DE1210010B - Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen IminodibenzylverbindungenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche KL: 12p-5
Nummer: 1 210 010
Aktenzeichen: G 35184IV d/12 ρ
Anmeldetag: 12. Juni 1962
Auslegetag: 3. Februar 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Iminodibenzylverbindungen der allgemeinen
Formel
Ri R2
Xi X2
C-C
Z-NH-R3
worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest,
worin Benzolkerne durch ein Halogenatom substituiert sein können, R2 ein Wasserstoffatom oder
einen Alkyl- oder Alkenylrest, R3 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, Xi und X2 Wasserstoffatome
oder zusammen eine zusätzliche Bindung und Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische, serotoninantagonistische
und reserpinantagonistische Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung von Narkotica potenzieren.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift
1006 421 als Spasmolytikum bekannten N-(3-Methylamino-2-hydroxypropyl)-imidodibenzyl
(I) in der Versuchsanordnung nach Magnus eine wesentlich stärkere spasmolytische (anticholinergische
und muskulotrope) Wirksamkeit. Die Toxizitäten der genannten Verbindungen sind von der
gleichen Größenordnung.
Die spasmolytische (acetylcholinantagonistische und muskulotrope) Wirkung wurde von folgenden
Verbindungen untersucht:
I N-(3-Methylamino-2-hydroxypropyl)-
iminodibenzyl;
II N-(3-Methylaminopropyl)-10-methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin;
III N-(3-Methylaminopropyl)-10-methyl-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin;
IV N-(3-MethylaminopropyI)-
10,1 l-dimethyl-5 H-dibenz[b,f]azepin;
V N-(3-Methylaminopropyl)-
V N-(3-Methylaminopropyl)-
10-n-propyl-5 H-dibenz[b,f]azepin.
Verfahren zur Herstellung von neuen
Iminodibenzylverbindungen
Iminodibenzylverbindungen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Walter Schindler, Riehen, Basel;
Hans Blattner, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 13. Juni 1961 (6867)
1. Acetylcholinantagonistische Wirksamkeit
(Atropinwert)
(Atropinwert)
Die Versuche wurden mit überlebendem Meerschweinchendarm nach Magnus in einer Tyrodelösung,
welche auf 11 Wasser 8 g Natriumchlorid, 0,2 g Kaliumchlorid, 0,2 g Calciumchlorid, 0,2 g
Magnesiumchlorid, 1 g Natriumbicarbonat, 0,05 g primäres Natriumphosphat und 1 g Glucose enthält,
durchgeführt. Der Darm wird mit Acetylcholin zur Kontraktion gebracht, und darauf wird die Menge
Substanz bestimmt, welche krampflösend wirkt. Die Intensität der spasmolytischen Wirkung bei der
Acetylcholinkontraktion wird mit der Wirkung des Atropins verglichen. Aus den gefundenen Dosen-Verhältnissen
wird berechnet, welche Menge der Substanz in γ in ihrer Wirksamkeit dem Effekt von
γ Atropin gleichkommt.
Zur Bestimmung der tödlichen Dosis 50 (DL50) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen
in verschiedenen Einzeldosen intravenös gegeben. Für jede Dosis wurden fünf bis fünfzehn Versuchstiere
verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 und 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer
Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der DL,5o-Wert gibt diejenige Substanzmenge
an, welche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt.
609 503/397
3 | Verbindung | Atropinwert | Toxizität DL50 Maus i. ν. in mg/kg |
I | 955 | 41 | |
II | 30 | 35 | |
III | 90 | 38 | |
IV | 17 | 38 | |
V | 59 | 39 |
Verbindung I .
Verbindung II.
Verbindung III
Verbindung II.
Verbindung III
0,66 mg 1
0,37 mg I
0,1mg J
0,37 mg I
0,1mg J
wirkungsgleich mit 1 mg Papaverin
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als Alkylgruppen für Ri und R2 beispielsweise
ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest und als Alkenylgruppen
ein Allyl-, Crotyl- oder Methallylrest in Frage. Arylreste und Aralkylreste für Ri und z. B. die
Phenyl-, Benzyl-, /KPhenyläthyl- oder y-Phenylpropylgruppe.
R3 ist beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
sek.Butyl-, n-Arnyl-, Isoamyl-, Diäthylmethyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crotylrest und Z z. B.
durch den Äthylen-, Propylen-, 1-Methyltrimethylen-,
2 - Methyltrimethylen-, 1,3 - Dimethyltrimethylen-, 2,2 - Dimethyltrimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-
odep Hexamethylenrest verkörpert.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel
Xi
Ri R2
X2
c — c
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II stehen verschiedene nicht beanspruchte
Verfahren zur Verfugung:
Beispielsweise erhält man Verbindungen dieser allgemeinen Formel, wenn man Verbindungen der
allgemeinen Formel
Xi
Ri R2
2. Muskulotrope Wirksamkeit (Papaverinwert)
Die spasmolytische, muskulotrope Wirkung wird durch den Papaverinwert ausgedrückt. Darunter
versteht man diejenige Substanzmenge in Milligramm, die am überlebenden isolierten Meerschweinchendarm
in der Anordnung nach Magnus dieselbe kontraktionsaufhebende Wirkung auf eine durch
Bariumchlorid erzeugte Kontraktion ausübt wie 1 mg Papaverin.
X2
C-C
Z-N-R3
R4
R4
worin R4 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest,
insbesondere einen mit R3 identischen Rest oder den Methylrest bedeutet und Ri, R2, R3, Xi, X2 und Z
die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem organischen Säurehalogenid oder -anhydrid oder mit
einem Chlorameisensäureester, mit Phosgen oder Bromcyan umsetzt. Die Umsetzungen von Verbindungen
der allgemeinen Formel III, deren Herstellung weiter unten erläutert wird, mit organischen
Säurehalogeniden, z. B. Benzoylchlorid oder mit Chlorameisensäuremethylester, -äthylester, -tertbutylester
oder -benzylester, Phosgen oder Bromcyan, oder mit Anhydriden, insbesondere Acetanhydrid,
kann in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Diäthyläther,
Diisopröpyläther oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt
werden. Die Säurehalogenide oder Anhydride können in äquimolarer Menge oder in einem erheblichen
Überschuß verwendet werden und insbesondere in letzterem Falle als einziges Reaktionsmedium dienen.
Beim Zugeben eines Säurehalogenids erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärmeentwicklung
und Freisetzung des den Rest R4 enthaltenden Alkyl- bzw. Alkenylhalogenids.
Im weiteren erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel II, worin Ac beispielsweise durch einen Carbalkoxy-, Carbobenzyloxy- oder Benzoylrest
verkörpert ist, indem man in nicht beanspruchter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-
worin Ac einen organischen Säurerest oder einen Carbalkoxy-, Carbobenzyloxy-, Chlorcarbonyl- oder
Cyanrest bedeutet und Ri, R2, R3, Xi, X2 und Z die
oben angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert. Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen
Formel II erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit Alkalimetallhydroxyden bei erhöhter. Temperatur
in höhersiedenden, hydroxylhaltigen organischen Lösungsmitteln, wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol
oder deren niederen Monoalkyläthern, oder aber in niederen Alkanolen, vorzugsweise im geschlossenen
Gefäß. '
6$ worin Ri, R2, Xi und X2 die oben angegebene Bedeutung
haben, in Gegenwart eines alkalischen ' Kondensationsmittets, wie Natriumamid, mit einem
reaktionsfähigen Ester, insbesondere dem Chlorid
oder Bromid, einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-Z-N-R3
Ac
Ac
worin R3, Z und Ac die oben angegebene Bedeutung haben, Ac jedoch insbesondere eine Carbalkoxy-,
Carbobenzyloxy- oder Benzoylgruppe bedeutet, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel,
wie Benzol oder Toluol, in der Wärme, z. B. bei deren Siedetemperatur, umsetzt.
Setzt man in nicht beanspruchter Weise die Verbindungen der allgemeinen Formel IV statt mit
reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit reaktionsfähigen Estern
von Verbindungen der allgemeinen Formel
HO —Z-N-R3
R4
VI
20
worin R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung
haben, z. B. mit Chloriden oder Bromiden, unter analogen Bedingungen um, so erhält man die weiter
oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel III.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind ihrerseits in nicht beanspruchter Weise beispielsweise
erhältlich durch Bromierung von 5-Acetyl -10,11 - dihydro -5H- dibenz[b,f]azepin in 10-Stellung
mittels Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasserstoff durch Erhitzen mit tertiären organischen
Basen, wie Collidin, oder Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in der Kälte, Anlagerung von Brom
an das entstandene 5-Acetyl-5 H-dibenz[b,f]azepin, Behandlung der 10,11-Dibromverbindung mit alkoholischer
Alkalilauge zur Abspaltung von Bromwasserstoff und Umsetzung des erhaltenen 5-Acetyl-10-brom-5
H-dibenz[b,f]azepins mit einer Alkalimetallverbindung eines niederen Alkanols oder
Alkenols, wobei das Bromatom durch die Äthergruppe ersetzt und zugleich der Acetylrest abgespalten
wird.
Nach einem zweiten Herstellungsverfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
Temperaturen von 70 bis 1200C in einem organischen
Lösungsmittel, wie in einem niederen Alkanol oder Alkanon, in Benzol oder. Toluol, unter Verwendung
von mindestens einem zweiten Mol des umzusetzenden Amins als säurebindendem Mittel
erfolgen. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der notwendigen
Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls in geschlossenem Gefäß durchzuführen.
Insbesondere bei Umsetzungen mit primären Aminen, deren Siedepunkt im Bereich der Reaktionstemperatur
liegt, kann auch ein Überschuß derselben als alleiniges Verdünnungsmittel dienen. Zu reaktionsfähigen
Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VII gelangt man in nicht beanspruchter
Weise beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von Verbindungen der
allgemeinen Formel IV mit reaktionsfähigen, vorzugsweise gemischten Diestern von Alkylenglykolen,
wie l-Chlor-2-bromäthan, l-Chlor-3-brompropan,
1,2-Dichlorpropan, 1,2-Dibrompropan, 1-Chlor-4-brom-n-butan,
1,4-Dibrombutan, 3-Brom-2-methylpropylchlorid oder ω-Halogenalkylestern der
p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, oder
durch Umsetzung der obengenannten Alkalimetallverbindungen mit Alkylenoxyden und Behandlung
der entstandenen Hydroxyalkylverbindungen mit anorganischen Säurehalogeniden, Arylsulfosäurechloriden
oder Methansulfochlorid, wobei man Halogenide, Arylsulfosäureester bzw. Methansulfosäureester
von Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält.
Gemäß einem dritten Verfahren erhält man Verbindungen
der allgemeinen Formel I3 indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Xi
Ri R2
X2
c — c
Xi
Ri R2
X2
C-C
VII
worin Ri, R2, Xi, X2 und Z die oben angegebene
Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
NH2- R3 VIII
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung kannjz. B. bei mäßig hohen
worin Ri, R2, Xi, X2 und Z die oben angegebene
Bedeutung haben, mit einem niederen Oxoalkan oder Oxoalken umsetzt und das Reaktionsprodukt
anschließend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert bzw. hydriert.
Von praktischem Interesse ist dieses Verfahren insbesondere für die Herstellung von im Azepinring
substituierten 5 - (α - Alkylaminomethylalkyl)-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepinen.
Die hierzu als Ausgangsstoffe benötigten 5-(a-Aminomethylalkyl)
-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzoxazepine sind in nicht beanspruchter Weise nach der
Methode von Strecker gut zugänglich durch Kondensation von 10,ll-Dihydro-5 H-dibenz[b,f]-azepinen
mit Aldehyden und Alkalicyaniden in Essigsäure zu 5-(a-Cyanalkyl)-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepinen
mit nachfolgender Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel bei 60 bis
1000C und 30 bis 140 Atm. Druck in wäßrigem,
ammoniakhaltigem Dioxan oder mit Lithiumaluminiumhydrid
in ätherartigen Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.
Die Hydrierung der Cyanverbindungen, die Umsetzung der entstandenen Aminoverbindungen mit
aliphatischen Oxoverbindungen und die Hydrierung der unmittelbaren Reaktionsprodukte können gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang erfolgen.
Als niedere Oxoalkane und Oxoalkene seien Formaldehyd. Acet-, Propion-, Butyr-, Isobutyr-
und Crotonaldehyd, Aceton, Butanon, Isopropylmethylketon, Pinakolin, a-Methylacrolein und Mesityloxyd
genannt. Sofern Endstoffe mit einem Alkenylrest R3 gewünscht werden, erfolgt die Reduktion
der intermediär gebildeten Imine zweckmäßig mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder
Ameisensäure. Die Verwendung ungesättigter Oxoverbindungen als Ausgangsstoffe kann wegen ihrer
Reaktionsfähigkeit auch für die Herstellung von Endstoffen mit einem Alkylrest R3 unter Anwendung
katalytischer Methoden zur Hydrierung der Iminogruppe und zugleich der aliphatischen Doppelbindung
von Interesse sein. Ebenso ist es möglich, ausgehend von substituierten 5 H-Dibenz[b,f]azepinen
der allgemeinen Formel IV, durch Wahl geeigneter Reduktions- oder Hydrierungsverfahren sowohl bei
der Umwandlung der Cyanalkylverbindungen in Aminoalkylverbindungen der allgemeinen Formel IX
wie bei der erfindungsgemäßen Reduktion oder Hydrierung der Umsetzungsprodukte der letzteren
mit aliphatischen Oxoverbindungen als Endstoffe der allgemeinen Formel I Dibenzazepinderivate mit
einer zusätzlichen Bindung für Xi und X2 oder, unter
Reduktion dieser Bindung, Dihydrodibenzazepinderivate mit Wasserstoffatomen für Xi und X2 zu
erhalten.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-,
Methansulfo-, jS-Hydroxyäthansulfo-, Äthandisulfo-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Fumar-, Malein-,
Äpfel-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Salicyl- und Mandelsäure, bilden die Verbindungen der allgemeinen
Formel I Salze, die zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Teile b) der Beispiele 1 bis 4 erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen
näher. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu
Kubikzentimeter.
Beispiel 1 .
a) Eine Lösung von 35 Teilen 5-(y-Dimethylaminopropyl)
-10 -methyl -10,11 - dihydro - 5 H- dibenz[b,fjazepin
in 150 Teilen absolutem Benzol wird unter starkem Rühren zu 50 Teilen Chlorameisensäureäthylester
zutropfen gelassen. Die Reaktion ist exotherm, und es entweicht Methylchlorid. Nach dem
Zutropfen wird die Reaktionslösung 4 Stunden bei 400C gerührt. Dann wird sie abgekühlt, mit Wasser
und anschließend mit verdünnter Salzsäure gewaschen, entwässert und eingedampft. Der Rückstand
wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 5 - [γ - (N - Carbäthoxymethylamino) - propyl]-10
- methyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin (Kp.0,002 175 bis 176° C) erhält.
b) 36 Teile des obigen Produktes werden in 150 Teilen Diäthylenglykol-monoäthyläther gelöst und mit
18 Teilen Kaliumhydroxyd in 18 Teilen Wasser 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
wird die Lösung in Wasser gegossen und erschöpfend mit Äther extrahiert. Durch dreimaliges
Ausschütteln mit 2n-Salzsäure werden der ätherischen
Lösung die basischen Anteile entzogen. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge
alkalisch gestellt, und die ausgefallene Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen
ίο wird die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand
im Hochvakuum destilliert, wobei man das 5-(y-Methylaminopropyl)-10-methyl-10,ll-dihydro-5
H - dibenz[b,f]azepin (Kp.o,oqs 155 bis 158 0C)
erhält (Ausbeute: 78%). Das mit äthanolischer SaIzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 187 bis
190° C.
In analoger Weise wird das 5-(y-Methylaminopropyl) - 10,11 - dimethyl - 5 H - dibenz[b,f]azepin
(Kp.0,005 182 bis 1840C, Ausbeute: 62%) und das 5 - (y - Methylaminopropyl) -10 - methyl -5H- dibenz-[b,f]azepin
(Kp.0,02 1600C, Ausbeute: 52%), sowie
■ dessen Hydrochlorid (Schmp. 169 bis 170° C) erhalten.
a) 21,0 Teile lO-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin werden
in 200 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 22 Teilen l-Chlor-3-brompropan versetzt. Bei
60 bis 62° C wird eine Suspension von 5,6 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, und das Gemisch
wird während 18 Stunden bei.65°C weiter gerührt..
Man kühlt ab und zersetzt mit Wasser. Die benzolische Lösung wird abgetrennt, entwässert und eingedampft.
Der Rückstand stellt das 5-(y-Chlorpropyl)-10-methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin dar.
b) 29 Teile der obigen Verbindung.werden mit 27 Teilen Methylamin in 270 Volumteilen Benzol
im Autoklav 12 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird gründlich mit Wasser gewaschen,
entwässert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 5-(y-Methylaminopropyl)
- 10 - methyl - 5 H - dibenz[b,f]azepin (Kp.0,02 1600C, Ausbeute:.75%).
a) 18 Teile 10 - Methyl -10,11 - dihydro -5H- dibenz[b,fjazepin
werden in 180 Volumteilen Benzol gelöst und mit 16 Teilen j8-[Tetrahydropyranyloxy-(2)]-äthylchlorid
versetzt. Bei 60 bis 65 0C wird langsam eine Suspension von 4 Teilen Natriumamid in
Toluol zugetropft. Man rührt anschließend 14 Stunden bei 60 bis 65° C und 1 Stunde unter Rückfluß,
kühlt dann ab und zersetzt mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, entwässert und eingedampft,
und der Rückstand ergibt das 5-[/?-Tetrahydropyranyloxy - (2) - äthyl] -10 - methyl -10,11 - dihydro-5
H-dibenz[b,f]azepin (Kp.0,05 1900C).
16 Teile dieses Tetrahydropyranyläthers werden in 120 Teilen 96%igem Äthanol und 20 Teilen
2 η-Schwefelsäure während 48 Stunden stehengelassen. Man gießt dann in viel Wasser und äthert
das ausgeschiedene öl aus. Nach dem Entwässern wird eingedampft und der Rückstand ergibt das
5 - (ß - Hydroxyäthyl) -10 - methyl - 10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin (Kp.0,03 168°C).
10,5 Teile dieses Öls werden in 120 Teilen Benzol gelöst und unter Einleiten von Stickstoff bei 40 bis
IO
15
42 0C tropfenweise mit 5 Teilen Thionylchlorid versetzt.
Man rührt 3 Stunden bei 6O0C und dampft anschließend unter vermindertem Druck völlig ein.
Der Rückstand wird in 120 Teilen 95°/oigem Äthanol gelöst und mit 8 Teilen Kaliumcyanid und 1 Teil
Kaliumiodid 20 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Nach dem Abkühlen gießt man in viel Wasser und nimmt das ausgeschiedene öl in Äther auf.
Man entwässert über Natriumsulfat und destilliert den Äther ab.
8,7 Teile dieses rohen 5-(jS-Cyanäthyi)-10-methyl-10,11
- dihydro - 5 H - dibenz[b,f|azepins werden in 30 Teilen Äther zu einer Lösung von 2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid
in 50 Teilen Äther getropft. Man rührt anschließend 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser vorsichtig
zersetzt und die ätherische Lösung abgetrennt. Durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure
werden der ätherischen Lösung die basischen Anteile entzogen. Die vereinigten sauren Auszüge werden
alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherrückstand stellt das rohe 5-(y-Aminopropyl)-10-methyl-10,ll-dihydro-5
H-dibenz[b,f]azepin dar.
b) 13,3 Teile des vorigen Stoffes werden mit 33%iger Formaldehydlösung in Gegenwart von
1 Teil Palladiumkatalysator mit Wasserstoff in einer Parr-Apparatur bis zur berechneten Wasserstoffaufnahme
geschüttelt. Man saugt vom Katalysator ab und stellt das Filtrat mit konzentriertem Ammoniak
alkalisch. Das ausgeschiedene öl wird im Äther aufgenommen, entwässert und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert (Ausbeute über alle Stufen: 42%). Das 5-(y-Methylaminopropyl)
-10 - methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin
siedet bei 155 bis 158 0C unter einem Druck von 0,005 mm Quecksilbersäule.
a) In eine gerührte Lösung von 4 Teilen 5-(y-Dimethylaminopropyl)-10-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
in 50 Teilen wasserfreiem Benzol werden 3,5 Teile frisch destilliertes Acetylbromid
getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung wird mit 150 Teilen Benzol verdünnt und mit 2 n-Salzsäure
ausgeschüttelt. Auf diese Weise werden 2,2 Teile basisches Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die
Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, go über Natriumsulfat entwässert und das Benzol entfernt.
Es bleiben 1,9 Teile 5-[r(N-Acetyl-N-methyl)-aminopropyl]
- 10 - methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin als öl zurück.
b) 6,5 Teile des obigen Produktes werden mit 100 Teilen Äthanol und 100 Teilen konzentrierter
Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird dann abdestilliert, das Reaktionsgemisch mit 500 Teilen Wasser versetzt und ausgeäthert.
Die saure wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in Äther aufgenommen.
Man erhält nach dem Entwässern über Pottasche und Eindampfen der Lösung das y-Methylaminopropyl
- 10 - methyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,fjazepin,
Kp.0,005 155 bis 158° C, Ausbeute etwa 25°/o.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 188 bis 1900C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylverbindungen der allgemeinen FormelXiRi R2X2C-CZ-NH-R3worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest, worin Benzolkerne durch ein Halogenatom substituiert sein können, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, R3 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, Xi und X2 Wasserstoffatome oder zusammen eine zusätzliche Bindung und Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) eine Verbindung der allgemeinen FormelRi R2Xi X2c — cworin Ac einen organischen Säurerest oder eine Carbalkoxy-, Carbobenzyloxy-, Chlorcarbonyl- oder Cyangruppe bedeutet, hydrolysiert oderb) einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen FormelXiRi R2X2c — cVIImit einem primären Amin der allgemeinen FormelNH2-R3umsetzt oderVIII609 503/39711c) eine Verbindung der allgemeinen FormelIXumsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert oder hydriert und die nach einer der Arbeitsweisen a) bis c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überfuhrt.Z-NH2
mit einem niederen Oxoaikan oder Oxoalkenίο In Betracht gezogene Druckschriften:Deutsche Patentschrift Nr. 1 006 421;
österreichische Patentschrift Nr. 200 578;
B. H el w ig, »Moderne Arzneimittel«, 1956, S. 79.609 503/397 1.66 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1210010X | 1961-06-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1210010B true DE1210010B (de) | 1966-02-03 |
Family
ID=4563165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEG35184A Pending DE1210010B (de) | 1961-06-13 | 1962-06-12 | Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylverbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1210010B (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT200578B (de) * | 1956-11-13 | 1958-11-10 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen |
-
1962
- 1962-06-12 DE DEG35184A patent/DE1210010B/de active Pending
Patent Citations (1)
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AT200578B (de) * | 1956-11-13 | 1958-11-10 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen |
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