DE1179556B

DE1179556B - Verfahren zur herstellung von freiem oder acyliertem n-(4-diäthylaminobutyl)-salicyclsäureamid

Info

Publication number: DE1179556B
Application number: DE1962S0083125
Authority: DE
Inventors: Binovic Kurt
Original assignee: BIOSEDRA LAB
Current assignee: BIOSEDRA LAB
Priority date: 1962-10-02
Filing date: 1962-12-31
Publication date: 1964-10-15
Also published as: CH399486A; GB958186A; LU42765A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche KL: 12 q-1/01

Nummer 1179 556

Aktenzeichen: S 83125IV b /12 q

Anmeldetag: 31. Dezember 1962

Auslegetag: 15. Oktober 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von freiem oder acyliertem N-(4-Diäthylaminobutyl)-salicylsäureamid, welches dadurch Dekennzeichnet ist, daß Salicylsäurechlorid oder acyliertes Salicylsäurechlorid mit 4-Diäthylaminobutylamin in einem wasserfreien Lösungsmittel unter Rühren bei 0 bis 5⁰C in etwa äquimolaren Mengen umgesetzt wird.

Die analgetische Wirkung von N-(Diäthylaminoäthyl)-salicylsäureamid und N-(Diäthylaminopropyl)-salicylsäureamid ist bekannt.

Nun wurden die Verbindungen dieser Reihe und diejenigen, deren Phenolgruppe acyliert ist, ssytematisch untersucht, nachdem es gelungen ist, auch höhere Glieder dieser Reihe, d. h. mit zunehmender Anzahl von Methylengruppen und deren Acylderivate, wie bereits angedeutet, herzustellen. Diese Untersuchung stützte sich auf den therapeutischen Index und die Toxizität der untersuchten Verbindungen. Der therapeutische Index drückt das Verhältnis zwischen der letalen Dosis und der wirksamen Dosis aus und ist daher um so günstiger, je höher er liegt. Die Toxizität wurde nach dem Verfahren von Miller und Tainter an homogenen Mäusegruppen bestimmt.

Die systematische Untersuchung hat zu einer doppelt überraschenden Feststellung geführt: Die den beiden vorgenannten Verbindungen homologen Derivate, die in ihrer Seitenkette eine Methylengruppe mehr haben, besitzen einen sehr viel besseren therapeutischen Index, während die Verbindungen mit noch mehr Methylengruppen einen abfallenden Index zeigen. N-(4-Diäthylaminobutyl)-salicylsäureamid besitzt also eine maximale therapeutische Wirksamkeit.

Die zweite überraschende Feststellung liegt darin, daß die Acylierung der Phenolgruppe in o-Stellung zur Seitenkette zu einer Erhöhung des therapeutischen Index und einer Herabsetzung der Toxizität führt, wobei diese Phänomene bei dem acetylierten Derivat sehr ausgeprägt waren. Die therapeutische Wirksamkeit des N-(4-Diäthylaminobutyl)-acetylsalicylsäureamids ist um das Drei- bis Vierfache größer, wobei seine Toxizität um mehr als das Zweifache geringer ist als die der genannten bekannten Verbindungen.

Schließlich wurde gefunden, daß es aus praktischen Gründen von Vorteil ist, die neuen basischen Verbinbindungen als Citrate zu verabreichen. Diese Salze sind weiß und kristallin, daher leichter zu isolieren, zu reinigen und zu handhaben.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Werte für den therapeutischen Index und die letale Dosis für die verschiedenen augeführten Verbindungen angegeben.

Verfahren zur Herstellung von freiem oder acyliertem N-(4-Diäthylaminobutyl)-salicylsäureamid

Anmelder:

S. A. Laboratoires Biosedra, Malakoff, Seine (Frankreich)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppner und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr.

Als Erfinder benannt:	'Frankreich)	--	2	Verbindung	Thera peutischer	DL₆₀
Kurt Binovic, Boulogne, Seine			Index	(mg/kg)
Beanspruchte Priorität:	Frankreich vom 2. Oktober 1962	N-(ct)-Diäthylaminoäthyl)-
	(7532 Bas-Rhin)	salicylsäureamid	15	748
		N-(co-Diäthylamonipropyl)-
	salicylsäureamid	16	487
	N-((w-Diäthylaminobutyl)-
salicylsäureamid	18	609
N-(cü-Diäthylaminopentyl)-
salicylsäureamid	4	289
N-(a)-Diäthylaminoäthyl)-
acetylsalicylsäureamid	9	590
N-(co-Diäthylaminopropyl)-
acetylsalicylsäureamid	11	726
N-(a)-Diäthylaminobutyl)-
acetylsalicylsäureamid	48	1464
N-(co-Diäthylaminopentyl)-
acetylsalicylsäureamid	15	976
		409 707/340

Aus dieser Tabelle geht klar hervor, daß die Butylderivate, gleich, ob die Phenolgruppe acyliert ist oder nicht, und deutlicher noch für den Fall, wo die Phenolgruppe acetyliert ist, eine maximale therapeutische Wirksamkeit und eine minimale Toxizität aufweisen. Diese letztere Feststellung ist um so überraschender, als die Acetylierung der Phenolgruppe bei den Äthyl- und Propylderivaten gegenteilig wirkt, d. h. einer Herabsetzung der Wirksamkeit und einer Zunahme der Toxizität im Vergleich zu der entsprechenden nicht acetylierten Verbindung entspricht.

Der Abfall der Wirksamkeit von den Butylderivaten zu den Pentylderivaten ist gleichfalls überraschend, wenn man bedenkt, daß die günstige Steigerung dieser Eigenschaften regelmäßig von einem Homololen zum nächsten der gleichen Reihe bis zum Butylderivat zunimmt.

Es ist daher aus der Reihe von Verbindungen, von denen einige bereits hergestellt wurden, eine besondere Verbindung gefunden worden, deren Eigenschaften und die ihrer Acylderivate sich eindeutig positiv von denen der anderen Glieder dieser Reihe unterscheiden.

In der Praxis kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Humantherapie als Analgetika in Dosen der Größenordnung von 0,25 g (berechnet als Citrate) als Tabletten, Suppositorien oder injizierbare Lösungen verabreichen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

30 Beispiel 1

Herstellung des Citrats von
N-(4-Diäthylaminobutyl)-salicylsäureamid

Zu einer Lösung von 172,1 g (1,1 Mol) Salicylsäurechlorid, gelöst in 11 wasserfreiem Benzol, gibt man langsam 144 g (1 Mol) 4-Diäthylaminobutylamin, die in 200 cm³ wasserfreiem Benzol gelöst sind, wobei man das Gemisch rührt und die Temperatur bei 0 bis 5°C hält. Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Rühren 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und dann 1 Stunde bei Siedetemperatur des Benzols fort. Man dekantiert dann das Lösungsmittel vom viskosen Reaktionsprodukt und wäscht es zweimal mit 250 cm³ wasserfreiem Benzol, das man jedesmal dekantiert. Das verbleibende Produkt behandelt man mit 1,51 einer 20%igen Natriumcarbonatlösung und rührt so lange, bis das Produkt ölig wird (etwa 2 Stunden). Man extrahiert dann dreimal mit 500 cm³ Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert dann, wäscht das Natriumsulfat mit 350 cm³ Äther und destilliert den Äther ab. Die letzten Ätherspuren werden unter Vakuum entfernt.

Der Rückstand wird gewogen, und man berechnet die notwendige Menge Zitronensäure C₆H₈O₇ · H₂O. Für 264 g (1 Mol) des aus dem N-(4-Diäthylaminobutyl)-salicylsäureamid bestehenden Rückstands sind 220 g (1,05MoI) Zitronensäure mit 1 Mol Kristallwasser erforderlich. Der Rückstand wird in etwa 700 cm³ absolutem Alkohol gelöst. Die Zitronensäure wird in etwa 600 cm³ absolutem Alkohol gelöst. Die Die beiden Lösungen werden gemischt, und anschließend wird unter verringertem Druck der gesamte Alkohol entfernt. Der Rückstand wird dann mit 1,21 Isopropylalkohol umkristallisiert. Die Kristallisation läßt man bei 0 bis 5° C innerhalb von 72 Stunden vor sich gehen. Man filtriert dann schnell durch einen Büchner-Trichter und erhält ein weißes, pastöses Produkt, das mehr oder weniger kristallisiert ist und das man unter verringertem Druck bei etwa 35° C trocknet. Die Ausbeute beträgt 60 bis 70°/₀.

Analyse: C₁₅H₂₄N₂O₂-C₆H₈O₇

Berechnet ... C 55,04, H 7,02, N 6,14, O 31,58°/); gefunden ... C 55,12, H 7,09, N 6,16, O 31,70 °/₀.

Beispiel 2

Herstellung des Citrats von N-(4-Diäthylaminobutyl)-acetylsalicylsäureamid

Zu einer Lösung von 218,4 g (1,1 MoJ) Acetylsalicylsäurechlorid in etwa 1 1 wasserfreiem Äther gibt man langsam 144 g (1 Mol) 4-Diäthylaminobutylamin, die in 150 cm³ wasserfreiem Äther gelöst sind, wobei man das Gemisch rührt und die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Nach Abschluß der Zugabe setzt man das Rühren 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde beim Siedepunkt des Äthers fort. Man dekantiert dann den Äther, und das verbleibende viskose Reaktionsprodukt wird zweimal mit 250 cm³ wasserfreiem Äther gewaschen, den man jedesmal abdekantiert. Das erhaltene Produkt wird mit einem Gemisch von 1,41 einer 20 %igen Natriumcarbonatlösung und 55 cm³ einer 10%igen Natronlauge gewaschen. Man setzt das Rühren so lange fort, bis das Produkt ölig wird (etwa 2 Stunden). Dann extrahiert man dreimal mit 500 cm³ Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert dann, wäscht das Natriumsulfat mit 350 cm' wasserfreiem Äther und destilliert den Äther. Die letzten Ätherspuren werden unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird gewogen, und man berechnet die notwendige Menge Zitronensäure C₆H₈O₇ · H₂O. Für 306 g (1 Mol) des aus N-(4-Diäthylaminobutyl)-acetylsalicylsäureamid bestehenden Rückstands sind 220 g (1,05 Mol) Zitronensäure mit 1 Mol Kristallwasser erforderlich. Der Rückstand wird in etwa 750 cm³ absolutem Alkohol gelöst. Die Zitronensäure wird in etwa 600 cm³ absolutem Alkohol gelöst. Die beiden Lösungen werden gemischt und unter verringertem Druck bis zur vollständigen Entfernung des Alkohols destilliert. Der Rückstand wird dann mit 1,21 Isopropylalkohol umkristallisiert. Man läßt die Kristallisation während etwa 72 Stunden bei 0 bis 5⁰C vonstatten gehen. Man filtriert dann schnell durch einen Büchner-Trichter und erhält ein weißes, pastöses, mehr oder weniger kristallisiertes Produkt, das man unter verringertem Druck bei etwa 35⁰C trocknet. Die Ausbeute beträgt 60 bis 70°/₀.

Analyse: C₁₇H₂₆N₂O₃ · C₆H₈O₇
Berechnet ... C 55,42, H 6,82, N 5,62, O 32,13%; gefunden ... C 55,35, H 6,85, N 5,58, O 32,02%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von freiem und acyliertem N-(4-Diäthylaminobutyl)-salicylsäureamid, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa äquimolare Mengen von Salicylsäurechlorid oder acyliertem Salicylsäurechlorid und 4-Diäthylaminobutylamin in einem wasserfreien Lösungsmittel unter Rühren bei einer Temperatur

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zwischen O und 5⁰C umsetzt und das Umsetzungs- gekennzeichnet, daß man das Umsetzungsprodukt

produkt nach an sich bekannten Verfahren isoliert. in Form des Citrats isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß man als Ausgangsverbindung acety- In Betracht gezogene Druckschriften:

liertes Salicylsäurechlorid verwendet. 5 Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 098 001;

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch USA.-Patentschrift Nr. 2 810 718.

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