DE1176132B - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten 16-Methylen-17ª-acetoxy-progesteron-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten 16-Methylen-17ª-acetoxy-progesteron-derivatenInfo
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Description
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Internat. Kl.: C 07 c
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Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
M 51303 IVb/12 ο
30. Januar 1960
20. August 1964
30. Januar 1960
20. August 1964
Es wurde gefunden, daß 16-Methylen-na-acetoxyprogesteron-derivate
der allgemeinen Formel II
CH3
II
(X = H, F, Cl oder CH3, R = αΗ,,30Η und Y = F
bzw. R = Η,Η und Y = H) sowie deren 1-Dehydroderivate gegenüber den analogen Verbindungen, die
in 16-Stellung keine Methylengruppe enthalten, eine verstärkte progestative Wirkung, insbesondere bei
oraler Verabreichung, besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen- 17a-acetoxyprogesteron-derivaten
der obengenannten Formel II sowie von deren 1-Dehydro-derivaten, das darin
besteht, daß man in an sich bekannter Weise ein 16 - Methylen -1 la - acetoxy - progesteron - derivat der
allgemeinen Formel I
CH3
CO
/OCOCH3
/OCOCH3
F=CH2
(R, X und Y haben die angegebene Bedeutung) mit Chloranil umsetzt und das erhaltene 6-Dehydro-16
- methylen -17a - acetoxy - progesteron - derivat der Formel II gegebenenfalls durch Behandlung mit
2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon, Selendioxyd oder in 1(2)-Stellung dehydrierend wirkenden Mikroorganismen
in das entsprechende 1,6-Bis-dehydro-Verf ahren zur Herstellung von ungesättigten
16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivaten
16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivaten
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,
Griesheim bei Darmstadt,
DipL-Chem. Dr. Klaus B-rückner,
Dr. Ulrich Jahn,
Dipl.-Chem. Dr. Heinz-Jürgen Mannhardt,
Dr. Harald Metz,
Dipl.-Chem. Dr. Fritz von Werder, Darmstadt - -
16-methylen- Ha-acetoxy-progesteron-derivat überführt.
Für die Einführung einer 6(7)-ständigen Doppelbindung in die lo-Methylen-na-acetoxy-progesteronderivate
der Formel I durch Umsetzung mit Chloranil arbeitet man zweckmäßigerweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 30 bis 1500C. Als Lösungsmittel sind z. B.
folgende geeignet: Alkohle, wie Äthanol, tert.Butanol oder tert.Amylalkohol, sowie Essigsäuremethylester,
Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Benzol, Tetrahydrofuran oder Aceton.
Die 1(2)-Dehydrierung einer Verbindung der Formel II kann auf chemischem oder mikrobiologischem
Wege erfolgen. Als chemisches Dehydrierungsmittel eignet sich 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-pbenzochinon
oder Selendioxyd. Die 1 ^-Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon wird
zweckmäßig in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel, die bei der 6(7)-Dehydrierung mit Chloranil
verwendet werden, durchgeführt werden. Ferner ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen
Nitrobenzol zuzusetzen. Die Reaktionszeiten liegen in der Größenordnung von etwa 5 bis 48 Stunden,
je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Die Umsetzung führt man
zweckmäßig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel durch.
Bei Verwendung von Selendioxyd ist ebenfalls ein inertes organisches Lösungsmittel, insbesondere
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tert.ButanoI, Essigsäureäthylester oder tert.Amylalkohol,
zweckmäßig. Ferner kann die Reaktion durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt
werden. Auch diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Siedetemperaturen des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung ist nach etwa 12 bis 48 Stunden beendet.
Für die mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die z. B.
den folgenden Gattungen angehören: Alternaria, Calonectria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella,
Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia; Micromonospora, Nocardia, Streptomyces;
Alcaligenes, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Protaminobacter, Pseudomonas. Besonders
geeignet sind Bacillus sphaericus var. fusiformis, Corynebacterium simplex und Fusarium solani.
Zur mikrobiologischen Dehydrierung wird das Ausgangsmaterial einer Submerskultur des betreffenden
Mikroorganismus zugesetzt, die in einer geeigneten Nährlösung bei optimaler Temperatur und starker
Belüftung nach den üblichen Methoden der Fermentationstechnik wächst. Statt wachsender Kulturen
sind bei sonst gleicher Technik auch Aufschwemmungen der Mikroorganismen in Pufferlösung brauchbar.
Die Umsetzung wird chromatographisch verfolgt und die Fermentationslösung nach restloser
Umsetzung des Ausgangsmaterials ζ. Β. mit Chloroform extrahiert.
Im einzelnen können nach dem Verfahren der Erfindung z. B. die folgenden lo-Methylen-lTa-acetoxy-progesteron-derivate
hergestellt werden: 6-Dehydro - 16 - methylen - 17a - acetoxy - progesteron, 6 - Dehydro - 6 - methyl -16 - methylen -17a - acetoxyprogesteron,
6 - Dehydro - 6 - fluor - 16 - methylen-17a - acetoxy - progesteron, 6 - Dehydro - 9a - fluor-1
Iß-hydroxy- 16-methylen- Ha-acetoxy-progesteron,
6 - Dehydro - 6 - chlor - 16 - methylen - 17a - acetoxyprogesteron, 6-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-11/S-hydroxy-lo-methylen-na-acetoxy-progesteron,
6-Dehydro - 6, 9α - difluor - 11/3 - hydroxy- 16 - methylen-17a-acetoxy-progesteron,
{%max = 279 bis 280 ηΐμ,
Ei?. = 560), o-Dehydro-ö-chlor^a-fluor-lljS-hydroxy
- 16 - methylen - 17a - acetoxy - progesteron Umax = 281 bis 283 ηΐμ, Eil = 537) sowie die entsprechenden
in 1(2)-Stellung ungesättigten Derivate der genannten lo-Methylen-na-acetoxy-progesteronderivate.
Die neuen, verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen können in der Humanmedizin als progesteronwirksame
Therapeutica eingesetzt werden. Sie eignen sich z. B. als Mittel zur Bekämpfung eines
drohenden Abortus oder zur Restitution der Uterusschleimhäute und sind insbesondere oral gut wirksam.
Ferner können diese neuen lo-Methylen-na-acetoxyprogesteron-derivate
zu allen pharmazeutisch üblichen Anwendungsformen verarbeitet werden. Sie können z. B. unter Verwendung der üblichen Hilfsund
Füllstoffe zu Pillen, Tabletten, Dragees, Suppositorien usw. und unter Zuhilfenahme üblicher Lösungsmittel
oder Lösungsvermittler zu Emulsionen, Suspensionen oder Injektionslösungen verarbeitet
werden.
Pharmakologische Vergleichsversuche über die gestagene Wirksamkeit von
1. o-Dehydro-o-methyl- 16-methylen- 17a-acetoxyprogesteron
(Beispiel A, 2),
2. 6-Chlor-6-dehydro- 16-methylen- 17a-acetoxyprogesteron (Beispiel A, 5),
3. 1 ,o-Bis-dehydro-o-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron
(Beispiel B, 2 bzw. C, 2),
4. 6 - Chlor - 6 - dehydro -17a - acetoxy - progesteron
als Vergleichssubstanz.
I.
Die Versuche wurden durchgeführt nach der Methode von C 1 a u b e r g (Klinische Wochenschrift,
1930, S. 2004), modifiziert nach M c P h a i 1 (Journal of Physiology, Bd. 83 [1935], S. 145).
Juvenile weibliche Kaninchen, also solche, die noch keine eigene Gelbkörperhormonproduktion haben,
werden in diesem Test durch Verabreichung von Follikelhormon zur Ausbildung der Proliferationsphase
im Uterus gebracht. Anschließend werden sie 5 Tage lang mit der zu testenden Substanz auf oralem
Wege behandelt. Zur Auswertung der Gelbkörperhormonwirkung werden am folgenden Tage die
Uteri herauspräpariert und histologisch auf Stärke und Zahl der Uterindrüsen untersucht. Die Bewertung
erfolgt nach dem Schema von M c P h a i 1. Aus den von mehreren Schnitten der Drüsen und
an mehreren Tieren erhaltenen Werten werden jeweils die Mittelwerte gebildet.
II. Versuchsergebnisse
Beispiel A, 2
Beispiel A, 5
Beispiel B, 2 bzw. C, 2
o-Chlor-o-dehydro-17a-acetoxyprogesteron
Gestagene
Wirksamkeit
(bezogen auf
Progesteron = I)
6540
12 300
5 850
4 500
Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen der
Vergleichssubstanz in ihrer gestagenen Wirksamkeit deutlich überlegen sind.
Beispiele
A. Dehydrierung in 6(7)-Stellung
1. 6 g 16-MethyIen-17a-acetoxy-progesteron werden
in 180 ml tert.Amylalkohol gelöst und 3,6 g Chloranil zugegeben; das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck teilweise abgezogen, der
Rückstand mit Chloroform aufgenommen und mit einer Lösung von 1,15 g Natriumhydroxyd in 300 ml
Wasser ausgeschüttelt. Danach wird die Chloroformlösung mit verdünnter Schwefelsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung
neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der aus rohem 6-Dehydro-16
- methylen -17a - acetoxy - progesteron bestehende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Fp. 226
bis 2270C, JaJ0 = -130,2° (Chloroform); lmax
= 281,5 m^ Eil = 711. Nach weiterem mehrfachem
Umkristallisieren erhöht sich der Schmelzpunkt auf 233 bis 234° C.
2. Analog Beispiel 1 wird 6a-Methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron
zu 6-Dehydro-6-methyl-16 - methylen - 17a - acetoxy - progesteron dehydriert.
Fp. 218 bis 2200C, [O]D = -128° (Chloroform);
Imax = 287 πΐμ, El* = 637.
3. Analog Beispiel 1 wird 9a-Fluor-llj8-hydroxy-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron
zu 6-Dehydro-9a - fluor -11/3- hydroxy -16 - methylen -17a - acetoxyprogesteron
dehydriert. Fp. 234 bis 2350C, [a]D
= -114,6° (Chloroform); lmax = 279,5 πΐμ,
Eil = 697.
4. Analog Beispiel 1 wird 6a-Methyl-9a-fluor-
1 l/?-hydroxy- 16-methylen- 17a-acetoxy-progesteron
zu 6 - Dehydro - 6 - methyl - 9α - fluor -1\ß - hydroxy-16
- methylen - 17a - acetoxy - progesteron dehydriert. Imax = 286 πΐμ, Eil = 629.
5. Das Gemisch aus 9,3 g oa-Chlor-lo-methylen-17a-acetoxy-progesteron,
6,05 g Chloranil und 400 ml n-Butylacetat wird 10 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das gebildete
6 - Chlor - 6 - dehydro -16 - methylen - 17a - acetoxyprogesteron
mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit verdünnter Natronlauge
und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
nach Filtration über Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil, aus Methanol
umkristallisiert. Das o-Chlor-o-dehydro- 16-methylen-
17a-acetoxy-progesteron schmilzt bei 211 bis 212° (Methanol); lmax = 285 πΐμ, Eil = 680.
6. Analog Beispiel 5 wird 6a-Fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron
zum 6-Dehydro-6-fluor-16
- methylen -17a - acetoxy - progesteron dehydriert.
= 282 m|i, Eil = 643.
B. Mikrobiologische Dehydrierung in 1(2)-Stellung
1. 151 einer Nährlösung aus 1% Hefeextrakt,
Ph 6,8, werden mit 750 ml einer Schüttelkultur von Bacillus sphaericus (Sammlung E. Merck Nr. 1001)
beimpft. Unter Rühren und starker Belüftung (Temperatur 28° C) wächst die Kultur und erhält nach
etwa 12 Stunden einen Zusatz von 7,5 g des nach Beispiel A, 1 erhaltenen 6-Dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesterons,
gelöst in 250 ml Methanol. Die 1(2)-Dehydrierungwird papierchromatographisch
verfolgt und ist normalerweise nach 10 bis 15 Stunden beendet. Die Fermentationslösung wird mehrfach
mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen werden eingedampft, und der aus
!,o-Bis-dehydro-lo-methylen-na-acetoxy-progesteron
bestehende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. lmax = 223, 256, 296 πΐμ, Eil = 313, 255,
346; Fp. 212 bis 2140C; [a]D = -195,9° (Dioxan).
2. Analog Beispiel B, 1 wird das nach Beispiel A, 2 erhaltene o-Dehydro-o-methyl-lo-methylen-rZa-acetoxy
- progesteron zu 1,6- Bis - dehydro - 6 - methyl-16 - methylen -17a - acetoxy - progesteron dehydriert.
lmax = 227, 253, 302 ΐημ, Fp. 223 bis 226°C;
[a]D = -193,3° (Dioxan); E[I = 356, 241, 310.
3. 151 einer Nährlösung aus 0,1% Hefeextrakt,
Ph 6,8, werden mit 1,51 einer Schüttelkultur von Corynebacterium simplex (Sammlung E. Merck
Nr. 1002) beimpft. Unter Rühren und intensiver Belüftung wächst die Kultur bei 28 0C. Nach etwa
10 Stunden erfolgt ein Zusatz von 7,5 g des nach Beispiel A, 5 erhaltenen- o-Dehydro-o-chlor-lö-methylen-17a-acetoxy-progesterons,
gelöst in 250 ml Methanol. Die Dehydrierung in 1(2)-Stellung wird papierchromatographisch verfolgt und ist im allgemeinen
nach 8 bis 10 Stunden beendet. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Chloroform.
Durch Umkristallisation aus Essigester wird das gebildete 1,6 - Bis - dehydro - 6 - chlor -16 - methylen-17a-acetoxy-progesteron
rein erhalten. Xmax = 227,
256, 297 ηΐμ.
C. Chemische Dehydrierung in 1(2)-Stellung
1. 3,5 g des nach Beispiel A, 1 erhaltenen 6-Dehydro -16 - methylen -17a - acetoxy - progesterons werden
in 70 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon 6 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Wasser, 30 ml
1 η-Natronlauge und wieder mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der aus 1,6-Bisdehydro
-16 - methylen -17a - acetoxy - progesteron bestehende
Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Xmax = 223, 256, 296 ηΐμ; Eil = 313, 255, 346;
Fp. 212 bis 214°C; [a]0 = -195,9° (Dioxan).
2. Analog Beispiel C, 1 wird das nach Beispiel A, 2 erhaltene 6-Dehydro-6-methyl-16-methylen-17a~acetoxy-progesteron
zu 1,6-Bis-dehydro-6-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron
dehydriert. Xmax
= 228, 253, 304 πΐμ.
3. Analog Beispiel C, 1 wird das nach Beispiel A, 6 erhaltene 6-Dehydro-6-fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron
zu l,6-Bis-dehydro-6-fluor-16-methylen - 17a - acetoxy - progesteron dehydriert. lmax
= 224, 256, 295 πΐμ.
4. 6 g des nach Beispiel A, 3 erhaltenen 6-Dehydro-9a-fluor-11)3-hydroxy
-16 - methylen -17a - acetoxyprogesteron werden in 300 ml tert.Butanol gelöst.
Das Gemisch wird nach Zugabe von 3 ml Eisessig und 2 g feingepulvertem Selendioxyd 48 Stunden
unter Rückfluß gekocht, wobei nach Ablauf von 24 Stunden nochmals eine Zugabe von 2 g Selendioxyd
erfolgt. Nach Filtration der Lösung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen,
der hinterbleibende Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung nacheinander mit
Natriumhydrogencarbonatlösung, Ammoniumsulfidlösung, verdünnter Ammoniaklösung, verdünnter
Schwefelsäure- und Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die so behandelte Lösung wird getrocknet
und eingedampft und der aus 1,6-Bis-dehydro-9a-fluor-11ß-hydroxy-16-methylen-17a-acetoxyprogesteron
bestehende Rückstand aus einem Aceton-Äther-Geniisch
kristallisiert. Xmax = 223,256,296 πΐμ.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von ungesättigten 16 - Methylen -17a - acetoxy - progesteron - derivaten der allgemeinen FormelCH3CO
/OCOCH3F=CH2(X = H, F, Cl oder CH3, R = Η,^ΟΗ und Y= F bzw. R = Η,Η und Y = H) sowie von deren 1-Dehydro-derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein lo-Methylen-lTa-acetoxy-progesteronderivat der allgemeinen FormelCH3(R, X und Y haben die angegebene Bedeutung) mit Chloranil, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, umsetzt und das erhaltene 6-Dehydro- 16-methylen- 17a-acetoxyprogesteron-derivat gegebenenfalls durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon oder Selendioxyd, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, oder mit in 1(2)-Stellung dehydrierend wirkenden Mikroorganismen in das entsprechende !,o-Bis-dehydro-lo-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 79 (1957). S. 1257, und Bd. 77(1955), S. 4184;
Proc. Chem. Soc, 1960, S. 14;
HeIv. Chim. Acta, Bd. 39 (1956). S. 734;
Arch. Biochem. Biophys., Bd. 59 (1955). S. 304.
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