DE1166786B - Process for the preparation of 2,3-diazaphenthiazine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 2,3-diazaphenthiazine derivativesInfo
- Publication number
- DE1166786B DE1166786B DEC22001A DEC0022001A DE1166786B DE 1166786 B DE1166786 B DE 1166786B DE C22001 A DEC22001 A DE C22001A DE C0022001 A DEC0022001 A DE C0022001A DE 1166786 B DE1166786 B DE 1166786B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- diazaphenthiazine
- acid
- alk
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES ^IW PATENTAMT Internat. Kl.:FEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN ^ IW PATENT OFFICE Boarding school Cl .:
C07dC07d
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:
Deutsche KL: 12 ρ -10/10German KL: 12 ρ -10/10
C 22001 IVd/12 pC 22001 IVd / 12 p
26.JuIi 1960July 26, 1960
2. April 1964April 2, 1964
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Diazaphenthiazinderivaten der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 2,3-diazaphenthiazine derivatives general formula
Verfahren zur Herstellung von
2,3-DiazaphenthiazinderivatenProcess for the production of
2,3-diazaphenthiazine derivatives
Alk —NCAlk-NC
worin R einen niederen Alkylrest und Alk einen niederen Alkylenrest, der die Gruppewherein R is a lower alkyl radical and Alk is a lower alkylene radical which comprises the group
T/Rl T / Rl
Anmelder:Applicant:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Jean Druey,Dr. Jean Druey,
Dr. Konrad Meier, Riehen,Dr. Konrad Meier, Riehen,
Dr. Alexander Staehelin, Basel (Schweiz)Dr. Alexander Staehelin, Basel (Switzerland)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Schweiz vom 5. August 1959 (76 601)Switzerland of 5 August 1959 (76 601)
R2 R 2
vom Kernstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet und worin Ri und R2 Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Sauerstoffoder Schwefelatome unterbrochene Alkylgruppen, Cycloalkylreste oder zusammen einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino- oder Methyliminogruppe unterbrochenen Alkylenrest darstellen, sowie von ihren Salzen.separates from the nuclear nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, and wherein Ri and R2 Hydrogen atoms, optionally alkyl groups interrupted by oxygen or sulfur atoms, Cycloalkyl radicals or together an optionally by an oxygen or sulfur atom, an imino or methylimino group-interrupted alkylene radical, as well as of their salts.
Die genannten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen die Erregungsübertragung im Zentralnervensystem. Daher können sie z. B. anders als die handelsüblichen Neuroleptica der Phenthiazinreihe als spinale Blocker bei neurologischen Erkrankungen, insbesondere solchen, die erhöhte Spastizität mit sich bringen, medizinisch verwendet werden, wobei sie ähnlich wirkenden bekannten Verbindungen analoger Wirkungsrichtung überlegen sind. So hemmen z. B. das 3 - Methyl -10 - (γ - dimethylamine - propyl) - 4 - oxo-3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazin, das 3 - Methyl- 10-(y-morpholino-propyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazin und das 2-Methyl-10-(y-diäthylamino - propyl) - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazin die Erregungsübertragung im Zentralnervensystem etwa vier- bis sechsmal stärker als 2 - Methyl - 2 - η - propyl -1,3 - propandiol - dicarbamat, ohne dabei, wie letzteres, Atemdepression zu bewirken. Die neuen Verbindungen sind auch histaminolytisch und antiparasitär wirksam und entsprechend anwendbar. Schließlich können sie auch als Zwischenprodukte, ζ. B. zur Herstellung von Medikamenten, dienen.The compounds mentioned have valuable pharmacological properties. They inhibit the transmission of excitation in the central nervous system. Therefore, they can e.g. B. unlike the commercially available neuroleptics of the phenthiazine series as spinal blockers in neurological diseases, especially those that bring increased spasticity, are used medicinally, whereby they are superior to similarly acting known compounds of analogous direction of action. So inhibit z. B. 3 - methyl -10 - (γ - dimethylamine - propyl) - 4 - oxo-3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazine, 3 - methyl 10- (y-morpholino-propyl) -4- oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazine and 2-methyl-10- (y-diethylamino-propyl) - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazine transmit the excitation in the central nervous system about four - up to six times stronger than 2 - methyl - 2 - η - propyl -1,3 - propanediol - dicarbamate, without causing respiratory depression like the latter. The new compounds are also histaminolytic and anti-parasitic and can be used accordingly. Finally, they can also be used as intermediates, ζ. B. for the production of drugs, are used.
Besonders wertvoll in bezug auf die hemmende Wirkung auf die Erregungsübertragung im Zentralnervensystem sind die Verbindungen der allgemeinen FormelParticularly valuable with regard to the inhibitory effect on the transmission of impulses in the central nervous system are the compounds of the general formula
Alk —NAlk -N
worin Alk einen Äthylen- oder Propylenrest und Ri und R2 niedere Alkylgruppen oder zusammen eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellen, und ihre Salze, speziell das 2-Methyl- - (γ - dimethylamino - propyl) -4-OXO-3,4- dihydro-2,3-diazaphenthiazin und seine Salze.wherein Alk represents an ethylene or propylene radical and Ri and R2 represent lower alkyl groups or together represent a pyrrolidino, piperidino or morpholino group, and their salts, especially 2-methyl- (γ -dimethylamino-propyl) -4-OXO-3, 4- dihydro-2,3-diazaphenthiazine and its salts.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entwederThe new compounds are obtained when either in a manner known per se
409 557/522409 557/522
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel -S-Cyangruppe oder eine Carbamylgruppe der allgemeinen Formela) a compound of the general formula -S-cyano group or a carbamyl group of the general formula formula
— CO —N- CO —N
/R1 / R 1
darstellt, mi* Lithiumaluminiumhydrid bzw. Raney-Nickei r:cL.iiert und gegebenenfalls anschließend ο eine erhaltf .e Base mit einer Säure in ein Salz oder ein Salz in die freie I'a^e überführt.represents, mi * lithium aluminum hydride or Raney-Nickei r: cL.iiert and, if necessary, afterwards ο a obtained base with an acid in a salt or a salt transferred into the free I'a ^ e.
Bei der Verfahrensweise a) kommen als basische oder saure Kondensationsmittel z. B. Salzsäure oder Alkaliamide in Frage. Die als Ausgangsstoffe verworin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem 15 wendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sauren oder basischen Kondensationsmittel be- werden durch Reaktion der entsprechenden 4,5-Dihandelt oderIn the procedure a) come as basic or acidic condensing agents such. B. hydrochloric acid or Alkali amides in question. The used as starting materials Hai denotes a halogen atom, with a compound of the general formula II acidic or basic condensation agents are made by reacting the corresponding 4,5-di-handle or
Alk —NAlk -N
b) eine Verbindung der allgemeinen Formelb) a compound of the general formula
N —R halogen-3-oxo-2,3-dihydropyridazine mit den entsprechenden Thiophenolen erhalten; die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, insbesondere solchen, die mit der Mercaptogruppe Salze bilden, wie Alkalialkoholaten, vorgenommen.N —R halogen-3-oxo-2,3-dihydropyridazines with the corresponding Obtained thiophenols; the reaction is preferably carried out in the presence of basic condensing agents, especially those that form salts with the mercapto group, such as alkali alcoholates, performed.
Bei der Verfahrensweise b) werden als reaktionsfähige Ester von Alkanolen der allgemeinen FormelIn procedure b), as reactive esters of alkanols of the general formula
HO —Alk —Ν'HO —Alk —Ν '
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols der allgemeinen Formelwith a reactive ester of an alkanol of the general formula
HO — Alk — NCHO - Alk - NC
kondensiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formelcondensed or
c) a compound of the general formula
'Ri -R2 'Ri -R 2
worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formelwherein X is a reactive esterified hydroxyl group, with an amine of the general formula
H —H -
-Ri R2 -Ri R 2
umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formelimplements or
d) a compound of the general formula
Alk' — R' worin Alk' einen niederen Alkylenrest und R' eine solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäuren, oder organischen Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z. B. Toluol- oder Benzolsulfonsäure, verwendet, vorzugsweise ein Halogenid. Diese Umsetzung geschieht z. B. zweckmäßig in Gegenwart basischer Kondensationsmittel, wie Alkoholaten, Amiden oder Hydriden von Alkalimetallen, oder unter Verwendung von Metallsalzen der Diazaphenthiazine der allgemeinen Formel III. Die hierbei als Ausgangsstoffe verwendeten Diazaphenthiazine der allgemeinen Formel III lassen sich durch Ringschluß der entsprechenden 5-(o-Amino-phenylmercapto) - 4 - halogen - 3 - oxo - 2,3 - dihydropyridazine herstellen. Kondensiert man dabei in GegenwartAlk '- R' where Alk 'is a lower alkylene radical and R' is a those with strong inorganic or organic acids, such as mineral acids, e.g. B. hydrochloric acid or Sulfuric acids, or organic sulfonic acids such as aryl sulfonic acids, e.g. B. toluene or benzenesulfonic acid, is used, preferably a halide. This implementation happens z. B. appropriate in the presence basic condensation agents such as alcoholates, amides or hydrides of alkali metals, or using metal salts of the diazaphenthiazines of the general formula III. The one here Diazaphenthiazines of the general formula III used as starting materials can be closed by ring closure the corresponding 5- (o-aminophenylmercapto) - 4 - halogen - 3 - oxo - 2,3 - dihydropyridazines produce. One condenses in the present
+5 von Säureanhydriden, wie Acetanhydrid, so erhält man die 10-Acyl-Verbindungen, die sich in üblicher Weise verseifen lassen.+5 from acid anhydrides such as acetic anhydride one the 10-acyl compounds, which can be saponified in the usual way.
Bei der Verfahrensweise c) verwendet man als Ausgangsstoffe vorzugsweise ebenfalls Halogenide
oder Tosylate, die sich durch Umsetzung der Diazaphenthiazine der allgemeinen Formel IV mit Hydroxyalkylhalogeniden
und nachträgliche Veresterung erhalten lassen.
Die Reduktion gemäß der Verfahrensweise d) wird wie üblich mit Lithiumaluminiumhydrid bzw. im
Falle des Nitrils auch Raney-Nickel vorgenommen. Die hier verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich
z. B. aus den 2,3-Diazaphenthiazinen der allgemeinen Formel III durch Kondensation mit Halogenalkylnitrilen
oder -amiden erhalten.In procedure c), halides or tosylates which can be obtained by reaction of the diazaphenthiazines of the general formula IV with hydroxyalkyl halides and subsequent esterification are preferably also used as starting materials.
The reduction according to procedure d) is carried out as usual with lithium aluminum hydride or, in the case of nitrile, also Raney nickel. The starting materials used here can be z. B. obtained from the 2,3-diazaphenthiazines of the general formula III by condensation with haloalkyl nitriles or amides.
Die neuen Verbindungen werden je nach der Arbeitsweise in Form der freien Basen oder ihrer Salze mit Säuren erhalten, die sich in üblicher Weise ineinander überführen lassen. Salze der neuen Ver-S5 bindungen mit Säuren sind besonders solche mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.The new compounds are obtained, depending on the procedure, in the form of the free bases or their salts with acids, which can be converted into one another in the customary manner. Salts of the new Ver-S 5 compounds with acids are especially those with therapeutically usable acids, such as inorganic acids, eg. B. hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid.
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure,> 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.Perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, hydroxymalic acid, citric acid, Benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, > 2-acetoxybenzoic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, ethane -Toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfamic acids or methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are in Degrees Celsius.
20 Beispiel 1 20 Example 1
In 250 cm3 flüssigem Ammoniak wird unter Trockeneiskühlung auf übliche Weise durch Eintragen von 1,3 g blankem Natrium und einer Spur Ferrinitrat Natriumamid hergestellt. Nach 2stündigem Rühren werden 11,5g feingepulvertes 3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazin eingetragen. Nach 4stündigem Rühren entfernt man das Trockeneis-Aceton-Bad und läßt das Ammoniak unter Rühren und Durchleiten eines trockenen Stickstoffstroms über Nacht verdampfen. Dann wird mit 200 cm3 absolutem Dioxan versetzt und durch 2stündiges Erwärmen auf 80 bis 90° das restliche Ammoniak ausgetrieben.Sodium amide is prepared in the usual way in 250 cm 3 of liquid ammonia while cooling with dry ice by adding 1.3 g of pure sodium and a trace of ferric nitrate. After stirring for 2 hours, 11.5 g of finely powdered 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazine are added. After stirring for 4 hours, the dry ice-acetone bath is removed and the ammonia is allowed to evaporate overnight while stirring and passing a stream of dry nitrogen through it. Then 200 cm 3 of absolute dioxane are added and the remaining ammonia is driven off by heating at 80 to 90 ° for 2 hours.
Nun werden innerhalb von 1V2 Stunden bei 80 bis 90° 11 g jS-Diäthylamino-äthylchlorid zugetropft; das Gemisch wird weitere 2X\% Stunden bei 80 bis 90° gehalten, anschließend mit wenig Methanol (zur Zerstörung von überschüssigem Natriumamid) ver--4o setzt, abgekühlt, durch Kieselgur filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 cm3 1 η-Salzsäure auf dem Wasserbad erwärmt, eine kleine Menge unlösliches Ausgangsmaterial heiß abgenutscht, das Filtrat mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, die ausfallende kristalline Base abgenutscht und aus Aceton—Petroläther umkristallisiert; Ausbeute: 73,3%. Das 3-Methyl-10 - (ß - diäthylamino - äthyl) - 4 - oxo - 3,4 - dihydro-2,3-diazaphenthiazin der FormelNow 11 g of iS-diethylamino-ethyl chloride are added dropwise at 80 ° to 90 ° within 1 1/2 hours; the mixture is kept for another 2 X \% hours at 80 to 90 °, then ver-- with a little methanol (to destroy excess sodium amide) 4 o sets, cooled, filtered through diatomaceous earth and evaporated in vacuo. The residue is heated with 100 cm 3 of 1 η-hydrochloric acid on a water bath, a small amount of insoluble starting material is suction filtered while the filtrate is made alkaline with concentrated ammonia, the crystalline base which precipitates is suction filtered and recrystallized from acetone-petroleum ether; Yield: 73.3%. The 3-methyl-10 - (ß - diethylamino - ethyl) - 4 - oxo - 3,4 - dihydro-2,3-diazaphenthiazine of the formula
a) 82,5 g 4,5-Dichlor-3-oxo-2,3-dihydropyridazin werden in 550 cm3 Dioxan warm gelöst und bei 40° mit 500 cm3 1 η-Natronlauge versetzt. Anschließend werden bei 40° unter Rühren 50 cm3 Dimethylsulfat zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei 40 bis 50° wird die Lösung mit Kohle filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird mit wenig Wasser verrührt, abgenutscht und im Vakuum bei 50 bis 60° getrocknet. Das erhaltene 2-Methyl-4,5-dichlor-3-oxo-2,3-dihydropyridazin ist praktisch rein. Es kann aus Aceton—Petroläther umkristallisiert werden und bildet farblose Blättchen; F. 89 bis 90°. Ausbeute: 89,4%.a) 82.5 g of 4,5-dichloro-3-oxo-2,3-dihydropyridazine are dissolved in 550 cm 3 of warm dioxane and 500 cm 3 of 1 η sodium hydroxide solution are added at 40 °. Then 50 cm 3 of dimethyl sulfate are added dropwise at 40 ° with stirring. After stirring for a further 30 minutes at 40 to 50 °, the solution is filtered with charcoal and the filtrate is evaporated in vacuo. The crystallized residue is stirred with a little water, suction filtered and dried in vacuo at 50 to 60 °. The 2-methyl-4,5-dichloro-3-oxo-2,3-dihydropyridazine obtained is practically pure. It can be recrystallized from acetone-petroleum ether and forms colorless leaflets; F. 89 to 90 °. Yield: 89.4%.
b) 16,9 g Mucochlorsäure werden in 50 cm3 Wasser heiß gelöst und zur heißen Lösung eine Lösung von 4,6 g Methylhydrazin in 50 cm3 2 n-Salzsänre gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach wenigen Minuten fällt ein Öl aus: beim Abkühlen tritt Kristallisation ein. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Ausbeute an Rohprodukt: 93%; F. 87 bis 89°. Der kristallisierte Rückstand wird aus Essigester—Petroläther umkristallisert; Ausbeute: 40% bei der ersten Kristallisation; die erhaltenen, schwachgelblichen Blättchen schmelzen bei 88 bis 90° und ergeben bei der Mischprobe mit dem nach Methode a) erhaltenen Produkt keine Depression.b) 16.9 g of mucochloric acid are dissolved in 50 cm 3 of hot water and a solution of 4.6 g of methylhydrazine in 50 cm 3 of 2N hydrochloric acid is added to the hot solution. The mixture is heated on the water bath for 2 hours. After a few minutes an oil precipitates: on cooling, crystallization occurs. The reaction product is extracted with chloroform, the chloroform solution is dried with sodium sulfate and evaporated; Yield of crude product: 93%; F. 87 to 89 °. The crystallized residue is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether; Yield: 40% in the first crystallization; the pale yellowish flakes obtained melt at 88 to 90 ° and do not result in any depression in the mixed sample with the product obtained according to method a).
c) Eine Lösung von 1,15 g Natrium in 30 cm3 absolutem Methanol wird mit 6,5 g o-Amino-thiophenol
versetzt. Anschließend tropft man unter Rühren bei 20 bis 25° innerhalb einer Stunde eine
Lösung von 9 g 2-Methyl-4,5~dichlor-3-oxo-2,3-dihydropyridazin in 70 cm3 absolutem Methanol zu.
Danach wird bei 40° auf dem Wasserbad im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid
gelöst und mit Wasser gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung
wird eingedampft und das rohe 5-(o-Amino-phenylmercapto) - 2 - methyl - 4 - chlor - 3 - oxo - 2,3 - dihydropyridazin
mit 25 cm3 Acetanhydrid 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das
auskristallisierte S-Methyl-lO-acety
dro-2,3-diazaphenthiazin der Formelc) A solution of 1.15 g of sodium in 30 cm 3 of absolute methanol is mixed with 6.5 g of o-amino-thiophenol. A solution of 9 g of 2-methyl-4,5-dichloro-3-oxo-2,3-dihydropyridazine in 70 cm 3 of absolute methanol is then added dropwise with stirring at 20 to 25 ° over the course of one hour. It is then completely evaporated at 40 ° on a water bath in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and washed with water. The methylene chloride solution, dried with sodium sulfate, is evaporated and the crude 5- (o-aminophenylmercapto) -2-methyl-4-chloro-3-oxo-2,3-dihydropyridazine is heated with 25 cm 3 of acetic anhydride on a water bath for 1 hour. After cooling, the crystallized S-methyl-10-acety becomes
dro-2,3-diazaphenthiazine of the formula
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH2 CH 2
CH2 — N(C2Hs)2 CH 2 - N (C 2 Hs) 2
bildet orangegelbe Nadeln; F. 109,5 bis 110°. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid kristallisiert aus Wasser in feinen gelben Nadeln vom F. 212 bis 214°.forms orange-yellow needles; 109.5-110 °. That Hydrochloride prepared in the usual way crystallizes from water in fine yellow needles from F. 212 to 214 °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be produced as follows:
55 CH3-CO 55 CH 3 -CO
abgenutscht und mit wenig Methanol gewaschen. Es bildet farblose Kristalle; F. 198 bis 199°; Ausbeute: 72,9%, bezogen auf 2-Methyl-4,5-dichlor-3-oxo-2,3-dihydropyridazin. sucked off and washed with a little methanol. It forms colorless crystals; 198 to 199 °; Yield: 72.9% based on 2-methyl-4,5-dichloro-3-oxo-2,3-dihydropyridazine.
d) 10 g der vorstehenden Acetylverbindung werden mit einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd, 3 cm3 Wasser und 25 cm3 Methanol auf dem Wasserbad 1 Stunde erwärmt. Das farblose Acetylderivat geht in Lösung, die Lösung färbt sich sofort gelbrot, und das Verseifungsprodukt beginnt auszukristallisieren. Nach dem Abkühlen wird abgenutscht, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.d) 10 g of the above acetyl compound are heated with a solution of 2.5 g of potassium hydroxide, 3 cm 3 of water and 25 cm 3 of methanol on a water bath for 1 hour. The colorless acetyl derivative dissolves, the solution immediately turns yellow-red, and the saponification product begins to crystallize. After cooling, it is suction filtered, washed with water and methanol and dried in vacuo.
Das 3 - Methyl - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazin der FormelThe 3 - methyl - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazine of the formula
N-CH3 N-CH 3
CH2 CH 2
CH* — CH2-N(CHs)2 Beispiel 1 wird die kristallin anfallende Base aus Aceton—Cyclohexan umkristallisiert; F. 122 bis 123°; Ausbeute: 55%. Das 3-Methyl-10-(jS-dimethylamino-äthyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazin der FormelCH * - CH 2 -N (CHs) 2 Example 1, the crystalline base is recrystallized from acetone-cyclohexane; 122 to 123 °; Yield: 55%. 3-Methyl-10- (jS-dimethylamino-ethyl) -4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazine of the formula
N-CH3 N-CH 3
bildet gelbrote Nadeln; F. 329 bis 330" (Zersetzung). Ausbeute: 64%. Es ist in den meisten organischen Lösungsmitteln ziemlich schwer löslich, läßt sich aber aus Dimethylformamid sehr gut Umkristallisieren. forms yellow-red needles; F. 329 to 330 "(decomposition). Yield: 64%. It is quite sparingly soluble in most organic solvents, can but recrystallize very well from dimethylformamide.
11,5 g yp11.5 g yp
thiazin werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in flüssigem Ammoniak in die Natriumverbindung übergeführt. Dann wird wie im Beispiel 1 das Ammoniak entfernt, der Rückstand mit Dioxan versetzt und bei 80 bis 90° mit einer Lösung von y-Dimethylaminopropylchlorid in Toluol umgesetzt. Diese Lösung wird durch Auflösen von 16 g y-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid in wenig Wasser, Versetzen mit überschüssigem Kaliumcarbonat, Aufnehmen der ausfallenden Base in Toluol und Trocknen der Toluollösung mit geglühter Pottasche hergestellt. Nach 3stündigem Rühren bei 80 bis 90° wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Die rohe Base kann im Hochvakuum destilliert (Kp. 220 bis 225"/ 0,08 mm Hg) und das Destillat aus Aceton—Petroläther umkristallisiert werden. Das 3-Methyl-10-(y-dimethylamino - propyl) - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazin der FormelAs described in Example 1, thiazines are converted into the sodium compound in liquid ammonia convicted. The ammonia is then removed as in Example 1, and dioxane is added to the residue and at 80 to 90 ° with a solution of γ-dimethylaminopropyl chloride implemented in toluene. This solution is made by dissolving 16 g of γ-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride in a little water, adding excess potassium carbonate, taking up the precipitating base in toluene and drying the toluene solution made with calcined potash. After stirring for 3 hours at 80 to 90 ° is worked up as in Example 1. The crude base can be distilled in a high vacuum (b.p. 220 to 225 "/ 0.08 mm Hg) and the distillate from acetone-petroleum ether be recrystallized. The 3-methyl-10- (γ-dimethylamino - propyl) - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazine of the formula
N-CH3 N-CH 3
CH2 CH 2
I
CH2-N(CHs)2 I.
CH 2 -N (CHs) 2
wird auf üblichem Weg in das Hydrochlorid übergeführt, welches — aus Wasser—Aceton umkristallisiert — mit Kristallwasser kristallisiert. Beim Trocknen im Hochvakuum bei 100° wird dieses entfernt; die Farbe der hellroten Nadeln wechselt dabei nach Orangegelb; F. 246 bis 248\is converted in the usual way into the hydrochloride, which recrystallizes acetone from water - crystallized with crystal water. When drying in a high vacuum at 100 °, this is removed; the color of the light red needles changes to orange-yellow; F. 246 to 248 \
Die wie im Beispiel 1 bereitete Natriumverbindung von 3 - Methyl - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazin wird in Dioxan bei 90 bis 100° mit der freien Base, die aus 13 g l-Chlor^-dimethyl-S-diäthylaminopropan-hydrochlorid, wie im Beispiel 2 angegeben, bereitet wurde, umgesetzt. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird aufgearbeitet und das 3-Methyl-10-(y-diäthylamino-j8,i8-dimethylpropyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazin der FormelThe sodium compound of 3 - methyl - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazine prepared as in Example 1 is in dioxane at 90 to 100 ° with the free base, which is obtained from 13 g of l-chloro ^ -dimethyl -S-diethylaminopropane hydrochloride, as indicated in Example 2, was prepared, implemented. After boiling under reflux for 4 hours, the mixture is worked up and the 3-methyl-10- (γ-diethylamino- j 8, i 8-dimethylpropyl) -4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazine of the formula
CH2 (C2Hs)2N — CH2 — C — (CHa)2 CH 2 (C 2 Hs) 2 N - CH 2 - C - (CHa) 2
Ausbildet orangegelbe Nadeln; F. 119 bis 120' beute: 46%.Forms orange-yellow needles; F. 119 to 120 'prey: 46%.
Das auf üblichem Weg hergestellte Hydrochlorid kristallisiert in roten Nadeln, wenn es heiß in wenig Wasser gelöst und die Lösung dann mit warmem Aceton verdünnt wird. Es schmilzt im evakuierten Röhrchen bei 110 bis 120° unter Freiwerden von Kristallwasser.The hydrochloride produced in the usual way crystallizes in red needles when it is hot in a little Dissolve water and then dilute the solution with warm acetone. It melts in the evacuated Tubes at 110 to 120 °, releasing water of crystallization.
Die wie im Beispiel 1 bereitete Natriumverbindung aus 11,5g S-Methyl^oxo-S^dihydro^-diazaphenthiazin wird in Dioxan bei 90 bis 100° im Verlaufe von 4 Stunden mit der — wie im Beispiel 2 beschrieben — aus 20 g /S-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid hergestellten Lösung der freien Base in Toluol versetzt. Anschließend wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung wie im im Hochvakuum destilliert; Kp. 202 bis 208°/ 0,07 mm Hg. Die Base löst man in Aceton, versetzt mit der berechneten Menge 1 η-Salzsäure, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus 95%igem Alkohol—Aceton um; Schmelzpunkt des Hydrochloride: 237 bis 239°; Ausbeute: 34%.The sodium compound prepared as in Example 1 from 11.5 g of S-methyl ^ oxo-S ^ dihydro ^ -diazaphenthiazine is in dioxane at 90 to 100 ° in the course of 4 hours with the - as in Example 2 described - from 20 g / S-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride prepared solution of the free base in toluene was added. Then 3 hours refluxed. After working up, as in a high vacuum distilled; Kp. 202 to 208 ° / 0.07 mm Hg. The base is dissolved in acetone, the calculated amount of 1η hydrochloric acid is added and the mixture is evaporated to dryness and the residue recrystallizes from 95% alcohol-acetone; Melting point of Hydrochloride: 237 to 239 °; Yield: 34%.
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Natriumverbindung aus 11,5g 3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazin wird in Dioxan mit 9,7 g N-Methyl-N'-yHshlorpropyl-piperazin umgesetzt. Nach lOstündigem Erhitzen auf 100° wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Zur Reinigung wird die Rohbase nochmals in warmer, verdünnter Salzsäure gelöst,The sodium compound prepared according to Example 1 from 11.5 g of 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazine is in dioxane with 9.7 g of N-methyl-N'-yHshlorpropyl-piperazine implemented. After heating to 100 ° for 10 hours, work-up is carried out as in Example 1. The raw base is used for cleaning dissolved again in warm, dilute hydrochloric acid,
6g die Lösung mit Kohle filtriert und die Base durch Zusatz von Natronlauge ausgefällt. Man isoliert sie durch Aufnehmen in Chloroform und kristallisiert aus Aceton um. Das 3-Methyl-10-[><-(N-methyl- 6 g filtered the solution with charcoal and precipitated the base by adding sodium hydroxide solution. They are isolated by taking up in chloroform and recrystallized from acetone. The 3-methyl-10 - [><- (N-methyl-
piperazino) - propyl] - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2.3 - diazaphenthiazin der Formelpiperazino) - propyl] - 4 - oxo - 3,4 - dihydro - 2,3 - diazaphenthiazine the formula
CH3 CH 3
Analog Beispiel 1 wird unter Verwendung von β - Diäthylamino - propylchlorid das 3 - Methyl-10 - (γ - diäthylamino - propyl) - 4 - oxo - 3,4 - dihydro-2,3-diazaphenthiazin der FormelAnalogously to Example 1, using β- diethylamino-propyl chloride, 3-methyl- 10- (γ -diethylamino-propyl) -4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazine of the formula
CH,CH,
bildet orangegelbe Prismen; F. 140,5 bis 141,5°; Ausbeute: 28,6%. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochloric! wird aus Wasser—Aceton umkristallisiert und schmilzt — im Hochvakuum bei 100° getrocknet — bei 268 bis 270°.forms orange-yellow prisms; 140.5 to 141.5 °; Yield: 28.6%. The one made in the usual way Hydrochloric! is recrystallized from water-acetone and melts - dried in a high vacuum at 100 ° - at 268 to 270 °.
Analog Beispiel 1 wird das 3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazin mit y-Morpholino-propylchlorid umgesetzt. Das 3-Methyl-10-(y-morpholino-propyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazin der FormelThe 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazine is analogous to Example 1 reacted with y-morpholino-propyl chloride. 3-methyl-10- (γ-morpholino-propyl) -4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphenthiazine the formula
N-CH3 N-CH 3
35 CH2 — CH2 — N(C2Hs)2 35 CH 2 - CH 2 - N (C 2 Hs) 2
hergestellt. Die Base schmilzt bei 132 bis 132,5°. Ausbeute: 36,5%. Das· aus Wasser—Aceton umkristallisierte Hydrochlorid enthält Kristallwasser und schmilzt bei etwa 110°.manufactured. The base melts at 132 to 132.5 °. Yield: 36.5%. The recrystallized from water-acetone Hydrochloride contains crystal water and melts at about 110 °.
Claims (1)
N — CH2 — CH2 CH 2
N - CH 2 - CH 2
R2 Ri
R 2
a) eine Verbindung der allgemeinen Formelseparates from the nuclear nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, means and in which Ri and R 2 represent hydrogen atoms, optionally alkyl groups interrupted by oxygen or sulfur atoms, cycloalkyl radicals or together an alkylene radical optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom, an imino or methylimino group, and their salts , characterized in that either in a known manner
a) a compound of the general formula
b) eine Verbindung der allgemeinen Formeltreated with acidic or basic condensation agents or
b) a compound of the general formula
c) eine Verbindung der allgemeinen Formelcondensed or
c) a compound of the general formula
d) eine Verbindung der allgemeinen Formelimplements or
d) a compound of the general formula
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1166786X | 1959-08-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1166786B true DE1166786B (en) | 1964-04-02 |
Family
ID=4561007
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC22001A Pending DE1166786B (en) | 1959-08-05 | 1960-07-26 | Process for the preparation of 2,3-diazaphenthiazine derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1166786B (en) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB656228A (en) * | 1948-12-30 | 1951-08-15 | Walter Norman Haworth | The manufacture of analgesics from pyridazone and pyridazine derivatives |
DE1001684B (en) * | 1954-10-02 | 1957-01-31 | Degussa | Process for the preparation of thiophenylpyridylamines |
US2789978A (en) * | 1954-07-15 | 1957-04-23 | Rath Stephen | Dimethylaminopropyl-dipyridothiazane |
DE1014544B (en) * | 1956-05-12 | 1957-08-29 | Degussa | Process for the preparation of thiophenylpyridylamines |
GB791190A (en) * | 1955-04-13 | 1958-02-26 | Rhone Poulenc Sa | New heterocyclic compounds and processes for their preparation |
DE1048923B (en) * | 1955-04-13 | 1959-01-22 | Rhone Poulenc Sa | Process for the preparation of azaphenthiazines |
-
1960
- 1960-07-26 DE DEC22001A patent/DE1166786B/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB656228A (en) * | 1948-12-30 | 1951-08-15 | Walter Norman Haworth | The manufacture of analgesics from pyridazone and pyridazine derivatives |
US2789978A (en) * | 1954-07-15 | 1957-04-23 | Rath Stephen | Dimethylaminopropyl-dipyridothiazane |
DE1001684B (en) * | 1954-10-02 | 1957-01-31 | Degussa | Process for the preparation of thiophenylpyridylamines |
GB791190A (en) * | 1955-04-13 | 1958-02-26 | Rhone Poulenc Sa | New heterocyclic compounds and processes for their preparation |
DE1048923B (en) * | 1955-04-13 | 1959-01-22 | Rhone Poulenc Sa | Process for the preparation of azaphenthiazines |
DE1014544B (en) * | 1956-05-12 | 1957-08-29 | Degussa | Process for the preparation of thiophenylpyridylamines |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2316377C3 (en) | Process for the preparation of 2-phenyl-amino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
DE2505297B2 (en) | Process for the preparation of 2-phenylamino-2-imidazoline derivatives substituted in the 2- and 6-positions of the phenyl nucleus | |
DE1670679C3 (en) | 4H-3,1-Benzoxazine derivatives and processes for their preparation | |
DE1954584A1 (en) | Process for the preparation of new heterocyclic compounds | |
DE2141616C3 (en) | Oxazole- and Oxazine square bracket on 3.2-c square bracket for quinazolinone, process for their preparation and medicinal products containing these compounds | |
DE1023039B (en) | Process for the preparation of 5-piperazino-pyridazon- (6) compounds | |
DE1122541B (en) | Process for the production of sulfamyl-anthranilic acids | |
DE2534962B2 (en) | cis-3,4-ureylenethiophane-1,1-dioxide and process for its preparation | |
DE3336225A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING IMIDAZOLES AND NEW INTERMEDIATE PRODUCTS FOR USE IN THIS METHOD | |
DE1935404C3 (en) | Process for the manufacture of quinazolines | |
DE1166786B (en) | Process for the preparation of 2,3-diazaphenthiazine derivatives | |
DE1246722B (en) | Process for the production of urea derivatives | |
DE1445073A1 (en) | Process for the preparation of fluorine-containing benzodiazepine derivatives | |
DE2747122A1 (en) | DERIVATIVES OF 6- (M-AMINOPHENYL) -2, 3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO SQUARE CLAMP ON 2.1-B SQUARE CLAMP FOR -THIAZOLE, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
DE1246742B (en) | Process for the production of new phenothiazines | |
DE1147946B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives and their acid addition salts | |
CH612186A5 (en) | Process for the preparation of 2(1H)-quinazolinone derivatives | |
DE2709720A1 (en) | Hypotensive 1-oxy-2-arylamino-2-imidazoline derivs. - prepd. by reacting N-oxy-ethylene:di:amine cpds. with N-phenyl-isocyanide di:chloride cpds. | |
DE1126883B (en) | Process for the preparation of 1-aminoalkyl-7-aza-benzimidazoles | |
AT361473B (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITION SALTS | |
AT336602B (en) | PROCESS FOR MANUFACTURING AN OPTICALLY ACTIVE THIOLACTONE | |
AT394193B (en) | Process for the preparation of novel 5-fluoronicotinic acids or derivatives and salts thereof | |
DE1081464B (en) | Process for the preparation of ª-[1-(ª-diethylaminoethyl)benzimidazolyl-(2)]-ª-phenylacetic acid amides | |
AT343119B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 10H-THIENO (3,2-C) (1) BENZAZEPINE DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS | |
DE1445073C (en) | 3H-1,4-Benzodiazepine-4-oxides |