DE1192369B - Roentgenkontrastmittel - Google Patents
RoentgenkontrastmittelInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
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Aktenzeichen:
Anmeldetag:
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AtU. K
Deutsche Kl.: 30 h -10
1192369
N19296IV a/30 h
7. Dezember 1960
6. Mai 1965
N19296IV a/30 h
7. Dezember 1960
6. Mai 1965
Es ist bekannt, N-Acylderivate der 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure,
die am Stickstoffatom nicht alkyliert sind, als Röntgenkontrastmittel zu verwenden.
Eine besonders wertvolle, bekannte Verbindung dieser Klasse ist 3,5~Diacetyl-amino-2,4,
6-trijodbenzoesäure, deren Natriumsalz bei Zimmertemperatur zu ungefähr 50% (Gewicht/Volumen) in
Wasser löslich ist. In der "Praxis liegt die Konzentrationsgrenze augenscheinlich aber bei 45%; um
wäßrige Lösungen für intravenöse Zwecke mit höherem Jodgehalt und dadurch mit besseren
schattengebenden Eigenschaften herzustellen, werden Salze organischer Basen, vorzugsweise des Methylglucamins,
allein oder mit etwas Natriumsalz vermischt, verwendet, da das Methylglucaminsalz eine
sehr niedrige Toxizität und hohe Löslichkeit in Wasser besitzt. Das Methylglucaminsalz besitzt aber
die Nachteile eines geringeren Jodgehaltes, verglichen mit dem Natriumsalz, und einer höheren
Viskosität seiner Lösungen, die' seine praktische Anwendung begrenzen (s. Nils O. Berg, Hans
Idborn, Bo Wendeberg, Acta Radiologica, Bd. 50, S. 289 [1958]).
Es wurde nun gefunden, daß Mittel, welche N - Methyl - 3,5 - diacetamido - 2,4,6 - trijodbenzoesäure
und/oder ihre wasserlöslichen ungiftigen Salze enthalten, als Röntgenkontrastmittel besonders gut
geeignet sind.
Die Salze werden rasch und weitgehend durch die Nieren ausgeschieden und eignen sich vorzüglich
z. B. in der Urographie, Cardioangiographie und cerebralen Angiographie.
Die erfindungsgemäß verwendeten Salze der N-Methyl - 3,5 - diacetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure
weisen gegenüber den Salzen der bekannten 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure
eine erheblich größere Löslichkeit bei geringer Viskosität und Toxizität auf. Die Löslichkeit des Natriumsalzes der
erfindungsgemäß verwendeten Verbindung beispielsweise beträgt bei Zimmertemperatur in Wasser
80 bis 85% (Gewicht/Volumen) gegenüber etwa 50% der bekannten Verbindung. Ferner kann man
im Autoklav übersättigte, 100%ige Lösungen herstellen, die stabil bleiben und nach einer Beobachtungszeit
von 6 Monaten noch keine Zeichen einer Kristallisation zeigen. Die geringe Kristallisationstendenz
mag dadurch unterstützt werden, daß die Säure in zwei isomeren, geometrischen Formen vorkommt,
deren Gleichgewicht nach kurzem Erhitzen oberhalb 500C erreicht wird, wobei die zwei Formen im Gleichgewicht
in einem Verhältnis von ungefähr 15 : 85 vorliegen. Auch die Löslichkeit der Magnesium-,
Röntgenkontrastmittel
Anmelder:
Nyegaard & Co A/S.3 Oslo
Vertreter:
Dr.-Ing. W. Abitz, Patentanwalt,
München 27, Pienzenauer Str. 28
Als Erfinder benannt:
Leif G. Haugen, Oslo;
Dr. phil. Hugo Holtermann, Hövik, Baerum
(Norwegen);
Nils Thorsdalen,
Knut Tjönneland,
Knut Wille, Oslo;
Jean Koutroulos, Lausanne, Vaud (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Norwegen vom 8. Dezember 1959 (134 075)
Calcium-, Ammonium- und Diäthylaminsalze der erfindungsgemäß verwendeten Säure in Wasser ist
größer als diejenige der entsprechenden Salze der bekannten Verbindung. Aus den Lösungen der
Diäthanolamin- und N-Methylglucaminsalze der
erfindungsgemäß verwendeten Säure konnten keine Niederschläge erhalten werden im Gegensatz zu den
Lösungen dieser Salze der bekannten Säure, die eine Löslichkeit in Wasser bei 200C von 14 bzw. 76%
(g Salz/100 ml) zeigen.
Die bekannte Säure hat den weiteren Nachteil, daß ihre Salze leicht untereinander stabile, wenig
lösliche Komplexsalze bilden, z. Bi das Natriumsalz mit dem Methylglucaminsalz.
Die N - Methyl - 3,5 - diacetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure kann nach dem unten angegebenen
Reaktionsschema hergestellt werden, indem man - Acetylamino - 5 - amino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure in
wäßrig-alkalischer Lösung mit einem üblichen Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, behandelt und
die gebildete N - Methyl - 3 - acetylamino - 5 - amino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit Essigsäureanhydrid in
der Hitze in Gegenwart einer starken Säure, wie
509 568/398
konzentrierte Schwefelsäure oder Perchlorsäure, als Katalysator behandelt
CO2H
CO2H CO2H
NHAcetyl
H2N
NHAcetyl
CH3
CH3
Die Säure kann in üblicher Weise mit Hilfe von Basen in die entsprechenden Salze übergeführt
werden.
Für die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen wird im Rahmen dieser
Erfindung kein Schutz beansprucht.
Herstellung einer 45%igen Natrium-N-methyl-
3,5-diacetyIamino-2,4,6-trijodbenzoat-Lösung
für Injektionszwecke
43,48 kg N-Methyl-S^-diacetylamino-l^o-trijodbenzoesäure
und 15 g Calciumdinatrium-äthylendiaminotetraacetat werden in frisch hergestelltem
Injektionswasser in einem mit einem guten Rührer versehenen Kessel bei Zimmertemperatur suspendiert.
Unter Rühren gibt man 10 η Natriumhydroxydlösung portionsweise bei einem pH-Wert
< 8 zu. Nach Beendigung der Neutralisation fügt man etwa 250 g Aktivkohle zu, rührt einige Stunden weiter und
filtriert. Das Filtrat wird nun mit Injektionslösung auf 1001 aufgefüllt und mit Natronlauge bzw.
N-Methyl-3,5-diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure auf einen pH-Wert von 7,0 bis 7,5 eingestellt.
AcetylHN
NHAcetyl
CH3
Herstellung einer 75%igen Natrium-N-methyl-S^-diacetylamino^Ao-trijodbenzoat-Losung
für Injektionszwecke
für Injektionszwecke
24,46 kg N - Methyl - 3,5 - diacetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure
und 25 g Calciumdinatrium-äthylendiamintetraacetat werden, wie im Beispiel 1 beschrieben,
unter Umrühren in 451 frisch bereitetem Injektionswasser suspendiert und mit 10n-Natronlauge
neutralisiert. Man gibt weitere 48,00 kg N - Methyl - 3,5 - diacetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure
allmählich in kleinen Portionen hinzu, wobei bei jeder Zugabe mit 10 η-Natronlauge neutralisiert
wird. Im übrigen arbeitet man wie im Beispiel 1 beschrieben, füllt die Lösung zuletzt auf 1001 mit
Wasser auf und stellt auf einen pH-Wert von 7,0 bis 7,5 ein.
Claims (1)
- Patentanspruch:Röntgenkonstrastmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure und/oder ihren wasserlöslichen, ungiftigen Salzen.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 970 133;
schweizerische Patentschriften Nr. 332 648,337 613.509 968/398 4.65Bundesdruckerei Berlin
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