DE1189550B - Verfahren zur Herstellung von Dibenzazepinderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-5

Nummer: 1189 550

Aktenzeichen: G 30425IV d/12 ρ

Anmeldetag: 2. September 1960

Auslegetag: 25. März 1965

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzazepinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Derivate des Iminodibenzyls (10,ll-Dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepins) und Iminostilbens (5H-Dibenz[b,f]azepins) der allgemeinen Formel

alkylen — NH — R

in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y und '5 Z Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste, alkylen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R einen niedermolekularen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische, reserpinantagonistische und noradrenalinpotenzierende Wirksamkeit besitzen.

Die vorstehend definierten Dibenzazepinderivate der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise

a) reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel

II

alkylen —OH

in der X, Y, Z und alkylen die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere Halogenide, mit primären Aminen der allgemeinen Formel

NH₂-R III

in der R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel

IV

alkylen — NH₂ mit niedermolekularen aliphatischen, gesättigten Verfahren zur Herstellung von Dibenzazepinderivaten

Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und

Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Walter Schindler, Riehen;

Dr. Daniel A. Prins, Oberwil (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 4. September 1959 (77 806)

oder eine Doppelbindung enthaltenden Oxoverbindungen umsetzt und die Reaktionsprodukte im gleichen Arbeitsgang oder anschließend mit Reduktionsmitteln behandelt oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel

alkylen' —NH-R'

in der alkylen' und R' die oben für alkylen bzw. R angegebene Bedeutung haben, jedoch mindestens in einem dieser Reste an Stelle einer an ein Stickstoffatom gebundenen Methylengruppe eine Carbonylgruppe vorhanden ist, mit Alkalimetall-Erdmetallhydriden behandelt oder

d) Amide der allgemeinen Formel

VI

alkylen —N:

in der Ac einen Acylrest bedeutet, hydrolysiert oder

509 520/416

e) Verbindungen der allgemeinen Formel

VII

alkylen —Ν:

in der Q — Ar einen hydrogenolysierbaren Arylmethylrest bedeutet, durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydrogenolysiert und die entstandenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.

Die Umsetzung nach a) erfolgt z. B. bei mäßig hohen Temperaturen von 70 bis 12O⁰C in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niedermolekularen Alkanol, Benzol oder Toluol, unter Verwendung von mindestens einem zweiten Mol des umzusetzenden Amins als säurebindendem Mittel. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der notwendigen Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls in geschlossenem Gefäß durchzuführen. Insbesondere bei Umsetzungen mit primären Aminen, deren Siedepunkt im Bereich der Reaktionstemperatur liegt, kann auch ein Überschuß derselben als alleiniges Verdünnungsmittel dienen.

Zu reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von gegebenenfalls entsprechend den Bedeutungen von Y und Z substituiertem Iminodibenzyl oder Iminostilben mit reaktionsfähigen, vorzugsweise gemischten Diestern von Alkylenglykolen, wie l-Chlor-2-bromäthan, 1 - Chlor - 3 - brompropan, 1,2 - Dichlorpropan, 1,2 - Dibrompropan, 1 - Chlor - 4 - brom - η - butan, 1,4- Dibrom - butan, 3 - Brom -2 - methyl - propylchlorid oder ω-Halogenalkylestern der p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, oder durch Umsetzung der obengenannten Alkalimetallverbindungen mit Alkylenoxyden und Behandlung der entstandenen Hydroxyalkylverbindungen mit anorganischen Säurehalogeniden, Arylsulfonsäurechloriden oder Methansulfochlorid.

Als Beispiele von primären Aminen der allgemeinen Formel III seien Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek. Butylamin, tert. Butylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, 3-Aminopentan, tert. Amylamin, n-Hexylamin, n-Heptylamin, n-Octylamin, Allylamin, Crotylamin und Methallylamin genannt.

Von praktischem Interesse ist das Verfahren nach b) insbesondere für die Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolkernen substituierten 5-(a-Alkylaminomethylalkyl) -iminodibenzylen und -iminostilbenen. Die hierzu als Ausgangsstoffe benötigten 5-(a-Aminomethyl - alkyl) - iminodibenzyle und - iminostilbene sind nach der Methode von Strecker gut zugänglich durch Kondensation von gegebenenfalls substituierten Iminodibenzylen oder Iminostilbenen mit Aldehyden und Alkalicyaniden in Essigsäure zu 5-(a-Cyano-alkyl)-iminodibenzylen bzw. zu 5-(a-Cyano-alkyl)-iminostilbenen, gefolgt von deren Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel bei 60 bis 100⁰C und 30 bis 140 Atm. Druck in wäßrigem, ammoniakhaltigem Dioxan, oder deren Reduktion, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in ätherartigen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind z.B. 5-(/S-Aminoäthyl)-iminodibenzyl (Hydrochlorid F. 256 ⁰C, 5-(y-Aminopropyl) - iminodibenzyl, 5 - (δ - Aminobutyl) - iminodibenzyl, 5 - (α - Aminomethyl - äthyl) - iminodibenzyl

ίο (Hydrochlorid F. 228 bis 230°C), 5-(a-Aminomethyl - isobutyl) - iminodibenzyl, 5 - (α - Aminomethyl-n-amyl)-iminodibenzyl, 3-Chlor-5-(a-aminomethyl - äthyl) - iminodibenzyl (Hydrochlorid F. 250 bis 252°C), 5 - (ß - Aminoäthyl) - iminostilben und 5-(α-Aminomethyl-äthyl)-iminostilben (Hydrochlorid F. 266 bis 268 ⁰C).

Als aliphatische Oxoverbindungen seien Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Aceton, Butanon, Isopropylmethylketon, Pinakolin, Crotonaldehyd, a-Methylacrolein und Mesityloxyd genannt. Sofern Endstoffe mit einem Alkenylrest R gewünscht werden, erfolgt die Reduktion der Kondensationsprodukte zweckmäßig mit chemischen Mitteln, z. B. mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Ameisensäure. Anderseits kann die Verwendung ungesättigter Oxoverbindungen als Ausgangsstoffe wegen ihrer Reaktionsfähigkeit auch für die Herstellung von Endstoffen mit einem Alkylrest R unter Anwendung katalytischer Methoden zur Hydrierung der Iminogruppe und zugleich der aliphatischen Doppelbindung von Interesse sein.

Die Reduktion nach dem unter c) genannten Verfahren erfolgt z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran. Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V verwendet man z. B. die durch Umsetzung der oben genannten 5 - (α- Aminomethyl - alkyl) -iminodibenzyle und -iminostilbene oder anderer 5-Aminoalkylimino-

4°dibenzyle oder -iminostilbene mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von niedermolekularen Alkansäuren oder Alkensäuren, wie ihren Estern, Halogeniden oder Anhydriden, erhältlichen gegebenenfalls substituierten 5-Alkanoylaminoalkyl- oder 5-Alkenoylaminoalkyliminodibenzyle oder -iminostilbene oder die durch Umsetzung von gegebenenfalls substituierten 5-Carbalkoxyalkyl-iminodibenzylen oder -iminostilbenen, wie Iminodibenzyl- oder Iminostilben-5-essigsäurealkylestern, mit primären Aminen der allgemeinen Formel III erhältlichen gegebenenfalls substituierten 5-Alkylcarbamyl-alkyl- oder 5-Alkenylcarbamylalkyl-iminodibenzyle oder -iminostilbene.

Eine weitere Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel V erhält man durch Umsetzung von gegebenenfalls substituierten 5-Halogenalkanoyliminodibenzylen oder -iminostilbenen mit primären Aminen der allgemeinen Formel III.

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen

Formel VI nach Verfahren d) kann beim Vorliegen eines niedermolekularen Alkanoylrestes z. B. durch saure oder alkalische Hydrolyse und beim Vorliegen eines Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrestes z. B. durch Behandlung mit Natrium in Ammoniak

erfolgen. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind in an sich bekannter Weise z. B. durch Umsetzung von Metallverbindungen der unter die allgemeine Formel V fallenden, gegebenenfalls

substituierten 5-Alkanoylaminoalkyl-iminodibenzyle oder -iminostilbene mit reaktionsfähigen Estern von niedermolekularen Alkanolen oder Alkenolen, beispielsweise von Natriumverbindungen von 5-(a-Formylaminomethyl-alkyl)-iminodibenzylen mit Methyljodid. Dimethylsulfat. Äthyljodid, Diäthylsulfat. n-Butylbromid. Allylbromid oder Methallylchlorid, erhältlich. Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Kondensation von entsprechenden Iminodibenzylen oder Iminostilbenen mit >o reaktionsfähigen Estern von N-Acyl-alkylaminoalkanolen oder -alkenylaminoalkanolen hergestellt werden.

Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI besteht in '5 der Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II. z. B. Halogeniden, mit entsprechenden Amiden.

Die Hydrogenolyse nach e) wird z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren durchgeführt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII sind z. B. durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IlmitN-Alkyl-arylmethylaminen, insbesondere N-Alkyl-benzylaminen, erhältlich. Dieses Verfahren kann im Vergleich zu dem unter a) genannten Verfahren unter Umständen wegen der Vermeidung von tertiären Nebenprodukten mit zwei Iminodibenzylresten im Molekül ebenfalls von Interesse sein. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII können auch durch Reduktion von 5-(N-Alkylbenzoylaminoalkyl)-iminodibenzylen mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch Kondensation von entsprechenden Iminodibenzylen mit reaktionsfähigen Estern von N-Arylmethyl-alkylaminoalkanolen erhalten werden.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure. Essigsäure. Citronensäure, Äpfelsäure. Bernsteinsäure. Fumarsäure. Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die erfindungsgemäß erhältlichen sekundären Basen wasserlösliche Salze.

Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen, z. B. das 5 - (8 - Methylaminopropyl) - iminodibenzyl und 5 - (8 - Methylaminopropyl) - iminostilben, sind dem aus der deutschen Auslegeschrift 100,6 421 bekannten 5 - (3 - Methylamino - 2 - oxypropyl) - iminodibenzyl und dem in der deutschen Patentschrift 829 167 genannten 5-(;-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl in der spasmolytischen bzw. reserpinantagonistischen bzw. noradrenalinpotenzierenden Wirkung, bei praktisch gleicher und zum Teil etwas geringerer Toxizität. überlegen. Die Spasmolyse wurde am überlebenden isolierten Kaninchendarm in der Anordnung nach Magnus mit Atropin als Vergleichsstubstanz bei der durch Acetylcholin verursachten Kontraktion bestimmt; die reserpinantagonistische Wirkung wurde an weißen Ratten an Hand des Lidschlußtests nach Rubin und Mitarbeitern (J. Pharmacol. Exp. Therap.. Bd. 120, S. 125 [1957]) ermittelt und die noradrenalinpotenzierende Wirkung an der narkotisierten Katze durch Messung der Nickhautkontraktion.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.

Beispiel 1

30 Teile 5-(y-Chlorpropyl)-iminostilben (F. 67°C) und 100 Volumteile einer bei 0 bis 5⁰C gesättigten Lösung von Methylamin in Methanol werden im Autoklav 12 Stunden auf 100 bis 110⁰C erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2 η-Salzsäure oder mit verdünnter Essigsäure extrahiert, der saure Extrakt mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt in Petroläther aufgenommen. Nach dem Waschen der Lösung mit Wasser und dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird der Petroläther abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Unter 0,005 mm Druck geht das 5-(y-Methylaminopropyl)-iminostiIben be. 150 bis 152°C über. Ausbeute 76% der Theorie. Hydrochlorid: F. 205 bis 206⁰C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 30 Teilen des öligen 5-(y-Chlorpropyl)-iminodibenzyls das 5-(y-Methylaminopropyl)-iminodibenzyl vom Kp.0,02 172 bis 174⁰C. Ausbeute 70% der Theorie. Hydrochlorid: F. 214 bis 218°C.

Ebenfalls in analoger Weise erhält man ausgehend vom 5-(ß-Chloräthyl)-iminodibenzyl das 5-(ß-Methylamino-äthyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 214 bis 216°C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 2

40TeOe 5-(y-Chlorpropyl)-iminodibenzyl werden mit 150 Volumteilen einer 20%igen Lösung von Äthylamin in Benzol 15 Stunden im Autoklav auf 110 bis 120⁰C erhitzt. Hierauf wird das Benzol samt überschüssigem Äthylamin abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2 η-Essigsäure extrahiert. Die essigsaure Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, das ausgeschiedene Reaktionsprodukt in Petroläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man das 5-(y-Äthylaminopropyl)-iminodibenzyl vom Kp.0,01 168 bis 170⁰C. Ausbeute 80% der Theorie. Hydrochlorid :F. 246° C.

Ausgehend von 50 Teilen 3,7-Dichlor-5-(y-chlorpropyl)-iminodibenzyl erhält man analog das 3,7-Dichlor - 5 - {γ - äthylaminopropyl) - iminodibenzyl, Kp.0,01 192°C. Ausbeute 62% der Theorie. Hydrochlorid: F. 174° C.

Das 5 - (γ - Äthylaminopropyl) - iminostilben vom Kp.o,oo5 153 bis 155°C wird in analoger Weise unter Verwendung von 40 Teilen 5-(y-Chlorpropyl)-iminostilben erhalten. Ausbeute 72% der Theorie. Hydrochlorid: F. 153 ⁰C.

Die gleichen Verbindungen werden erhalten, falls statt den Chlorverbindungen die entsprechende p-Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester verwendet werden und sonst analog vorgegangen wird.

Beispiel 3

30 Teile 5-(y-Chlorpropyl)-iminostilben werden in 100 Volumteilen n-Butylamin 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das überschüssige Amin abdestilliert, der Rückstand mit Wasser ver-

setzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2 n-Essigsäure ausgezogen. Der essigsaure Extrakt wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt in Petroläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Petroläthers verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Butylaminopropyl)-iminostilben unter 0,02 mm Druck bei 180 bis 182°C übergeht. Ausbeute 82% der Theorie. Hydrochlorid: F. 153° C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 40 Teilen 5-(y-Chlorpropyl)-iminodibenzyI das 5-(y-n-Butylaminopropyl)-iminodibenzyl vom Kp.o,oi 177 bis 179⁰C. Ausbeute 71% der Theorie. Hydrochlorid: F. 120⁰C.

Beispiel 4

40 Teile 5-(y-Chlorpropyl)-iminodibenzyl werden mit 100 Volum teilen Isopropylamin 16 Stunden im Autoklav auf 100 bis 110° C erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält das 5-(y-Isopropylaminopropyl)-iminodibenzyl vom Kp._o,oi 168 bis 170° C. Ausbeute 67% der Theorie. Hydrochlorid: F. 253⁰C.

Aus 40 Teilen 5-(y-Chlorpropyl)-iminostilben und 100 Volumteilen Allylamin erhält man in analoger Weise das 5 - (γ - Allylaminopropyl) - iminostilben; Kp.o,oi 171 bis 173 ⁰C. Ausbeute 64% der Theorie. Diese Base liefert mit absolut äthanolischer Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol bei 150 bis 152 ⁰C schmilzt.

Beispiel 5

Eine Lösung von 10 Teilen 5-(a-Acetylaminomethyläthyl)-iminodibenzyl (F. 145 ⁰C) in 150 Teilen Tetrahydrofuran wird bei 60⁰C unter Rühren in eine Aufschlämmung von 2 Teilen Lithiumhydrid in 50 Teilen Tetrahydrofuran eingetropft und das Reaktionsgemisch anschließend noch 2 Stunden bei 60°C weitergerührt. Dann wird 1 Teil Methanol zugegeben, gefolgt von 2 Teilen Wasser, 2 Teilen 15%iger Natronlauge und 6 Teilen Wasser. Der entstandene körnige Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 2 η-Salzsäure durchgeschüttelt, wobei ein Teil des 5 - (α - Äthylaminomethyläthyl) - iminodibenzyl - hydrochlorids kristallin ausfällt. Die Kristalle werden abfiltriert (F. 238 bis 240⁰C) und aus Methanol—Äther umkristallisiert; F. 242 bis 243⁰C.

Das aus einer ätherischen und einer sauren, wäßrigen Phase bestehende Filtrat wird in Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert und der Ätherextrakt getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand besteht aus 5-(a-Äthylaminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl, das mittels äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird. Ausbeute 84% der Theorie.

In analoger Weise wird aus 5-(a-Acetylaminomethylisobutyl)-iminodibenzyl (F. 111 bis 113 ⁰C) das 5 - (α - Äthylaminomethyl - isobutyl) - iminodibenzyl (Hydrochlorid: F. 223 bis 224°C) und aus 5-(a-Acetylaminomethyl - η - amyl) - iminodibenzyl (F. 148°C) das 5 - (α - Äthylaminomethyl - η - amyl) - iminodibenzyl (Hydrochlorid: F. 160°C) erhalten.

B ei s ρ i e 1 6

25 Teile 5-(y-Aminopropyl)-iminodibenzyl und 7,2 Teile Butyraldehyd werden in 300 Volumteilen Dioxan gelöst, kurz erwärmt und daraufhin über lOTeilen Raney-Nickelbei 80⁰C und 30Atm. hydriert.

Nach der Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 2 η-Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung ausgeäthert, die wäßrige Phase alkalisch gestellt und ausgeäthert, die Ätherphase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das 5-(y-Butylaminopropyl)-iminodibenzyl geht bei 180 bis 183 ⁰C (0,03 mm) über. Ausbeute 70% der Theorie.

In analoger Weise entsteht aus 5-(a-Aminomethyläthyl)-iminodibenzyl und Aceton in Äthanol das 5 - (α - Isopropylaminomethyl - äthyl) - iminodibenzyl; Kp.0,05 170 bis 173° C.

Beispiel 7

Aus äquivalenten Mengen 5 - (α - Aminomethyläthyl)-iminodibenzyl und Acetaldehyd wird 5-(a-Äthylidenaminomethyl - äthyl) - iminodibenzyl hergestellt. 14 Teile davon, gelöst in 100 Teilen Äther, werden zu 2,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 100 Teilen absolutem Äther unter Rühren zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Dann werden nacheinander 2 Teile Methanol, 2 Teile Wasser, 2 Teile 15%ige Natronlauge und 6 Teile Wasser zugegeben; der Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft, der Rückstand in 2n-Salzsäure aufgenommen, die Lösung ausgeäthert, die wäßrige Phase alkalisch gestellt und ausgeäthert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure behandelt und das Hydrochlorid des 5-(a-Äthylaminomethyl-äthyl)-iminodibenzyls isoliert. F. 242° C. Ausbeute 81 % der Theorie.

Beispiel 8

3 Teile 5 - (α - N - Formyl - N - methylaminomethyläthyl)-iminodibenzyl werden in 40 Volumteilen Dioxan gelöst, und die Lösung wird nach der Zugabe von 40 Teilen 2 η-Natronlauge während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Daraufhin wird eingedampft, der Rückstand in 2 η-Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung ausgeäthert, die wäßrige Phase alkalisch gestellt und ausgeäthert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid des 5 - (α - Methylaminomethyläthyl) - iminodibenzyl übergeführt. F. 226°C. Ausbeute 79% der Theorie.

In analoger Weise wird aus 2,8-Dimethyl-5-(y-N-Acetyl - N - methylamino - propyl) - iminodibenzyl bei der Verseifung in Äthylenglykol als Lösungsmittel das 2,8 - Dimethyl - 5 - (γ - Methylaminopropyl) - iminodibenzyl erhalten. Hydrochlorid: F. 177 bis 179°C.

Beispiel 9

8,5 Teile 5 - (α - N - Benzyl - N - methylaminomethyläthyl)-iminodibenzyl, 190 Teile Dioxan, 10 Teile

Wasser und 10 Teile Raney-Nickel werden während Stunden bei 80C und 30 Atm. Druck hydriert. Die vom Katalysator befreite Reaktionslösung wird eingedampft. Der Rückstand enthält das 5-(a-Methylaminomethyl - äthyl) - iminodibenzyl, das nach der überführung der Rohbasen in die Hydrochloride durch fraktionierte Kristallisation des Salzgemisches, z. B. aus Methanol—Äther, als Hydrochlorid vom F. 226°C isoliert wird. Ausbeute 87% der Theorie.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Dibenzazepinderivaten der allgemeinen Formel

   II

   alkylen — OH
   mit primären Aminen der allgemeinen Formel

   NH₂ — R III

   umsetzt oder
   b) Verbindungen der allgemeinen Formel

   IV

   alkylen — NH₂
   mit niedermolekularen aliphatischen, gesättigten

   alkylen — NH — R

   in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe. Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste, alkylen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R einen niedermolekularen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindüngen der allgemeinen Formel

   10

   oder eine Doppelbindung enthaltenden Oxoverbindungen umsetzt und die Reaktionsprodukte im gleichen Arbeitsgang oder anschließend mit Reduktionsmitteln behandelt oder

   c) Verbindungen der allgemeinen Formel

   alkylen' —NH-R'

   in der alkylen' und R' die oben für alkylen bzw. R angegebene Bedeutung haben, jedoch in mindestens einem dieser Reste an Stelle einer an ein Stickstoffatom gebundenen Methylengruppe eine Carbonylgruppe vorhanden ist, mit Alkalimetall-Erdmetallhydriden behandelt oder
   d) Amide der allgemeinen Formel

   '-00O-

   alkylen — N_x

   ¹Ac

   in der Ac einen Acylrest bedeutet, hydrolysiert oder
   e) Verbindungen der allgemeinen Formel

   VII

   Q-Ar

   alkylen — N '■,

   in der Q — Ar einen hydrogenolysierbaren Arylmethylrest bedeutet, durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydrogenolysiert und die entstandenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 006 421;
   österreichische Patentschrift Nr. 200 578.

   Bei der Bekanntmachung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

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