g gelbes zähes Öl, wird
in 500 ml Methanol gelöst und mit Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis die Carbobenzoxygruppen abhydriert sind. Dann wird vom Katalysator
abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylalkohol gelöst und mit 1
Äquivalent Oxalsäure versetzt. Beim Stehen kristallisiert das Oxalat des 4- [(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amids]
vom Schmelzpunkt 145 bis 146"C aus.
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Beispiel 25 20 g 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin
werden in 25 ml Pyridin gelöst und dazu unter Rühren und Kühlen 6,4 g Pivaloylchlorid
in 10 ml Benzol getropft. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, gießt
dann in 400 ml Wasser, nimmt in Äther auf und wäscht den Äther mit Wasser, 3 n-Salzsäure,
Kaliumbicarbonatlösung und Wasser. Der Äther wird mit Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Man erhält 23 g gelbes Öl. Dieses wird in 70 ml Bromwasserstoffsäure
in Eisessig (33 01o) gelöst und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die
ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Essigsäure-Äther (4: 1) und mit
Äther gewaschen und aus Äthylalkohol-Äther umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-2-
[4-(pivaloylamino)-benzyl]-hydrazin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 181 bis 1820 C
(Zersetzung).
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Beispiel 26 20 g 1 - Methyl - 2 - (4 - amino - benzyl) - 1,2 - dicarbobenzoxy-hydrazin
werden in 100 ml 8501,iger Essigsäure gelöst. Bei 30 bis 35"C wird unter Rühren
eine Lösung von 6 g Natriumcyanat in 45 ml Wasser zugetropft. Man rührt noch 11/2
Stunden bei 50"C, gießt auf 850 ml Wasser, nimmt in Äther auf und wäscht mit Wasser,
3n-Salzsäure, Kaliumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat
wird der Äther ab destilliert, der Rückstand, 21 g gelbes zähes Öl, in 70 ml Bromwasserstoffsäure
in Eisessig (33°/0) gelöst und 4 Stunden stehengelassen.
-
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Essigsäure-Äther
(4: 1) und Äther gewaschen und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält das
Hydrobromid des 1-Methyl-2-(4-ureido-benzyl)-hydrazins vom Schmelzpunkt 140 bis
14200.
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Beispiel 27 18,9 g 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin
werden in 50 ml Alkohol gelöst, mit 1 Äquivalent alkoholischer Salzsäure und 2,7
g Cyanamid versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird im Vakuum
eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt
und mit einem Äther-Methylenchlorid-Gemisch extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, 18 g gelbes
Öl, wird über Nacht -bei Zimmertemperatur mit 60 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig
(33°/0) geschüttelt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Essigsäure
und Äther gewaschen. Man erhält das Dihydrobromid des 1-Methyl-2-(4-guanidino-benzyl)-hydrazins
vom Schmelzpunkt 122 bis 125"C (Zersetzung).
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Beispiel 28 30 g 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin
werden wie im Beispiel 25 beschrieben mit 9 g Methansulfochlorid umgesetzt. Nach
dem Eingießen in Wasser wird mit einem Gemisch aus Äther und Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Waschen mit Wasser, 3n-Salzsäure, Kaliumbicarbonatlösung und Wasser trocknet
man mit Natriumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand (35 g gelbes Öl) wird
in 105 mol Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33°/0) gelöst und 3 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden, wie vorstehend beschrieben,
isoliert und gereinigt. Man erhält das 1-Methyl-2-[4-(methylsulfonylamino)-benzyl]-hydrazin-hydrobromid
vom Schmelzpunkt 177 bis 178"C.
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Beispiel 29 106,5 g 4 - 4- Methyl- 1,2 - dicarbobenzoxy -hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid
werden in 400 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und bei -75 bis -68"C unter
Rühren mit einer Suspension von 70 g Tri-tert.-butoxy-lithium-aluminiumhydrid in
400 ml Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 1112 Stunden versetzt. Hierauf
läßt man innerhalb einer Stunde die Temperatur auf 0°C steigen und versetzt dann
mit 60 ml Wasser und 25,5 ml 3 n-Natronlauge. Nach weiteren 11/2 Stunden gießt man
auf viel Wasser, säuert mit Salzsäure an und nimmt den rohen Aldehyd in Äther auf.
Die Ätherlösung wird dreimal mit 3n-Salzsäure, zweimal mit Wasser, viermal mit Sodalösung
und wieder dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei man 86,1 g rohen 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxyhydrazino)-methyl]-benzaldehyd
erhält. Zur Abspaltung der -Carbobenzoxygruppen löst man obiges Produkt in etwa
40 ml Eisessig, gibt 280 ml einer 330/0eigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
zu und läßt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abgesaugt, zuerst mit Eisessig, dann mit einem Gemisch aus Eisessig und absolutem
Äther gewaschen und im Exsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhält etwa
42 g 4 - [(2 - Methyl - hydrazino) - methyl] - benzaldehydhydrobromid vom Schmelzpunkt
127 bis 132"C.
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Beispiel 30 52 g des nach Beispiel 21 bereiteten Kondensationsproduktes
aus 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorids und Furfurylamin
werden in 300 ml Äthylalkohol in Gegenwart von 6 g Essigsäure und 1 g Platin hydriert
bis 2 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Die vom Katalysator befreite Lösung
wird eingedampft und der Rückstand in 150 ml einer 330/0eigen Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig gelöst und 3 Stunden stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt
wird abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und aus Methylalkohol-Acetonitril-Äther
umkristallisiert. Das so erhaltene 4 - [(2 - Methyl - hydrazino) -methyl] -benzoesäure
-tetrahydrofurfurylamid-dihydrobromid schmilzt bei 124 bis 125"C.
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Beispiel 31 23,8 g des nach Beispiel 23 hergestellten 4-[(2-Methyl-
1,2- dicarbobenzoxy -hydrazino) -methyl] -benzoesäure
-(2-hydroxyäthyl)-amids
werden in 240 mol Methylalkohol gelöst und mit 5 g Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis die Carbobenzoxygruppen abhydriert sind. Dann wird vom Katalysator
abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand, 10,7 g fast farbloses Öl, wird in 20
ml Alkohol gelöst und mit 1 Äquivalent 2501,iger alkoholischer Salzsäure versetzt.
Beim Verdünnen mit Acetonitril kristallisiert das Hydrochlorid des 4-[(2-Methylhydrazino)
- methyl] - benzoesäure - (2 - hydroxyäthyl)-amids aus, das nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol-Acetonitril bei 150 bis 152"C schmilzt.
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Beispiel 32 87,5 g 4 - 4- -Methyl - hydrazino) - methyl] - benzoesäure-isopropylamid-hydrobromid
(erhalten gemäß Beispiel 14) werden in 550 ml Wasser gelöst und mit 1000 ml Methylenchlorid
versetzt. Unter Eiskühlung werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre portionenweise
1200 g Kaliumcarbonat eingetragen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und
der wäßrige Brei noch dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid in Stickstoffatmosphäre
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden im Vakuum eingedampft,
wobei man 64g freie Base erhält. Diese wird unter Stickstoff in 100 ml Methylalkohol
gelöst und unter Eiskühlung mit 40 ml 4501,iger methylalkoholischer Salzsäure versetzt,
wobei sofort Kristallisation einsetzt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus
Methylalkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid des 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-isopropylamids
schmilzt bei 223 bis 226"C.
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Beispiel 33 Eine Lösung von 15,5 g 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid
in 50 m Methylenchlorid wird unter Rühren zu einer Lösung von 2-(N-Carbobenzoxy-methylamino)-äthylamin
in 50 ml Methylenchlorid und 3,5 g Triäthylamin gegeben.
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Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 112 Stunde bei 40"C,
gießt dann auf Wasser, trennt die Methylenchloridschicht ab und wäscht diese mit
1 n-Salzsäure und mit Wasser. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft,
und der Rückstand wird in 75 ml einer 330öligen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
gelöst und 3 Stunden stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Eisessig und Äther gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 4-[(2-Methylhydrazino)
- methyl] - benzoesäure - [2- (methylamino) äthyl]-amid-dihydrobromid vom Schmelzpunkt
166 bis 168"C.
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Das verwendete 2-(N-Carbobenzoxy-methylamino)-äthylamin war wie folgt
hergestellt worden: 20 g 2-(Methylamino)-äthylamin werden in 100 ml absolutem Benzol
unter Rühren mit 28,7 g Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch erwärmt sich etwas und
wird gelb. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus einem Hickmann-Kolben
bei vermindertem Druck destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf siedet die gewünschte
Fraktion bei 106 bis 107" C/13 mm. Es werden 29,8 g N-Benzyliden-N'-methyl-äthylendiamin
als farbloses Öl erhalten, nf = 1,5452, mit einem UV-Absorptionsmaximum bei 245
zum 25 g davon werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst, mit 16,5 g Triäthylamin
und dann
unter Rühren und Kühlung im Eisbad mit 26,7g Carbobenzoxychlorid in 100
ml Methylenchlorid versetzt, so daß die Temperatur 20"C nicht übersteigt.
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Das Gemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit
100 ml Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird dreimal mit Wasser ausgewaschen
und im Vakuum eingedampft. Man erhält 43,8 g eines gelben Öles, das mit 100 ml Äther
und 100 ml 6n-Schwefelsäure 5 Stunden bei Zimmertemperatur gut gerührt wird. Die
Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird noch fünfmal mit je 30 ml Äther extrahiert
und dann unter Kühlung im Eisbad mit 50 g festem Kaliumhydroxyd versetzt, wobei
ein Öl ausfällt. Dieses wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft
und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert. Die gewünschte Fraktion siedet
nach einem kleinen Vorlauf bei 105 bis 112"C/0,04mm, als farbloses Öl; n204 = 1,5355;
Ausbeute: 13,2 g.
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Beispiel 34 7,4 g Methylharnstoff, 46,7 g 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid,
8 g Pyridin und 200 ml Benzol werden vermischt und 8 Stunden unter Rühren gekocht.
Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und extrahiert mit einem Äther-Methylenchlorid-Gemisch.
Man wäscht den Extrakt mit Wasser, 1 n-Salzsäure und Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat
und destilliert das Lösungsmittel ab.
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Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Methylalkohol. Die
Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene 1-Methyl-2-[4-(4-methylallophanoyl)
- benzyl] 1,2- dicarbobenzoxy - hydrazin schmilzt bei 141 bis 143"C. 25 g davon
werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit 100 ml einer 330öligen Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig versetzt. Nach 4stündigem Stehen werden die ausgefallenen Kristalle
abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und aus Methylalkohol umkristallisiert.
Man erhält so das 1 -Methyl - 2 - [4 - (4 - methyl - allophanoyl) - benzyl] - hydrazin-hydrobromid
vom Schmelzpunkt 183 bis 183,5"C.
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In analoger Weise erhält man: 1- Methyl -2- (4- allophanoyl - benzyl)
- hydrazinhydrobromid, Schmelzpunkt 203 bis 204"C; 1-Methyl-2-i4-(4- äthyl - allophanoyl)
- benzyl] -hydrazin - hydrobromid, Schmelzpunkt 193 bis 194"C; 1 -Methyl- 2- [4
- (4 - butyl - allophanoyl) - benzyl]-hydrazin-hydrobromid, Schmelzpunkt 171 bis
172" C.
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Beispiel 35 Eine Suspension von 21,5 g Natriumhydrid in 80 ml Dimethylformamid
wird unter Rühren langsam mit einer Lösung von 281 g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxyhydrazin
in 300 ml Dimethylformamid versetzt. Wenn die Wasserstoffentwicklung beendet ist,
gibt man eine Lösung von 167 g 4-(Brommethyl)-benzonitril in 200 ml Dimethylformamid
zu und heizt anschließend 1 Stunde auf 80"C. Das Lösungsmittel wird nun im Vakuum
weitgehend ab destilliert, der Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Umkristallisieren aus Dibutyläther erhält man das 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy
-hydrazino)-methyl]-benzonitril
vom Schmelzpunkt 68"C.
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43 g davon werden mit 50ml Eisessig und 7,5 g tert.- Butylalkohol
vermischt. Unter Rühren und Eiskühlung werden bei 0 bis 5"C, 5,6 ml konzentrierte
Schwefelsäure zugetropft. Dann wird das Eisbad entfernt und gerührt, bis eine homogene
Lösung entstanden ist. Man läßt noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt
dann auf Eis, äthert aus und wäscht den Äther mit Wasser und 5°/Oiger Sodalösung
neutral. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther ab destilliert. Der
Rückstand (48 g) ist ein gelbes, dickilüssiges Öl und besteht aus 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]
-benzoesäuretert.-butylamid. Es wird in 150ml einer 3301,gen Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig gelöst und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
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Dabei kristallisiert ein Salz aus, das abfiltriert und mit Eisessig-Äther
(4: 1) und mit Äther gewaschen wird.
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Durch Umkristallisieren aus Methylalkohol-Aceto nitril-Äther erhält
man das 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-tert.-butylamid-hydrobromidvom
Schmelzpunkt 200 bis 201"C.
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Beispiel 36 21,5 g 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzonitril
werden in 70ml einer 330öligen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und
20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
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Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen
und aus Alkohol umkristallisiert.
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Das so erhaltene 4- [(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid-hydrobromid
schmilzt bei 173 bis 1750 C.
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Beispiel 37 15,8 g 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoyl-chlorid
werden in 50ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 6,2 g
2-Amino-1-butanol in 50 ml Methylenchlorid getropft. Man rührt noch 2 Stunden bei
Zimmertemperatur und anschließend 30 Minuten bei 40"C weiter und gibt dann 50 ml
Wasser zu. Danach wird wie im Beispiel 14 beschrieben aufgearbeitet, wobei man eine
schwach gelbe glasartige Substanz erhält.
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Diese wird in 200 ml Methylalkohol gelöst, mit 2 g 50/0aber Palladiumkohle
in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei in etwa 6 Stunden zweiDrittel
der berechneten Menge Wasserstoff aufgenommen werden. Man filtriert und dampft das
Filtrat im Vakuum ein. Der farblose Rückstand wird in 50 ml Methylalkohol gelöst
und mit einer Lösung von 3,2 g wasserfreier Oxalsäure in 25 ml Methylalkohol versetzt.
Durch Zusatz von etwas Äther fällt ein Salz aus, das aus Äthylalkohol-Acetonitril
umkristallisiert wird. Das so erhaltene 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure
- [1- (hydroxymethyl) - propyl] - amid -oxalat schmilzt bei 141 bis 143"C (Zersetzung).
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Beispiel 38 15,8 g 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl]-benzoylchlorid
werden in 50 ml trockenem Äther gelöst und in 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung
von 3,3 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol und 3,6 g wasserfreier Soda in 50 ml Wasser
getropft. Man rührt über Nacht bei 0°C, verdünnt das Gemisch mit 100 ml Wasser und
extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit,
und der Rückstand wird in 200 ml Methylalkohol
gelöst und mit 2 g 50/0aber Palladium-Kohle hydriert.
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Man erhält ein farbloses Glas, das, wie im Beispiel 37 beschrieben,
in das Oxalsäuresalz übergeführt wird.
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Das kristalline Rohprodukt wird aus Methylalkohol-Acetonitril umkristallisiert
und liefert 4-[(2-Methylhydrazino)- methyl]- benzoesäure- (1,1- dimethyl-2-hydroxy-äthyl)-amid-oxalat
in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 160 bis 162"C (Zersetzung).
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Beispiel 39 Das wie im vorangehenden Beispiel aus 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid
und 2-Amino-2-methyl-1-propanol erhaltene Kondensationsprodukt ergibt bei der Spaltung
mit Bromwasserstoff in Eisessig und anschließender Fällung mit Äther ein amorphes
Produkt. Dieses wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 300ml Methylenchlorid versetzt
und unter Kühlung im Eisbad in einer Stickstoffatmosphäre mit 150 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat versetzt. Nach gutem Umrühren wird die organische Phase abdekantiert
und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die
vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das
Lösungsmittel abgedampft. Den Rückstand löst man in 20 ml Äthylalkohol und versetzt
sofort mit einer Lösung von 5 g wasserfreier Oxalsäure in 20 ml Äthylalkohol. Unter
Zugabe von wenig Äther kristallisiert das Produkt aus, das nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthylalkohol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 116 bis 126"C (Zersetzung)
liefert. Es handelt sich um das Oxalat des 4- [(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-(1,
1-dimethyl-2-acetoxy-äthyl)-amids.
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Beispiel 40 15,8 g 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl]-benzoylchlorid
werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von
12,6 g 2-Hydroxy-3,3,3-Trichlorpropylamin in 150 ml Methylenchlorid getropft. Man
rührt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend 30 Minuten bei 40"C weiter
und versetzt dann mit 50 ml Wasser. Das Produkt wird wie im Beispiel 14 beschrieben
aufgearbeitet und mit Bromwasserstoff in Eisessig gespalten. Man erhält ein kristallines
Rohprodukt das aus Äthylalkohol-Acetonitril-Äther umkristallisiert wird. Das so
erhaltene 4-[(2-Methylhydrazino)-methyl] -benzoesäure- (2-hydroxy- 3,3,3 -trichlorpropyl)-amid-hydrobromid
schmilzt bei 187 bis 189"C (Zersetzung).
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Beispiel 41 6,4 g Phosphorpentachlorid werden in 100 ml trokkenem
Benzol suspendiert. Dazu gibt man unter Rühren eine Lösung von 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy
- hydrazino) - methyl] - benzoesäure - isopropyl -amid in 50 ml trockenem Benzol.
Nach 30 Minuten ist eine gelbe Lösung entstanden, die im Vakuum bei 60° C eingedampft
wird. Der Rückstand wird mit 1,8 g Isopropylamin in 50 ml trockenem Benzol versetzt
und das Gemisch 2 Stunden auf 60"C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man eine gelbe glasartige Substanz, die mit 80 ml einer 330öligen Bromwasserstofflösung
in Eisessig versetzt wird. Das Produkt löst sich nach kurzem Umrühren, und nach
etwa 30 Minuten tritt Kristallisation ein. Nach 1 Stunde Stehen bei Zimmertemperatur
wird das feste
Material abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert.
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Man erhält das 1-Methyl-2-[4-(N,N'-diisopropyl-amidino) -benzyl]-hydrazin-dihydrobromid
als leicht hygroskopische, farblose Prismen vom Schmelzpunkt 128 bis 133"C (Zersetzung).
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Beispiel 42 55,5 gl-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxyhydrazin
werden in 250 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren mit 14,5 g n-Butylisocyanat
versetzt. Nun wird 5 Stunden auf 55"C erhitzt und dann im Vakuum das Benzol abdestilliert.
Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Ätherlösung mit 3 n-Salzsäure und mit Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, 67 g dickflüssiges
Öl,- wird in 200 ml einer 3301,gen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst,
worauf bald Kristallisation einsetzt. Man läßt 2 Stunden stehen, filtriert die Kristalle
ab, wäscht sie mit Eisessig-Äther (4: 1) und mit Äther und kristallisiert sie aus
Isopropylalkohol um. Das so erhaltene 1-Methyl-2- [4-(3-n-butyl-ureido)-benzyl]-hydrazin-hydrobromid
schmilzt bei 168 bis 169"C.
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In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Isopropylisocyanat erhält
man: 1-Methyl-2- [4-(3-isopropyl-ureido)-benzyl]-hydrazin-hydrobromid, Schmelzpunkt
171 bis 173"C.
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Beispiel 43 42 g 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-azid,
das in üblicher Weise aus 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl]-benzoylchlorid
und Natriumazid bereitet worden war, werden in 170 ml Toluol so lange auf 100"C
erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Der durch Abdestillieren des
Toluols im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Dibutyläther umkristallisiert. 18,8
g des so erhaltenen 1-Methyl-2-(4-isocyanato-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazins
vom Schmelzpunkt 55 bis 57"C werden in 100 ml absolutem Benzol gelöst und unter
Rühren bei 0 bis 10"C mit einer Lösung von 2,85 g 2-Hydroxyäthylamin in 10 ml absolutem
Benzol versetzt. Danach heizt man noch 5 Stunden auf 550 C, worauf im Vakuum eingedampft
wird. Der Rückstand wird in Äther-Methylenchlorid (2: 1) gelöst, nacheinander mit
3 n-Salzsäure, gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat
getrocknet. Der durch Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird
in 300 ml Methylalkohol gelöst und mit Palladiumkohle in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,
bis die Carbobenzoxygruppen abgespalten sind. Nun gibt man 1 Äquivalent alkoholische
Salzsäure zu und dampft auf ein kleines Volumen ein. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid
des 1- Methyl - 2 -f4 - [3 - (2 - hydroxyäthyl) - ureido] - benzyl}-hydrazins aus
vom Schmelzpunkt 160 bis 162"C.
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Beispiel 44 100 g des nach Beispiel 3 erhaltenen 1-(p-Nitrobenzyl)-2-methyl-1,2-diacetyl-hydrazins
werden in 1000 ml Äthanol über 2 g Platinoxyd unter Normalbedingungen hydriert.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abflltriert und das Filtrat
bei 12 Torr eingedampft. Der Rückstand wird destilliert.
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Dabei geht das 1-(p-Aminobenzyl)-2-methyl-1,2-di-
acetyl-hydrazinbei
195 bis 2000 C (Bad 2300 C)(0,25 Torr als schwach gelbes, zähes Öl über, das beim
Abkühlen langsam kristallisiert. Eine Probe aus Methylenchlorid-Äther einmal umkristallisiert,
schmilzt bei 96 bis 99"C.
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Zu einer Lösung von 71,6 g 1-(p-Aminobenzyl)-2-methyl-1,2-diacetyl-hydrazin
in 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Rühren zwischen 0 und 10°C eine
Lösung von 19,5 g Bromcyan in 60ml wasserfreiem Methylenchlorid im Verlauf von 20
Minuten zugetropft. Nach der Zugabe wird noch 2 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei
Raumtemperatur weitergerührt. Die hellgelbe Lösung wird dann zweimal mit je 70 ml
2n-Natronlauge und einmal mit 50 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Auszüge werden
noch einmal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert, dann vereinigt und mit konzentrierter
wäßriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird dann mit Methylenchlorid
erschöpfend extrahiert. Die Methylenchloridauszüge werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und dann bei 12 Torr eingeengt.
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Der ölige gelbe Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Äthanol
und ergibt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther 19,6 g 1-(p-Cyanaminobenzyl)-2-methyl-1,2-diacetyl-hydrazin
vom Schmelzpunkt 119 bis 121"C.
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Ein Gemisch aus 8 g 1-(p-Cyanaminobenzyl)-2-methyl-1,2-diacetyl-hydrazin,
4 g Anilinhydrochlorid und 30 ml n-Butanol wird 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Butanol bei 12 Torr ab destilliert.
Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und einmal mit 100 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann bei 12 Torr eingeengt. Das zurückbleibende
rohe l-[p-(Nl,N2-Diacetyl-N2-methyl-hydrazinomethyl) -phenyl]-2-phenyl-guanidin-hydrochlorid
wird in 100 ml 2n-Salzsäure gelöst. Die Lösung wird dann in einer Stickstoffatmosphäre
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei 12 Torr eingedampft. Der Rückstand
ergibt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther 6 g 1-[j?-(N2 - Methyl
- hydrazinomethyl) -phenyl] - 2 - phenyl - guanidin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt
222 bis 225"C (unter Zersetzung).
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In analoger Weise erhält man, ausgehend von 8 g 1 - (p- Cyanamino
- benzyl) - 2 - methyl - 1,2 - diacetyl-hydrazin und 2,1 g Methylamin-hydrochlorid,
1-[p-(N2 - Methyl - hydrazinomethyl) - phenyl] -2- methylguanidin-dihydrochlorid,
welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther in Form von farblosen, hygroskopischen
Kristallen bei 188 bis 191"C (Zersetzung) schmilzt.
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Beispiel 45 40 g 3-Fluor-4methyl-benzoesäure werden mit 130 ml Thionylchlorid
14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum
abgedampft und der Rückstand zweimal mit 60 ml Benzol zur Trockne eingedampft. Man
erhält 41 g eines gelben Öls, das in 130 ml Benzol gelöst wird.
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Nach Zugabe von 65 ml absolutem Methanol wird 16 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck konzentriert.
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Den Rückstand gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Äther. Der
Ätherextrakt wird mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Man erhält
36,2g 3-Fluor-
4-methyl-benzoesäure-methylester, Kp.9 88"C als
farbloses Öl, das bei Zimmertemperatur kristallisiert.
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16,8 g 3- Fluor - 4 - methyl - benzoesäure - methylester werden in
50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Rühren und UV-Bestrahlung wird innerhalb
von 15 Minuten eine Lösung von 5,6 ml Brom in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung
wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält
16,8 g 3 - Fluor -4- brommethyl - benzoesäure - methylester, Kp.0,6 92 bis 94"C.
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Beispiel 45 Eine Lösung von 16,4g 1,2-Dicarbobenzoxy-methylhydrazin
in 30 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Rühren zu einer Suspension von 2,5
g 5001dger Natriumhydrid-Öl-Suspension in 10 ml absolutem Dimethylformamid getropft.
Es wird 15 Minuten gerührt und anschließend 12,4 g 3-Fluor-4-brommethyl-benzoesäure-methylester
in 15 ml absolutem Dimethylformamid innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter
Zugabe wird 1 Stunde auf 80"C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Eiswasser
gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 24g eines gelben Öls, das
zur Verseifung in 40 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2,5 g Natriumhydroxyd
in 15 ml Wasser 19 Stunden bei 25"C aufbewahrt wird. Dann gießt man in Wasser und
extrahiert zweimal mit Äther. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf
pH 2 bis 3 angel säuert und mit Äther extrahiert. Der saure Ätherextrakt wird fünfmal
mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 16,0
g eines gelben Öls, das in Dibutyläther zur Kristallisation gebracht wird. Die so
erhaltene 3-Fluor-4-(2'-methyl-1',2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methylbenzoesäure
schmilzt bei 90"C.
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10,0 3 -Fluor-4-(2'-methyl- 1',2' -dicarbobenzoxyhydrazino)-methyl-benzoesäure
werden mit 40 ml Thionylchlorid übergossen und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abgesaugt, zweimal mit 30 ml Benzol
versetzt und im Vakuum eingedampft. Man erhält 10,5 g eines gelben Öls, das in 50
ml absolutem Benzol gelöst wird.
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Unter Rühren und zeitweiligem Kühlen tropft man eine Lösung von 3,5
g Isopropylamin in 40 ml absolutem Benzol zu. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Eiswasser gegossen
und mit Methylenchlorid-Äther (1: 4) dreimal extrahiert.
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Die organischen Extrakte wäscht man nacheinander mit Wasser, 2n-Salzsäure,
Wasser, 2n-Natronlauge und Wasser. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert.
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Man erhält 11,0 g eines gelben, zähen Öls, das nicht kristallisiert
werden kann. Dieses Produkt wird in 50ml 330/o HBr-Eisessig unter leichtem Erwärmen
gelöst. Man läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei ein kristallines Produkt
ausfällt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und
anschließend aus Alkohol-Äther umkristallisiert. Das so erhaltene N1-Methyl-N2-[2-fluor-4-
(N- isopropyl - carbamoyl) - benzyl] - hydrazin - hydrobromid schmilzt bei 201 bis
203"C.
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Beispiel 46 Zu einer Lösung von 50 ml Salpetersäure (99 0Io) in 170
ml Acetanhydrid werden unter Rühren und Eiskühlung im Verlauf von 30 Minuten 36,5
g 1,3-Bis-(methyl-1,2-diacetyl-hydrazinomethyl)-benzol in 50 ml Acetanhydrid zugetropft.
Danach wird das Gemisch 5 Stunden bei 25"C weitergerührt und dann auf 600 Eiswasser
gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die
Methylenchloridauszüge werden zweimal mit Wasser gewaschen, dann mit gesättigter
Bicarbonatlösung von sauren Anteilen befreit, über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert teilweise beim Digerieren
mit Benzol. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Chloroform-Äther umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 25 1,2-Bis-(2 - methyl-1,2-diacetyl-hydrazinomethyl)-4-m
trobenzol als nahezu farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 124"C erhalten.
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In analoger Weise werden hergestellt: 1,4-Bis-(2-methyl-1,2-diacetyl-hydrazinomethyl)-3-nitrobenzol
(schwach gelbe Kristalle aus Benzol-Äther), Schmelzpunkt 185 bis 187"C; 1-(1- Methyl-1,2-diacetyl-hydrazinomethyl)-4-nitrobenzol
(gelbe Kristalle aus Methanol-Chloroform, Schmelzpunkt 141 bis 142"C).
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Die Verseifung der so erhaltenen Methylderivate mit siedender 2n-Salzsäure
ergibt die entsprechenden Hydrazinverbindungen: 1 ,3-Bis-(2-methyl-hydrazinomethyl)-4-nitrobenzoldihydrochlorid
(gelbe Kristalle aus Äthanol, Schmelzpunkt 181 bis 183"C); 1,4-Bis-(2-methyl-hydrazinomethyl)2-ni-trob
enzoldihydrochlorid (gelbe Kristalle aus Methanol, Schmelzpunkt 178 bis 1800C);
1 -(p-Nitrobenzyl)-2-methylhydrazin-hydrochlorid (gelbe Kristalle aus Methanol,
Schmelzpunkt 168 bis 1700C).