DE1210010B - Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche KL: 12p-5

Nummer: 1 210 010

Aktenzeichen: G 35184IV d/12 ρ

Anmeldetag: 12. Juni 1962

Auslegetag: 3. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Iminodibenzylverbindungen der allgemeinen Formel

Ri R₂

Xi X2

C-C

Z-NH-R₃

worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest, worin Benzolkerne durch ein Halogenatom substituiert sein können, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, R3 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, Xi und X2 Wasserstoffatome oder zusammen eine zusätzliche Bindung und Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische, serotoninantagonistische und reserpinantagonistische Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung von Narkotica potenzieren.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 1006 421 als Spasmolytikum bekannten N-(3-Methylamino-2-hydroxypropyl)-imidodibenzyl (I) in der Versuchsanordnung nach Magnus eine wesentlich stärkere spasmolytische (anticholinergische und muskulotrope) Wirksamkeit. Die Toxizitäten der genannten Verbindungen sind von der gleichen Größenordnung.

Die spasmolytische (acetylcholinantagonistische und muskulotrope) Wirkung wurde von folgenden Verbindungen untersucht:

I N-(3-Methylamino-2-hydroxypropyl)-

iminodibenzyl;

II N-(3-Methylaminopropyl)-10-methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin;

III N-(3-Methylaminopropyl)-10-methyl-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin;

IV N-(3-MethylaminopropyI)-

10,1 l-dimethyl-5 H-dibenz[b,f]azepin;
V N-(3-Methylaminopropyl)-

10-n-propyl-5 H-dibenz[b,f]azepin.

Verfahren zur Herstellung von neuen
Iminodibenzylverbindungen

Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Walter Schindler, Riehen, Basel;

Hans Blattner, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 13. Juni 1961 (6867)

1. Acetylcholinantagonistische Wirksamkeit
(Atropinwert)

Die Versuche wurden mit überlebendem Meerschweinchendarm nach Magnus in einer Tyrodelösung, welche auf 11 Wasser 8 g Natriumchlorid, 0,2 g Kaliumchlorid, 0,2 g Calciumchlorid, 0,2 g Magnesiumchlorid, 1 g Natriumbicarbonat, 0,05 g primäres Natriumphosphat und 1 g Glucose enthält, durchgeführt. Der Darm wird mit Acetylcholin zur Kontraktion gebracht, und darauf wird die Menge Substanz bestimmt, welche krampflösend wirkt. Die Intensität der spasmolytischen Wirkung bei der Acetylcholinkontraktion wird mit der Wirkung des Atropins verglichen. Aus den gefundenen Dosen-Verhältnissen wird berechnet, welche Menge der Substanz in γ in ihrer Wirksamkeit dem Effekt von γ Atropin gleichkommt.

Zur Bestimmung der tödlichen Dosis 50 (DL50) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intravenös gegeben. Für jede Dosis wurden fünf bis fünfzehn Versuchstiere verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 und 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der DL,5o-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, welche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt.

609 503/397

3	Verbindung	Atropinwert	Toxizität DL50 Maus i. ν. in mg/kg
I	955	41
II	30	35
III	90	38
IV	17	38
V	59	39

Verbindung I .
Verbindung II.
Verbindung III

0,66 mg 1
0,37 mg I
0,1mg J

wirkungsgleich mit 1 mg Papaverin

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als Alkylgruppen für Ri und R2 beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest und als Alkenylgruppen ein Allyl-, Crotyl- oder Methallylrest in Frage. Arylreste und Aralkylreste für Ri und z. B. die Phenyl-, Benzyl-, /KPhenyläthyl- oder y-Phenylpropylgruppe. R3 ist beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, n-Arnyl-, Isoamyl-, Diäthylmethyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crotylrest und Z z. B. durch den Äthylen-, Propylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2 - Methyltrimethylen-, 1,3 - Dimethyltrimethylen-, 2,2 - Dimethyltrimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- odep Hexamethylenrest verkörpert.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

Xi

Ri R2

X₂

c — c

Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II stehen verschiedene nicht beanspruchte Verfahren zur Verfugung:

Beispielsweise erhält man Verbindungen dieser allgemeinen Formel, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel

Xi

Ri R₂

2. Muskulotrope Wirksamkeit (Papaverinwert)

Die spasmolytische, muskulotrope Wirkung wird durch den Papaverinwert ausgedrückt. Darunter versteht man diejenige Substanzmenge in Milligramm, die am überlebenden isolierten Meerschweinchendarm in der Anordnung nach Magnus dieselbe kontraktionsaufhebende Wirkung auf eine durch Bariumchlorid erzeugte Kontraktion ausübt wie 1 mg Papaverin.

X₂

C-C

Z-N-R₃
R₄

worin R4 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, insbesondere einen mit R3 identischen Rest oder den Methylrest bedeutet und Ri, R₂, R3, Xi, X₂ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem organischen Säurehalogenid oder -anhydrid oder mit einem Chlorameisensäureester, mit Phosgen oder Bromcyan umsetzt. Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Herstellung weiter unten erläutert wird, mit organischen Säurehalogeniden, z. B. Benzoylchlorid oder mit Chlorameisensäuremethylester, -äthylester, -tertbutylester oder -benzylester, Phosgen oder Bromcyan, oder mit Anhydriden, insbesondere Acetanhydrid, kann in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Diäthyläther, Diisopröpyläther oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Säurehalogenide oder Anhydride können in äquimolarer Menge oder in einem erheblichen Überschuß verwendet werden und insbesondere in letzterem Falle als einziges Reaktionsmedium dienen. Beim Zugeben eines Säurehalogenids erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärmeentwicklung und Freisetzung des den Rest R4 enthaltenden Alkyl- bzw. Alkenylhalogenids.

Im weiteren erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, worin Ac beispielsweise durch einen Carbalkoxy-, Carbobenzyloxy- oder Benzoylrest verkörpert ist, indem man in nicht beanspruchter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-

worin Ac einen organischen Säurerest oder einen Carbalkoxy-, Carbobenzyloxy-, Chlorcarbonyl- oder Cyanrest bedeutet und Ri, R₂, R3, Xi, X₂ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert. Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit Alkalimetallhydroxyden bei erhöhter. Temperatur in höhersiedenden, hydroxylhaltigen organischen Lösungsmitteln, wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol oder deren niederen Monoalkyläthern, oder aber in niederen Alkanolen, vorzugsweise im geschlossenen Gefäß. '

6$ worin Ri, R₂, Xi und X₂ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen ' Kondensationsmittets, wie Natriumamid, mit einem reaktionsfähigen Ester, insbesondere dem Chlorid

oder Bromid, einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-Z-N-R₃
Ac

worin R3, Z und Ac die oben angegebene Bedeutung haben, Ac jedoch insbesondere eine Carbalkoxy-, Carbobenzyloxy- oder Benzoylgruppe bedeutet, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in der Wärme, z. B. bei deren Siedetemperatur, umsetzt.

Setzt man in nicht beanspruchter Weise die Verbindungen der allgemeinen Formel IV statt mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel

HO —Z-N-R₃

R₄

VI

20

worin R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, z. B. mit Chloriden oder Bromiden, unter analogen Bedingungen um, so erhält man die weiter oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel III.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind ihrerseits in nicht beanspruchter Weise beispielsweise erhältlich durch Bromierung von 5-Acetyl -10,11 - dihydro -5H- dibenz[b,f]azepin in 10-Stellung mittels Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasserstoff durch Erhitzen mit tertiären organischen Basen, wie Collidin, oder Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in der Kälte, Anlagerung von Brom an das entstandene 5-Acetyl-5 H-dibenz[b,f]azepin, Behandlung der 10,11-Dibromverbindung mit alkoholischer Alkalilauge zur Abspaltung von Bromwasserstoff und Umsetzung des erhaltenen 5-Acetyl-10-brom-5 H-dibenz[b,f]azepins mit einer Alkalimetallverbindung eines niederen Alkanols oder Alkenols, wobei das Bromatom durch die Äthergruppe ersetzt und zugleich der Acetylrest abgespalten wird.

Nach einem zweiten Herstellungsverfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel

Temperaturen von 70 bis 120⁰C in einem organischen Lösungsmittel, wie in einem niederen Alkanol oder Alkanon, in Benzol oder. Toluol, unter Verwendung von mindestens einem zweiten Mol des umzusetzenden Amins als säurebindendem Mittel erfolgen. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der notwendigen Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls in geschlossenem Gefäß durchzuführen. Insbesondere bei Umsetzungen mit primären Aminen, deren Siedepunkt im Bereich der Reaktionstemperatur liegt, kann auch ein Überschuß derselben als alleiniges Verdünnungsmittel dienen. Zu reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VII gelangt man in nicht beanspruchter Weise beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit reaktionsfähigen, vorzugsweise gemischten Diestern von Alkylenglykolen, wie l-Chlor-2-bromäthan, l-Chlor-3-brompropan, 1,2-Dichlorpropan, 1,2-Dibrompropan, 1-Chlor-4-brom-n-butan, 1,4-Dibrombutan, 3-Brom-2-methylpropylchlorid oder ω-Halogenalkylestern der p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, oder durch Umsetzung der obengenannten Alkalimetallverbindungen mit Alkylenoxyden und Behandlung der entstandenen Hydroxyalkylverbindungen mit anorganischen Säurehalogeniden, Arylsulfosäurechloriden oder Methansulfochlorid, wobei man Halogenide, Arylsulfosäureester bzw. Methansulfosäureester von Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält.

Gemäß einem dritten Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I₃ indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Xi

Ri R₂

X₂

c — c

Xi

Ri R₂

X₂

C-C

VII

worin Ri, R2, Xi, X₂ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

NH₂- R₃ VIII

worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung kannjz. B. bei mäßig hohen worin Ri, R₂, Xi, X₂ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem niederen Oxoalkan oder Oxoalken umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert bzw. hydriert.

Von praktischem Interesse ist dieses Verfahren insbesondere für die Herstellung von im Azepinring substituierten 5 - (α - Alkylaminomethylalkyl)-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepinen.

Die hierzu als Ausgangsstoffe benötigten 5-(a-Aminomethylalkyl) -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzoxazepine sind in nicht beanspruchter Weise nach der Methode von Strecker gut zugänglich durch Kondensation von 10,ll-Dihydro-5 H-dibenz[b,f]-azepinen mit Aldehyden und Alkalicyaniden in Essigsäure zu 5-(a-Cyanalkyl)-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepinen mit nachfolgender Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel bei 60 bis 100⁰C und 30 bis 140 Atm. Druck in wäßrigem,

ammoniakhaltigem Dioxan oder mit Lithiumaluminiumhydrid in ätherartigen Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran. Die Hydrierung der Cyanverbindungen, die Umsetzung der entstandenen Aminoverbindungen mit aliphatischen Oxoverbindungen und die Hydrierung der unmittelbaren Reaktionsprodukte können gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang erfolgen.

Als niedere Oxoalkane und Oxoalkene seien Formaldehyd. Acet-, Propion-, Butyr-, Isobutyr- und Crotonaldehyd, Aceton, Butanon, Isopropylmethylketon, Pinakolin, a-Methylacrolein und Mesityloxyd genannt. Sofern Endstoffe mit einem Alkenylrest R3 gewünscht werden, erfolgt die Reduktion der intermediär gebildeten Imine zweckmäßig mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Ameisensäure. Die Verwendung ungesättigter Oxoverbindungen als Ausgangsstoffe kann wegen ihrer Reaktionsfähigkeit auch für die Herstellung von Endstoffen mit einem Alkylrest R3 unter Anwendung katalytischer Methoden zur Hydrierung der Iminogruppe und zugleich der aliphatischen Doppelbindung von Interesse sein. Ebenso ist es möglich, ausgehend von substituierten 5 H-Dibenz[b,f]azepinen der allgemeinen Formel IV, durch Wahl geeigneter Reduktions- oder Hydrierungsverfahren sowohl bei der Umwandlung der Cyanalkylverbindungen in Aminoalkylverbindungen der allgemeinen Formel IX wie bei der erfindungsgemäßen Reduktion oder Hydrierung der Umsetzungsprodukte der letzteren mit aliphatischen Oxoverbindungen als Endstoffe der allgemeinen Formel I Dibenzazepinderivate mit einer zusätzlichen Bindung für Xi und X2 oder, unter Reduktion dieser Bindung, Dihydrodibenzazepinderivate mit Wasserstoffatomen für Xi und X2 zu erhalten.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfo-, jS-Hydroxyäthansulfo-, Äthandisulfo-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Salicyl- und Mandelsäure, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, die zum Teil wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Teile b) der Beispiele 1 bis 4 erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1 .

a) Eine Lösung von 35 Teilen 5-(y-Dimethylaminopropyl) -10 -methyl -10,11 - dihydro - 5 H- dibenz[b,fjazepin in 150 Teilen absolutem Benzol wird unter starkem Rühren zu 50 Teilen Chlorameisensäureäthylester zutropfen gelassen. Die Reaktion ist exotherm, und es entweicht Methylchlorid. Nach dem Zutropfen wird die Reaktionslösung 4 Stunden bei 40⁰C gerührt. Dann wird sie abgekühlt, mit Wasser und anschließend mit verdünnter Salzsäure gewaschen, entwässert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 5 - [γ - (N - Carbäthoxymethylamino) - propyl]-10 - methyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin (Kp.0,002 175 bis 176° C) erhält.

b) 36 Teile des obigen Produktes werden in 150 Teilen Diäthylenglykol-monoäthyläther gelöst und mit 18 Teilen Kaliumhydroxyd in 18 Teilen Wasser 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Wasser gegossen und erschöpfend mit Äther extrahiert. Durch dreimaliges Ausschütteln mit 2n-Salzsäure werden der ätherischen Lösung die basischen Anteile entzogen. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, und die ausgefallene Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen

ίο wird die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man das 5-(y-Methylaminopropyl)-10-methyl-10,ll-dihydro-5 H - dibenz[b,f]azepin (Kp.o,oqs 155 bis 158 ⁰C) erhält (Ausbeute: 78%). Das mit äthanolischer SaIzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 187 bis 190° C.

In analoger Weise wird das 5-(y-Methylaminopropyl) - 10,11 - dimethyl - 5 H - dibenz[b,f]azepin (Kp.0,005 182 bis 184⁰C, Ausbeute: 62%) und das 5 - (y - Methylaminopropyl) -10 - methyl -5H- dibenz-[b,f]azepin (Kp.0,02 160⁰C, Ausbeute: 52%), sowie

■ dessen Hydrochlorid (Schmp. 169 bis 170° C) erhalten.

Beispiel 2

a) 21,0 Teile lO-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin werden in 200 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 22 Teilen l-Chlor-3-brompropan versetzt. Bei 60 bis 62° C wird eine Suspension von 5,6 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, und das Gemisch wird während 18 Stunden bei.65°C weiter gerührt.. Man kühlt ab und zersetzt mit Wasser. Die benzolische Lösung wird abgetrennt, entwässert und eingedampft. Der Rückstand stellt das 5-(y-Chlorpropyl)-10-methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin dar.

b) 29 Teile der obigen Verbindung.werden mit 27 Teilen Methylamin in 270 Volumteilen Benzol im Autoklav 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird gründlich mit Wasser gewaschen, entwässert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 5-(y-Methylaminopropyl) - 10 - methyl - 5 H - dibenz[b,f]azepin (Kp.0,02 160⁰C, Ausbeute:.75%).

Beispiel 3

a) 18 Teile 10 - Methyl -10,11 - dihydro -5H- dibenz[b,fjazepin werden in 180 Volumteilen Benzol gelöst und mit 16 Teilen j8-[Tetrahydropyranyloxy-(2)]-äthylchlorid versetzt. Bei 60 bis 65 ⁰C wird langsam eine Suspension von 4 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Man rührt anschließend 14 Stunden bei 60 bis 65° C und 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt dann ab und zersetzt mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, entwässert und eingedampft, und der Rückstand ergibt das 5-[/?-Tetrahydropyranyloxy - (2) - äthyl] -10 - methyl -10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin (Kp.0,05 190⁰C).

16 Teile dieses Tetrahydropyranyläthers werden in 120 Teilen 96%igem Äthanol und 20 Teilen 2 η-Schwefelsäure während 48 Stunden stehengelassen. Man gießt dann in viel Wasser und äthert das ausgeschiedene öl aus. Nach dem Entwässern wird eingedampft und der Rückstand ergibt das 5 - (ß - Hydroxyäthyl) -10 - methyl - 10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin (Kp.0,03 168°C).

10,5 Teile dieses Öls werden in 120 Teilen Benzol gelöst und unter Einleiten von Stickstoff bei 40 bis

IO

15

42 ⁰C tropfenweise mit 5 Teilen Thionylchlorid versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 6O⁰C und dampft anschließend unter vermindertem Druck völlig ein. Der Rückstand wird in 120 Teilen 95°/oigem Äthanol gelöst und mit 8 Teilen Kaliumcyanid und 1 Teil Kaliumiodid 20 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Nach dem Abkühlen gießt man in viel Wasser und nimmt das ausgeschiedene öl in Äther auf. Man entwässert über Natriumsulfat und destilliert den Äther ab.

8,7 Teile dieses rohen 5-(jS-Cyanäthyi)-10-methyl-10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f|azepins werden in 30 Teilen Äther zu einer Lösung von 2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 50 Teilen Äther getropft. Man rührt anschließend 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser vorsichtig zersetzt und die ätherische Lösung abgetrennt. Durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure werden der ätherischen Lösung die basischen Anteile entzogen. Die vereinigten sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherrückstand stellt das rohe 5-(y-Aminopropyl)-10-methyl-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin dar.

b) 13,3 Teile des vorigen Stoffes werden mit 33%iger Formaldehydlösung in Gegenwart von 1 Teil Palladiumkatalysator mit Wasserstoff in einer Parr-Apparatur bis zur berechneten Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man saugt vom Katalysator ab und stellt das Filtrat mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. Das ausgeschiedene öl wird im Äther aufgenommen, entwässert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert (Ausbeute über alle Stufen: 42%). Das 5-(y-Methylaminopropyl) -10 - methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin siedet bei 155 bis 158 ⁰C unter einem Druck von 0,005 mm Quecksilbersäule.

Beispiel 4

a) In eine gerührte Lösung von 4 Teilen 5-(y-Dimethylaminopropyl)-10-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 50 Teilen wasserfreiem Benzol werden 3,5 Teile frisch destilliertes Acetylbromid getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung wird mit 150 Teilen Benzol verdünnt und mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Auf diese Weise werden 2,2 Teile basisches Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, go über Natriumsulfat entwässert und das Benzol entfernt. Es bleiben 1,9 Teile 5-[_r(N-Acetyl-N-methyl)-aminopropyl] - 10 - methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin als öl zurück.

b) 6,5 Teile des obigen Produktes werden mit 100 Teilen Äthanol und 100 Teilen konzentrierter Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird dann abdestilliert, das Reaktionsgemisch mit 500 Teilen Wasser versetzt und ausgeäthert. Die saure wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in Äther aufgenommen. Man erhält nach dem Entwässern über Pottasche und Eindampfen der Lösung das y-Methylaminopropyl - 10 - methyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,fjazepin, Kp.0,005 155 bis 158° C, Ausbeute etwa 25°/o.

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 188 bis 190⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylverbindungen der allgemeinen Formel

   Xi

   Ri R2

   X₂

   C-C

   Z-NH-R₃

   worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest, worin Benzolkerne durch ein Halogenatom substituiert sein können, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, R3 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, Xi und X2 Wasserstoffatome oder zusammen eine zusätzliche Bindung und Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Ri R2

   Xi X2

   c — c

   worin Ac einen organischen Säurerest oder eine Carbalkoxy-, Carbobenzyloxy-, Chlorcarbonyl- oder Cyangruppe bedeutet, hydrolysiert oder

   b) einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Xi

   Ri R₂

   X₂

   c — c

   VII

   mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

   NH₂-R₃

   umsetzt oder

   VIII

   609 503/397

   11

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   IX

   umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert oder hydriert und die nach einer der Arbeitsweisen a) bis c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überfuhrt.

   Z-NH₂
   mit einem niederen Oxoaikan oder Oxoalken

   ίο In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentschrift Nr. 1 006 421;
   österreichische Patentschrift Nr. 200 578;
   B. H el w ig, »Moderne Arzneimittel«, 1956, S. 79.

   609 503/397 1.66 © Bundesdruckerei Berlin