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Verfahren zur Herstellung von 2-Oxa-3-oxosteroiden sowie von den diesen
Steroiden zugrundeliegenden Hydroxycarbonsäuren bzw. ihren Salzen Gegenstand der
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxa-3-oxosteroiden der allgemeinen
Formel
die in 4(5)- oder in 5(6)-Stellung eine Doppelbindung enthalten und in der die 6-Stellung
durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann und in der R Wasserstoffoder den
Methylrest und X den Rest- CH(OH)-oder - C(OH)-Alkyl darstellt, und von den ihnen
zugrunde liegenden Hydroxycarbonsäuren bzw. ihren Salzen. Die Alkylgruppe kann der
Methyl- oder Äthyl- oder ein gerad- oder verzweigtkettiger Propyl-, Butyl-, Amyl-
oder Hexylrest sein und ist vorzugsweise der Methyl- oder Äthylrest.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Laktone befinden sich in wäßriger
Lösung mit den entsprechenden Hvdroxvcarbonsäuren im Gleichgewicht. Ihre Beziehung
zueinander wird durch die nachstehenden Formeln wiedergegeben
in denen R und X die oben angegebene Bedeutung haben, M z. B. das Ion eines Alkalimetalls,
wie Natrium oder Kalium, ist und die punktierten Linien gegebenenfalls vorhandene
Doppelbindungen bezeichnen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin,
daß
man eine Aldehydsäure der 1,2-Seco-A-nor-Reihe oder deren Salze der allgemeinen
Formel
in der X die oben angegebene Bedeutung hat oder eine Carbonylgruppe darstellt, A
den Rest - CH2COOM oder = CH - COOM bedeutet, wobei M Wasserstoff, den NHa-Rest,
ein Alkalimetall-oder Erdalkalimetallkation ist, R Wasserstoff oder den Methylrest
und R' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder Ketosauerstoff darstellt, in an sich
bekannter Weise mit einem die Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe reduzierenden
Mittel behandelt.
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Die Reduktion kann mit üblichen, für derartige Reduktionen geeigneten
Reagenzien unter den hierfür üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Besonders
geeignet sind Reduktionsmittel der Formel Alkalimetall HYZ3, in der Y Bor oder Aluminium
und Z Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe darstellt, wie Natriumborhydrid, Lithium-aluminiumhydrid
oder LiAIH(O-tert.-butyl)3. Andere für die Reduktion von Formylgruppen geeignete
Reduktionsmittel sind Alkalimetalle in Gegenwart von Alkoholen, Magnesium in Gegenwart
von Alkohol, Zink in Gegenwart von Salzsäure oder Formaldehyd in Gegenwart von Natriumhydroxyd.
Ferner eignen sich metallische Reduktionskatalysatoren, wie Raney-Nickel und die
Edelmetalle. Wird als Katalysator ein Edelmetall, z. B. Palladium auf Holzkohle,
verwendet, so erhält man bei Verwendung einer Ausgangsverbindung, in der A den Rest
= CH - COOM bedeutet, eine Verbindung mit einem gesättigten Steroidring, während
bei Verwendung der vorstehend genannten Reduktionsmittel dieser= CH - COOM-Substituent
das entsprechende 4(5)-Dehydro-2-oxa-3-oxosteroid ergibt. Als Reduktionsmittel wird
insbesondere Natriumborhydrid bevorzugt.
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Die vorliegend als Ausgangsstoffe eingesetzten 1,2-Seco-A-nor-steroide
erhält man aus den entsprechenden l(2)-Dehydro-3-ketosteroiden durch Behandlung
mit Osmiumtetroxyd und Bleitetraacetat. An Stelle von Bleitetraacetat können auch
ähnliche Reagenzien, wie Natriumperjodat, verwendet werden. Als Lösungsmittel für
diese Umsetzung eignen sich Systeme, die in einem wäßrigen Medium eine mit Wasser
mischbare Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Valeriansäure und Isovaleriansäure, enthalten. Zufriedenstellende Ergebnisse werden
bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C und Reaktionszeiten von i/2 bis 48 Stunden
erzielt, doch arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen von 15 bis 35°C bei Reaktionszeiten
von 2 bis 24 Stunden. Wie üblich erfordert eine höhere Temperatur im allgemeinen
eine kürzere Reaktionszeit. Die 1,2-Secosteroide, in denen A = CH - COOM bedeutet,
können auch durch Hvdroxvlierung eines 1(2)-Dehydro-3-ketosteroids, das in 4(5)-
oder 5(6)-Stellung ungesättigt sein kann, mit z. B. Osmiumtetroxyd, anschließende
Hydrolyse des Osmiats unter Bildung eines 1,2-Glykols und Behandlung des Glykols
auf die vorstehend beschriebene Weise mit Bleitetraacetat oder Perjodat hergestellt
werden.
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Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren 2-Oxa-3-oxosteroide und ihre
4(5)- und 5(6)-Dehydroderivate stellen wertvolle anabolische Mittel dar. Besonders
wichtig unter ihnen ist das 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-on.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung kein Schutz begehrt.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 17ß-Hydroxy-17a -methyl
-1- oxo -1,2- seco -A - nor - 5a- androstan-2-carbonsäure, wird eine Lösung von
6,36 Teilen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androst-l-en-3-on in 95 Teilen Essigsäure
und 12 Teilen Wasser mit 40 Teilen Bleitetraacetat und 0,6 Teilen Osmiumtetroxyd
versetzt. Dieses Gemisch läßt man etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, behandelt
es dann mit 2 Teilen Bleitetraacetat und dampft es unter verringertem Druck zur
Trockne ein. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser
gewaschen. Dann wird mit wäßrigem Kaliumbicarbonat extrahiert. Der wäßrige Extrakt
wird mit Äther gewaschen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat-Benzol
extrahiert. Der Äthylacetat-Benzol-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Einer Lösung des
Rückstandes in 20 Teilen Pyridin werden 10 Teile 20o/oiges wäßriges Natriumbisulfit
zugesetzt, dann wird etwa 20 Minuten gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt,
mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Benzol
extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf man 17ß-Hydroxy-17a-methyl-l-oxo-1,2-seco-A-nor-androstan-2-carbonsäure
erhält.
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Eine wäßrige Aufschlämmung aus 6 Teilen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-l-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure
in 200 Teilen Wasser wird mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert
von 10 eingestellt und danach etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 6 Teilen Natriumborhydrid
behandelt. Dann wird Benzol zugesetzt und das erhaltene Gemisch sorgfältig mit verdünnter
Salzsäure angesäuert. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht
mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden zunächst mit wäßrigem
Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben,
worauf man reines 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-on erhält. F. = 235
bis 238°C; [a]D = -23° (Chloroform).
Beispiel 2 Der Ausgangsstoff,
1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure, wird in folgender Weise hergestellt
Einer Lösung von 8 Teilen 5a-Androst-l-en-3,17-dion in 120 Teilen Essigsäure und
15 Teilen Wasser werden 50 Teile Bleitetraacetat und 0,75 Teile Osmiumtetroxyd zugesetzt.
Das Gemisch wird etwa 4 Stunden gerührt, etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen
und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und mit
wäßrigem Kaliumbicarbonat extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzol extrahiert.
Der Äthylacetat-Benzol-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Druck
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Teilen Pyridin gelöst und mit
10 Teilen 20%igem wäßrigem Natriumbisulfit behandelt. Man rührt etwa 20 Minuten,
verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die wäßrige Schicht wird mit
verdünnter Schwefelsäure angesäuert und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung
wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft, worauf man 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure
erhält.
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Zu einer Lösung von 2 Teilen 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure
in 20 Teilen Wasser, das 4 Teile 20%iges wäßriges Natriumhydroxyd enthält, wird
eine Lösung von 10 Teilen Natriumborhydrid in 80 Teilen Wasser gegeben. Das Gemisch
wird etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Äther gewaschen
und mit wäßriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Suspension wird mit Äthylacetat-Äther
extrahiert und der Extrakt zunächst mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äther verrieben und dann aus Butanon
umkristallisiert. Man erhält reines 17ß-Hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt
198 bis 203'C.
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Die Verwendung der äquivalenten Menge 17ß-Hydroxy-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5
a, l Oß-östran-2-carbonsäure an Stelle von 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure
in diesem Verfahren ergibt 17ß-Hydroxy-2-oxa-5a,lOß-östran-3-on.
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Beispiel 3 Einer Lösung von I Teil 17ß-Hydroxy-l-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure,
die in der vorstehend angegebenen Weise aus 17ß-Hydroxy-5a-androst-l-en-3-on hergestellt
worden war, in 10 Teilen Tetrahydrofuran wird 1 Teil Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid
zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit
Wasser behandelt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit
Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit verdünntem Natriumcarbonat und anschließend
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, 17ß-Hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-on,
wird mit Äther verrieben und aus Aceton umkristallisiert. F. - 199 bis
203'C.
Beispiel 4 Ein Gemisch aus 1 Teil 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5
a-androstan -2-carbonsäure, 20 Teilen Essigsäure und 0,5 Teilen eines Katalysators
aus 10% Palladium auf Holzkohle wird unter Wasserstoff so lange geschüttelt, bis
2 Atome Wasserstoff aufgenommen sind. An Stelle von 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure
kann man auch 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure
verwenden, die so lange unter Wasserstoff geschüttelt wird, bis 4 Atome Wasserstoff
aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter verringertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Gewinnung von 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 236 bis 238°C aus Benzol umkristallisiert. Als Katalysator
kann auch Platinoxyd (Adams Katalysator) oder Raney-Nickel verwendet werden. Beispiel
5 Zu einem Gemisch aus 1 Teil 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure,
20 Teilen reinem Äthanol und 1 Äquivalent Natriummethylat wird 1 Teil metallisches
Natrium gegeben. Dann rührt man so lange, bis das gesamte Natrium verbraucht ist.
Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit verdünntem Kaliumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, anschließend
getrocknet und eingedampft. Nach der Umkristallisation aus Benzol hat das 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5
a-androstan-3 -on einen Schmelzpunkt von etwa 235 bis 238'C.
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Beispiel 6 Der Ausgangsstoff 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-norandrost-3-en-2-carbonsäure
wird in folgender Weise hergestellt: Einer Lösung von 50 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17-dion
in 546 Teilen tert.-Butylalkohol und 700 Teilen Wasser werden 9 Teile Kaliumchlarat
und 4,5 Teile Osmiumtetroxyd zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Tage
bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter verringertem Druck eingeengt. Das
erhaltene gefärbte Öl wird mit Benzol extrahiert, die organische Schicht abgetrennt,
filtriert, dann mit 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd und anschließend mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man
erhält einen kristallinen Rückstand aus isomeren 1,2- und 4,5-Glykolen. Nach fraktionierter
Kristallisation des Gemisches aus Benzol-Äther und dann aus Benzol erhält man reines
4,5-Dihydroxy-androst-l-en-3,17-dion (F. - 203 bis 208'C; Infrarotmaxima
bei etwa 2,80, 2,87, 3,40, 5,74, 5,90 und 6,22 #t; Ultraviolettmaximum bei 228 mp.;
Molekularextinktion etwa 9500) und 1,2-Dihydroxy-androst-4-en-3,17-dion (F. - 206
bis 210°C; Infrarotmaxima bei etwa 2,80, 2,87, 3,40, 5,74, 5,94 und 6,18 m[.; Ultraviolettmaximum
bei 238 mp,; Molekularextinktion etwa 14 600).
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Zu einer Lösung von 8,4 Teilen des rohen Gemisches aus isomeren Glykolen
in 130 Teilen Essigsäure und 25 Teilen Wasser werden 35 Teile Bleitetraacetat gegeben.
Dann wird etwa 1 Stunde und 45 Minuten bei 50 bis 60°C gerührt, anschließend mit
Wasser
verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht
wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen einmolaren Kaliumcarbonat-,
einmolaren Kaliumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand
wird aus Benzol umkristallisiert, worauf man l,17 - Dioxo - 1,2 - seco - A - norandrost-3-en-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 245 bis 253°C erhält. Ultraviolettmaximum bei etwa
225,5 mu; Molekularextinktion etwa 13 700.
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Diese Verbindung wird auch erhalten, wenn man an Stelle des Gemisches
isomerer Glykole eine äquivalente Menge von reinem 1,2-Dihydroxyandrost-4-en-3,17-dion
verwendet.
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Einer Lösung von 4,03 Teilen 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure
in 293 Teilen trocknem Tetrahydrofuran werden 12,5 Teile Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid
zugesetzt. Dann wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in
einem Eisbad gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das wäßrige Gemisch
wird mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht zunächst mit Wasser, dann
mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach
dem Verreiben des Rückstandes mit Benzol erhält man 17ß-Hydroxy-I-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 240. bis 248°C. Ultraviolettmaximum etwa 226 mu,;
Molekularextinktion etwa 13 500; Infrarotmaxima bei etwa 2,88, 3,00, 3,40 und 5,88
g..
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Einer Lösung von 12,4 Teilen 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure
in 200 Teilen Wasser, das 2,5 Teile Natriumhydroxyd enthält, werden 10 Teile Natriumborhydrid
zugefügt. Nach einigen Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 100 Teilen Wasser und
240 Teilen Methanol verdünnt, dann etwa 1 Stunde und 30 Minuten stehengelassen und
anschließend im Vakuum bei 15 bis 20°C eingeengt. Nach fraktionierter Kristallisation
des Rückstandes aus Wasser erhält man das Natriumsalz der 1.17-Dihydroxy-1,2-seco-A-nor-androst-5-en-2-carbonsäure,
das einen hohen Schmelzpunkt hat.
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Die Mutterlaugen aus der fraktionierten Kristallisation werden vereinigt,
mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische
Schicht wird mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter Stickstoff zur Trockne eingeengt. Durch fraktionierte
Kristallisation aus Benzol erhält man 17ß-Hydroxy-2-oxa-androst-4-en-3-on mit einem
Schmelzpunkt von 193 bis 198°C. Dieses Rohprodukt wird in Benzol gelöst,
die organische Lösung mit wäßrigem Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird
aus Benzol umkristallisiert, worauf man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt
von etwa 201 bis 204°C gewinnt. Infrarotmaxima bei etwa 2,85, 3,39, 3,48, 5,81 und
6,12 u; Ultraviolettmaximum bei etwa 223,5 mu; Molekularextinktion etwa 13 000.
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Beispiel 7 Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 17ß-Hydroxy-17a-methyl-
I -oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure, wird eine Lösung von 50 Teilen
17ß-Hydroxy-17a-methyl-androsta-1,4-dien-3-on in 546 Teilen tert.-Butylalkohol und
700 Teilen Wasser mit 8,5 Teilen Kaliumchlorat und 4,25 Teilen Osmiumtetroxyd behandelt.
Dann wird etwa 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und im Vakuum bei Raumtemperatur
zu einem dunkelgefärbten .öligen Rückstand eingeengt. Durch Extraktion des Öls mit
Chloroform erhält man eine organische Lösung, die zunächst mit wäßrigem Natriumhydroxyd
und dann mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft wird, woran man ein Gemisch
aus isomeren 1,2- und 4,5-Glykole erhält. Die fraktionierte Kristallisation aus
Äther-Benzol führt zu 4,5,17ß-Trihydroxy-17a-methyl-an drost-l-en-3-on mit einem
Schmelzpunkt von etwa 18 bis 193°C. Die Umkristallisation aus Isopropyl alkohol
ergibt eine Analysenprobe, die zwischen etw; 199 und 201 °C schmilzt; Ultraviolettmaximum
be 228,5 mu; Molekularextinktion 9350; Infrarotmaxi. ma bei 2,79, 2,87, 3,40, 3,47,
5,91 und 6,18 #L. Dw 1,2,17ß-Trihydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-or schmilzt bei
187 bis 191,5°C; Ultraviolettmaximurr, bei 239 mu; Molekularextinktion bei
13 000; charakteristische Infrarotmaxima bei 5,94 und 6,18 ;£.
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Einer Lösung von 1,338 Teilen des obengenannten rohen Gemisches aus
isomeren Glykolen in 21-Teilen Essigsäure und 4 Teilen Wasser werden 5,6 Teile Bleitetraacetat
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde und 45 Minuten bei 50 bis 60°C
gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und anschließender Extraktion mit Chloroform
erhält man eine organische Lösung, die mit einer wäßrzgen Lösung, Imolar an Kaliumcarbionat
und Imolar an Kaliumbicarbonat, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
wird. Durch Eindampfen der Lösung zur Trockne und Verreiben des erhaltenen Rückstandes
mit Benzol gewinnt man 17ß - Hydroxy -17a - methyl -1- oxo - I ,2 - seco - A - norandrost-3-en-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 250 bis 265°C; Infrarotmaxima bei etwa 2,80, 3,00,
3,35, 3,41, 5,84 und 6,10 #t; Ultraviolettmaximum bei etwa 226,5 mu; Molekularextinktion
etwa 13 100.
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Diese Verbindung erhält man auch, wenn man an Stelle des Gemisches
aus isomeren Glykolen eine äquivalente Menge reines 1,2,17ß-Trihydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-on
verwendet.
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Einer Lösung aus 4,05 Teilen 17ß-Hydroxy-17a -methyl -1- oxo -1,2
- seco - A - n or - androst - 3 - en-2-carbonsäure in 240 Teilen Methanol und 200
Teilen Wasser, das 0,66 Teile Natriumhydroxyd enthält, werden 5 Teile Natriumborhydrid
zugegeben.
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Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch mit 50 Teilen Wasser
und 120 Teilen Methanol, läßt es bei Raumtemperatur etwa 3i12 Stunden stehen und
engt es im Vakuum bei 15 bis 20°C zur Trockne ein. Nach fraktionierter Kristallisation
des Rückstandes aus Wasser erhält man das Natriumsalz von 1,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-1,2-seco-A-nor-androst-5-en-2-carbonsäure,
das einen hohen Schmelzpunkt hat.
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Die Mutterlaugen aus der fraktionierten Kristallisation werden vereinigt,
mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht, im Vakuum bei Raumtemperatur
auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Die organische
Schicht wird mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd
gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-androst-4-en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 205 bis 225°C. Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol
und dann aus Äthylacetat ergibt die reine Verbindung, die bei etwa 224 bis 233'C
schmilzt; Ultraviolettmaximum bei etwa 223 mN.; Molekularextinktion etwa 12 500;
Infrarotmaxima bei etwa 2,75, 3,40, 5,80 und 6,13 Beispiel 8 Zu einer Lösung von
2,18 Teilen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-l-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure
in 60 Teilen Chloroform werden nacheinander eine Lösung von 2,18 Teilen Natriumborhydrid
in 30 Teilen Wasser und 2,5 Teilen 10°/oige wäßrige Natriumhydroxydlösung gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die
organische Schicht abdekantiert, mit wäßriger Natriumhydroxydlösung und darauf mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus
Benzol reines 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxaandrost-4-en-3-on, das mit dem nach Beispiel
7 erhaltenen identisch ist.
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Beispiel 9 Verwendet man im Verfahren des Beispiels 1 die äquivalente
Menge 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-l-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-ändrostan-2-carbonsäure an Stelle
der 17a-Methylverbindung, so erhält man 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-on
vom Schmelzpunkt 192 bis 195°C.