DE1081464B - Process for the preparation of ª-[1-(ª-diethylaminoethyl)benzimidazolyl-(2)]-ª-phenylacetic acid amides - Google Patents
Process for the preparation of ª-[1-(ª-diethylaminoethyl)benzimidazolyl-(2)]-ª-phenylacetic acid amidesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von a- [1 - (/ϊ-Diäthylarninoäthyl) -benzimidazolyl- (2)] -a-phenylessigsäureamiden der FormelThe invention relates to the preparation of a- [1 - (/ ϊ-diethylarninoethyl) -benzimidazolyl- (2)] -a-phenylacetic acid amides of the formula
R2 — R 2 -
C-CHC-CH
CONHCONH
CH,CH,
CH,CH,
N(C2H5),N (C 2 H 5 ),
Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture
von a-[l-(j3-Diäthylaminoäthyl)of a- [l- (j3-diethylaminoethyl)
benzimidazolyl- (2) ] - a-phenyl-benzimidazolyl- (2)] - a-phenyl-
essigsäureamidenacetic acid amides
Anmelder:
ίο CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)Applicant:
ίο CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder J-5 Niederalkoxy und R2 für Wasserstoff oder die Nitrogruppe steht, vor allem dem a-[l-(/^Diäthylaminoäthyl)-5-nitro-benzimidazolyl-(2)]-a-phenyl-essigsäureamid, dem a-[l-(^-Diäthylaminoäthyl)-S-nitro-benzimidazolyl-(2)]-a-(p-chlorphenyl)-essigsäureamid und dem cc-[l-(/?-Diäthylaminoäthyl) -benzimidazolyl- (2)] -a- (p-chlorphenyl)-essigsäureamid, und ihren Salzen. Die neuen Verbindungen besitzen gute analgetische Wirkung und sollen dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Zudem sind sie gute Muskehrelaxantia.wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl or J-5 lower alkoxy and R 2 is hydrogen or the nitro group, especially the a- [l - (/ ^ diethylaminoethyl) -5-nitro-benzimidazolyl- (2)] - a -phenyl-acetic acid amide, the a- [l - (^ - diethylaminoethyl) -S-nitro-benzimidazolyl- (2)] - a- (p-chlorophenyl) acetic acid amide and the cc- [l - (/? - diethylaminoethyl) -benzimidazolyl- (2)] -a- (p-chlorophenyl) acetic acid amide, and their salts. The new compounds have a good analgesic effect and should accordingly be used as medicaments. They are also good muscle relaxants.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen, indem man ein entsprechendes, in 1-Stellung unsubstituiertes a-Benzimidazolyl-(2)-ct-phenyl-essigsäureamid direkt oder stufenweise mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der FormelThe new compounds are obtained by methods known per se by using a corresponding, a-Benzimidazolyl- (2) -ct-phenyl-acetic acid amide which is unsubstituted in the 1-position directly or stepwise with a reactive ester of an alcohol of the formula
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10Representative: Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney, Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 17. Juli 1957Claimed priority:
Switzerland from July 17, 1957
Dr. Karl Hoffmann, Binningen,Dr. Karl Hoffmann, Binningen,
und Dr. Alfred Hunger, Basel (Schweiz),and Dr. Alfred Hunger, Basel (Switzerland),
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
HO —CH,HIGH,
■ CH2 — R■ CH 2 - R
umsetzt, wobei R eine Diäthylaminogruppe oder einen darin überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet, und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die Diäthylaminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit Diäthylamin. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung -wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit dem a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Natriumoxyd oder -hydroxyd, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amylat, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der B enzimidazolverbindung.converts, where R is a diethylamino group or a radical which can be converted into it, e.g. B. an oxy group, means and in the compounds obtained with a radical which can be converted into the diethylamino group, these into a converts such, an oxy group z. B. by chlorination and subsequent reaction with diethylamine. Reactive esters are especially those of strong inorganic or organic acids, such as hydrohalic acids or organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid. The implementation - is preferred made in the presence of condensing agents, especially those with the a-benzimidazolyl- (2) -a-phenyl-acetamide Able to form metal salts, such as alkali and alkaline earth metals, for example sodium, Lithium, calcium, their amides, hydrides, hydrocarbon compounds, alcoholates, oxides or hydroxides, z. B. Sodium amide, sodium hydride, sodium oxide or hydroxide, butyllithium, phenylpotassium, phenyllithium, Potassium tert-butoxide or potassium tert-amylate, or using the preformed metal salts of the benzimidazole compound.
Ein anderes Verfahren besteht darin, daß der in 2-Stellung durch einen Phenyl-carbamyl-methylrest substituierte Benzimidazoking durch Ringschluß, ausgehend von o-(Y-NH)-anilinen oder ihren entsprechend N-substituierten Derivaten, gebildet wird, wobei Y die Diäthylamino-äthylgruppe oder einen darin überführbaren Rest, wie z. B. die /3-Chloräthylgruppe, darstellt. Der in die Diäthylamino-äthylgruppe überführbare Rest wird dann nachträglich in diese Gruppe übergeführt, im Falle der /S-Chloräthylgruppe z. B. durch Umsetzung mit Diäthylamin. So kann man o-(/3-Diäthylamino-äthylamino)-anüine mit a-Carbamyl-phenylessigsäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, insbesondere Estern mit leicht abspaltbaren Alkoholen oder Iminoäthem direkt oder stufenweise ringschließen. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endstoffe ist es ferner möglich, statt mit einer Phenylessigsäure mit einem Phenylacetaldehyd oder seinen funktionellen Derivaten zu kondensieren und das gebildete Produkt zu oxydieren.Another process consists in that the one substituted in the 2-position by a phenyl-carbamyl-methyl radical Benzimidazoking by ring closure, starting of o- (Y-NH) -anilines or their correspondingly N-substituted Derivatives, is formed, where Y is the diethylamino-ethyl group or a radical which can be converted into it, such as B. the / 3-chloroethyl group represents. The one in the Diethylamino-ethyl group convertible residue is then subsequently converted into this group, in the case of the / S-chloroethyl group e.g. B. by reaction with diethylamine. So you can o - (/ 3-diethylamino-äthylamino) -anüine with α-carbamyl-phenylacetic acids or their reactive derivatives, especially esters with easily cleavable alcohols or imino ethers directly or gradually close a ring. For the production of the end products according to the invention, it is also possible instead of to condense with a phenylacetic acid with a phenylacetaldehyde or its functional derivatives and to oxidize the product formed.
Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, wenn man in l-(/3-Diäthylaminoäthyl)-2-benzyl-benzimidazolen einen am aliphatischen Kohlenstoffatom des Benzylrestes befindlichen, in eine Carbamylgruppe überführbaren Rest in eine solche umwandelt. Ein in eine Carbamylgruppe überführbarer Rest ist z. B. eine freie oder reaktionsfähig funktionen abgewandelte Carboxylgruppe, speziell eine Säurehalogenid-, Säureester- oder Nitrilgruppe. Die Umwandlung wird in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Ammoniak oder primärenThe new compounds can also be obtained by using l - (/ 3-diethylaminoethyl) -2-benzyl-benzimidazoles one located on the aliphatic carbon atom of the benzyl radical can be converted into a carbamyl group Rest converts into such. A radical which can be converted into a carbamyl group is e.g. B. a free one or reactive functions modified carboxyl group, especially an acid halide, acid ester or Nitrile group. The conversion is carried out in a conventional manner, e.g. B. by treatment with ammonia or primary
009 509/403 009 509/403
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oder sekundären Aminen bzw. durch Verseifung, vorge- steigendem Kühler auf 200° erwärmt, bis kein Äthanol nommen. und Wasser mehr abdestilliert. Die heiße Schmelze wirdor secondary amines or heated to 200 ° by saponification, preceding cooler, until no ethanol took. and more water is distilled off. The hot melt will
Die verfahrensgemäßen Umsetzungen werden in An- mit Äthylenglykolmonoäthyläther verdünnt, abgenutscht oder Abwesenheit von Verdünmmgs- und/oder Konden- und mit Äthanol gewaschen. Man erhält so Benzimidsationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur, im 5 azolyl-(2)-phenyl-acetonitril in farblosen Kristallen vom offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck aus- F. = 199 bis 200°. 117 g dieses Nitrile werden unter geführt. Rühren in 360 ml konzentrierte Schwefelsäure einge-The reactions according to the process are diluted in an with ethylene glycol monoethyl ether and suction filtered or absence of dilution and / or condensation and washed with ethanol. Benzimidation agents are obtained in this way if necessary at elevated temperature, in 5 azolyl- (2) -phenyl-acetonitrile in colorless crystals from open or in a closed vessel under pressure from F. = 199 to 200 °. 117 g of this nitrile are under guided. Stir in 360 ml of concentrated sulfuric acid.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Ver- tragen. Nach löstündigem Stehen bei 25° wird die
bindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Mischung langsam in gekühlten wäßrigen Ammoniak
Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die io eingerührt. Das ausgefallene a-Benzimidazolyl-(2)-afreien
Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich phenyl-acetamid wird abfiltriert. Aus Chloroform—
durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung thera- Methanol kristallisiert, schmilzt es bei 218 bis 219°.
peutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen,
wiez. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- Beispiel 2
säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoff- 15Depending on how you work, you will receive the new contracts. After standing at 25 ° for hours, the bonds are in the form of free bases or their salts. Mix slowly in cooled aqueous ammonia. The io can be stirred in from the salts in a manner known per se. The precipitated a-Benzimidazolyl- (2) -a-free bases can be obtained. Phenyl acetamide can be filtered off from the latter. From chloroform - by reaction with acids, which crystallize to form thera- methanol, it melts at 218 to 219 °.
peutisch usable salts are suitable to win salts, like. B. the hydrohalic acids, sulfur Example 2
acid, nitric acid, phosphoric acid, rhodanic acid- 15
säure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Verwendet man für die im Beispiel 1 beschriebeneacid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, are used for those described in Example 1
Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthan- Reaktion a-Benzimidazolyl-(2)-a-(p-chlorphenyl)-acetsulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluol- amid anstatt a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid, so sulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. erhält man nach analoger Aufarbeitung das a-[l-(/S-Di-Succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethane reaction a-Benzimidazolyl- (2) -a- (p-chlorophenyl) -acetsulfonic acid, Oxyethanesulfonic acid, benzene or toluene amide instead of a-benzimidazolyl- (2) -a-phenyl-acetamide, see above sulfonic acid or therapeutically active acids. the a- [l - (/ S-Di-
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach 20 äthylaminoäthyl)-benzimidazolyl-(2)]-a-(p-chlorphenyl)-an sich bekannten Methoden gewonnen werden. acetamid in farblosen Kristallen vom F. = 189 bis 190°.The starting materials are known or can after 20 äthylaminoäthyl) -benzimidazolyl- (2)] - a- (p-chlorophenyl) -an known methods can be obtained. acetamide in colorless crystals with a temperature of 189 to 190 °.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel in Sein wie im Beispiel 1 hergestelltes Hydrochlorid schmilzt Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, bei 174 bis 175°.The new compounds can be used as medicaments in the form of the hydrochloride prepared in Example 1 melts Form of pharmaceutical preparations are used at 174 to 175 °.
welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die Das als Ausgangsstoff verwendete a-Benzimidazolyl-which they or their salts in a mixture with a for the a-Benzimidazolyl-
enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten 25 (2)-a-(p-chlorphenyl)-acetamid kann wie folgt erhalten
pharmazeutischen organischen oder anorganischen festen werden:
oder flüssigen Trägermaterial enthalten. In einem Rührkolben, versehen mit Tropftrichter undenteral, parenteral or topical application suitable 25 (2) -a- (p-chlorophenyl) -acetamide can be obtained as follows pharmaceutical organic or inorganic solids:
or contain liquid carrier material. In a stirred flask equipped with a dropping funnel and
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in absteigendem Kühler und verschlossen mit einem Celsiusgraden angegeben. Calciumchloridrohr, werden Natrium-alkoholat aus 24 gIn the following examples the temperatures are in descending cooler and sealed with a Degrees Celsius. Calcium chloride tube, sodium alcoholate are made from 24 g
30 Natrium, 200 ml abs. Toluol, 152 g p-Chlorbenzyl-cyanid30 sodium, 200 ml abs. Toluene, 152 g p-chlorobenzyl cyanide
Beispiel 1 und 600 ml Diäthylcarbonat gemischt. Dann wird unterExample 1 and 600 ml of diethyl carbonate mixed. Then under
Rühren langsam abdestilliert und im gleichen TempoStir slowly and distilled at the same rate
In eine gerührte Suspension von 50 g a-Benzimidazolyl- Toluol (total 600 ml) zutropfen gelassen. Die Destil-(2)-a-phenyl-acetamid in 500 cm3 absolutem Dioxan lationstemperatur steigt dabei von 80 auf 110°. Nach werden in Portionen 8,8 g gepulvertes Natriumamid 35 beendigtem Eintropfen wird noch 2 Stunden bei 110° eingetragen. Dann wird so lange am Rückfluß gekocht, gerührt. Nach Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt, bis keine Ammoniakentwicklung mehr feststellbar ist. abgetrennt, die wäßrige Lösung sofort mit Eisessig neu-Darauf wird bei 60 bis 70° 30 g Diäthylamino-äthyl- tralisiert, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung nach chlorid eingetropft und weitere 12 Stunden bei derselben Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat Temperatur gerührt. Durch Zutropfen von Eisessig wird 40 eingedampft und der Rückstand bei 0,12 mm Hg destilrestliches Natriumamid zerstört. Hierauf dampft man liert. Man erhält so p-Chlorphenylcyanessigsäureäthyldas Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt in 5n- ester, Kp.0il2= 113 bis 120°.Dripped into a stirred suspension of 50 g of α-benzimidazolyl toluene (total 600 ml). The distil- (2) -a-phenyl-acetamide in 500 cm 3 of absolute dioxane lation temperature rises from 80 to 110 °. After the dropwise addition has ended, 8.8 g of powdered sodium amide 35 are added in portions at 110 ° for a further 2 hours. Then the mixture is refluxed and stirred for so long. After cooling, ice water is added until no further evolution of ammonia can be detected. separated, the aqueous solution immediately with glacial acetic acid new-then at 60 to 70 ° 30 g of diethylamino-äthyl- neutralized, extracted with ether, the ether solution was added dropwise to chloride and stirred for a further 12 hours at the same washing with water and drying with magnesium sulfate temperature. Glacial acetic acid is added dropwise and the mixture is evaporated and the residue is destroyed at 0.12 mm Hg of residual sodium amide. Then one steams. This gives ethyl p-chlorophenylcyanoacetate, the reaction mixture in vacuo, taking in 5n ester, b.p. 0il2 = 113 to 120 °.
Salzsäure auf und extrahiert mit Äther. Die salzsaure 54 g o-Phenylendiamin und 112 g p-Chlorphenyl-Hydrochloric acid and extracted with ether. The hydrochloric acid 54 g of o-phenylenediamine and 112 g of p-chlorophenyl
Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gesteEt cyanessigsäureäthylester werden so lange in einem und mit Chloroform extrahiert. Der mit Soda gewaschene 45 Kolben mit absteigendem Kühler auf 200° erwärmt, bis und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroform- kein Äthanol und Wasser mehr abdestilliert. Die heiße auszug gibt nach Eindampfen und Kristallisation Schmelze wird mit Äthylenglykolmonoäthyläther veraus Äther das a-[l-(/5-Diäthylaminoäthyl)-benzimid- dünnt, abgenutscht und mit Äthanol und Äther geazolyl-(2)]-a-phenyl-acetamid der Formel waschen. Man erhält 80 g Benzimidazolyl-(2)-p-chlor-The solution is made alkaline with aqueous ammonia and extracted with chloroform. The 45 flask, washed with soda, was heated to 200 ° with a descending condenser until and chloroform dried over magnesium sulfate - no more ethanol and water distilled off. The hot one extract gives after evaporation and crystallization melt is veraus with ethylene glycol monoethyl ether Ether the a- [l - (/ 5-diethylaminoethyl) -benzimide- thins, suction filtered and geazolyl- (2)] - a-phenyl-acetamide with ethanol and ether wash the formula. 80 g of benzimidazolyl- (2) -p-chloro-
50 phenylacetonitril in farblosen Kristallen vom F. = 204 bis 207°. Die Verseifung dieses Nitrils wird analog Beispiel 1 durchgeführt. Das so erhaltene a-Benzimidazolyl-(2)-a-(p-chlorphenyl)-acetamid schmilzt bei 224 bis 232°.50 phenylacetonitrile in colorless crystals from F. = 204 to 207 °. The saponification of this nitrile is carried out analogously to Example 1. The α-benzimidazolyl- (2) -a- (p-chlorophenyl) acetamide thus obtained melts at 224 to 232 °.
CH9 CH 9
55 Beispiel 355 Example 3
Verwendet man für die im Beispiel 1 beschriebene Reaktion das a-Benzimidazolyl-(2)-a-(m-methoxy-phenyl)-If the a-benzimidazolyl- (2) -a- (m-methoxyphenyl) - is used for the reaction described in Example 1
! acetamid anstatt a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid, ! acetamide instead of a-benzimidazolyl- (2) -a-phenyl-acetamide,
N(C2H5)2 60 so erhält man nach analoger Aufarbeitung das a-[l-(j5-Di-N (C 2 H 5 ) 2 60 in this way the a- [l- (j5-di-
äthylaminoäthyl)-benzimidazolyl-(2)]-a-(m-methoxy-phe-äthylaminoäthyl) -benzimidazolyl- (2)] - a- (m-methoxy-phe-
als farblose Kristalle vom F. = 136 bis 137°. Das durch nyl)-acetamid vom F. = 153 bis 154° in farblosen
Versetzen einer äthanolischen Lösung der Base mit Kristallen. Sein wie im Beispiel 1 hergestelltes Hydroäthanolischer
Salzsäure, Einengen und Kristallisation aus chlorid schmilzt bei 162 bis 164°.
Äthanol—Aceton gewonnene Hydrochlorid schmilzt un- 65 Das als Ausgangsstoff verwendete a-Benzimidazolylscharf
bei 150 bis 160°. (2)-α-(m-methoxy-phenyl)-acetamid kann wie folgt ge-as colorless crystals with a mp = 136 to 137 °. The nyl) acetamide of the F. = 153 to 154 ° in colorless addition of an ethanolic solution of the base with crystals. Its hydroethanolic hydrochloric acid prepared as in Example 1, concentration and crystallization from chloride melts at 162 to 164 °.
The hydrochloride obtained from ethanol-acetone does not melt at 150 ° to 160 °. (2) -α- (m-methoxy-phenyl) -acetamide can be as follows
Das als Ausgangsstoff verwendete a-Benzimidazolyl- wonnen werden:The a-benzimidazolyl used as starting material is obtained:
(2)-a-phenyl-acetamid kann wie folgt erhalten werden: 54 g o-Phenylendiamin und 109 g m-Methoxy-phenyl-(2) -a-phenyl-acetamide can be obtained as follows: 54 g of o-phenylenediamine and 109 g of m-methoxy-phenyl-
54 g o-Phenylendiamin und 95 g Phenyl-cyanessig- cyanessigsäureäthylester werden in einem Kolben mit54 g of o-phenylenediamine and 95 g of phenyl cyanoacetic ethyl cyanoacetate are in a flask with
säureäthylester werden so lange in einem Kolben mit ab- 70 absteigendem Kühler so lange auf 200° erhitzt, bis keinethyl acid esters are heated in a flask with a descending cooler at 200 ° until no
Äthanol und Wasser mehr abdestilliert. Die Schmelze kristallisiert auf Zugabe von Methanol. Man erhält so das Benzimidazolyl-(2)-m-methoxy-phenyl-acetonitril vom F. = 137 bis 139°. 30 g desselben werden in 90 ml Eisessig und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden auf 90 bis 100° erwärmt, die abgekühlte Lösung in eine gekühlte wäßrige Ammoniaklösung eingerührt und der Niederschlag abgenutscht. Man erhält so das a-Benzimidazolyl-(2)-α-(m-methoxy-phenyl)-acetamid in farblosen Kristallen vom F. = 147 bis 148°.Ethanol and water distilled off more. The melt crystallizes on addition of methanol. That's how you get it Benzimidazolyl- (2) -m-methoxyphenyl-acetonitrile with a melting point of 137 to 139 °. 30 g of the same are in 90 ml of glacial acetic acid and 30 ml of concentrated sulfuric acid heated to 90 to 100 ° for 2 hours, the cooled solution in a stirred in cooled aqueous ammonia solution and the precipitate filtered off with suction. The α-benzimidazolyl- (2) -α- (m-methoxyphenyl) acetamide is obtained in this way in colorless crystals from F. = 147 to 148 °.
Beispiel 4
Zum Iminoäther-hydrochlorid des Phenylmalonsäure-Example 4
To the imino ether hydrochloride of phenylmalonic acid
hergestellte Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 150 bis 155°.produced hydrochloride has a melting point of 150 to 155 °.
Ig a-[l-(/5-Diäthylaminoäthyl)-benzimidazolyl-(2)]-a-phenyl-essigsäurenitril
wird in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure während 44 Stunden bei 25° stehengelassen.
Darauf wird mit Eisessig etwas verdünnt und auf wäßrigen Ammoniak gegossen. Extraktion mit Chloroform,
ίο Trocknen mit Magnesiumsulfat, Eindampfen und Kristallisation
aus Äther gibt a-[l-(^-Diäthylaminoäthyl)-benzimidazolyl-(2)]-a-phenyl-essigsäureamid
vom Schmp. 136 bis 137°.
Das als Ausgangsstoff verwendete a-[l-(/3-Diäthyl-Ig a- [l - (/ 5-diethylaminoethyl) -benzimidazolyl- (2)] - a-phenyl-acetic acid nitrile is left to stand in 5 ml of concentrated sulfuric acid for 44 hours at 25 °. It is then slightly diluted with glacial acetic acid and poured onto aqueous ammonia. Extraction with chloroform, ίο drying with magnesium sulfate, evaporation and crystallization from ether gives a- [l - (^ - diethylaminoethyl) benzimidazolyl- (2)] - a-phenyl-acetic acid amide of melting point 136 to 137 °.
The a- [l - (/ 3-diethyl-
monoamids, der erhalten wird aus 12,0 g a-Phenyl- 15 aminoäthyl) -benzimidazolyl- (2)]- α -phenyl- essigsäure-α-cyan-acetamid und 4,3 ml absolutem Äthanol in 100 ml nitril kann wie folgt erhalten werden:monoamids obtained from 12.0 g of a-phenyl-15 aminoethyl) -benzimidazolyl- (2)] -α-phenylacetic acid-α-cyanoacetamide and 4.3 ml of absolute ethanol in 100 ml of nitrile can be obtained as follows:
69,9 g Benzimidazolyl-(2)-phenyl-acetonitril werden in 800 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt, portionenweise 8,6 g gepulvertes Natriumamid eingetragen und69.9 g of benzimidazolyl- (2) -phenyl-acetonitrile are slurried in 800 ml of absolute dioxane, in portions 8.6 g of powdered sodium amide entered and
Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas
bei 0 bis 20°, Rühren während 16 Stunden bei 25° und
Eindampfen bei vermindertem Druck, werden bei Zimmertemperatur
7,2 g 2-((3-Diäthylamino-äthylamino)-5-nitro- 20 dann so lange unter Rühren gekocht, bis keine Ammoniakanilin-hydrochlorid
und 90 ml Eisessig zugegeben. Darauf entwicklung mehr nachweisbar ist. Darauf werden 40,0 g
wird während 20 Stunden bei 40 bis 45° gerührt. Das Diäthylamino-äthylchlorid bei 60° zugetropft und 16 Stun-Reaktionsgemisch
wird im Vakuum eingedampft, in den bei 60° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswäßriger Salzsäure aufgenommen, die mit Chloroform ge- essig versetzt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in
waschene, saure Lösung mit Ammoniaklösung alkalisch 25 wäßriger Salzsäure ausgezogen und die mit Äther exgestellt, mit Chloroform ausgezogen und der mit Soda- tränierte saure Lösung mit konzentriertem Ammoniak
Chloroform by introducing dry hydrochloric acid gas
at 0 to 20 °, stirring for 16 hours at 25 ° and
Evaporation under reduced pressure, 7.2 g of 2- ( ( 3-diethylamino-ethylamino) -5-nitro-20 are then boiled with stirring at room temperature until no ammonia aniline hydrochloride and 90 ml of glacial acetic acid are added 40.0 g are then stirred for 20 hours at 40 ° to 45 °, the diethylaminoethyl chloride is added dropwise at 60 ° and the reaction mixture is evaporated in vacuo for 16 hours and stirred at 60 ° added, the vinegar mixed with chloroform, evaporated in vacuo, the residue extracted into a washed, acidic solution with ammonia solution alkaline 25 aqueous hydrochloric acid and extracted with ether, extracted with chloroform and the acid solution saturated with soda with concentrated ammonia
alkalisch gestellt. Darauf wird mit Chloroform extrahiert und der mit Soda gewaschene Chloroformextrakt nach Trocknung mit Magnesiumsulfat eingedampft und das verbleibende rohe a-[l-(,5-Diäthylaminoäthyl)-benzimidazolyl]-a-phenyl-acetonitril bei 190 bis 210° (0,1 mm Hg) destilliert. Das Destillat kristallisiert aus Äther in farblosen Nadeln vom Schmp. 106 bis 108°.made alkaline. It is then extracted with chloroform and the chloroform extract washed with soda is added Evaporated drying with magnesium sulfate and the remaining crude a- [l - (, 5-diethylaminoethyl) -benzimidazolyl] -a-phenyl-acetonitrile distilled at 190 to 210 ° (0.1 mm Hg). The distillate crystallizes from ether in colorless Needles with a melting point of 106 to 108 °.
lösung gewaschene und mit Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformextrakt eingedampft. Kristallisation aus Aceton gibt a-[l-(j8-Diäthylaminoäthyl)-5-mtro-benzimidazolyl-(2)]-a-phenyl-acetamid der Formelsolution washed and dried with magnesium sulfate chloroform extract evaporated. Crystallization from Acetone gives a- [1- (18-diethylaminoethyl) -5-mtro-benzimidazolyl- (2)] - a-phenyl-acetamide the formula
CONH2 CONH 2
CH,CH,
CH,CH,
N(C2H5),N (C 2 H 5 ),
In eine gerührte Suspension von 8,45 g a-Benzimidazolyl-(2)-a-(p-methoxy-phenyl)-acetamid in 100 cm3 absolutem Dioxan werden 1,5 g gepulvertes Natriumamid zugegeben und so lange gekocht, bis keine Ammoniakentwicklung mehr feststellbar ist. Darauf werden bei 60° 5,4 g ^-Chloräthyl-diäthylamin zugetropft und noch 2 Stunden bei 60° gerührt. Dann wird abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft, in wäßriger Salzsäure aufgenommen, mit Äther ausgezogen und die saure1.5 g of powdered sodium amide are added to a stirred suspension of 8.45 g of α-benzimidazolyl- (2) -a- (p-methoxyphenyl) acetamide in 100 cm 3 of absolute dioxane and the mixture is boiled until no ammonia is generated is more noticeable. Then 5.4 g of ^ -chloroethyl-diethylamine are added dropwise at 60 ° and the mixture is stirred at 60 ° for a further 2 hours. Then it is suction filtered, the filtrate evaporated in vacuo, taken up in aqueous hydrochloric acid, extracted with ether and the acidic
105 bis 115° und 140 bis 160°105 to 115 ° and 140 to 160 °
Zum Iminoäther-hydrochlorid des 4-Chlorphenylmalonsäuremonoamids, der erhalten wird aus 14,6 g a-(4-Chlorphenyl)-a-cyan-acetamid und 4,3 g absolutem Äthanol in 100 ml Chloroform durch Einleiten von trockenem SaIz-To the imino ether hydrochloride of 4-chlorophenylmalonic acid monoamide, which is obtained from 14.6 g of a- (4-chlorophenyl) -a-cyanoacetamide and 4.3 g of absolute ethanol in 100 ml of chloroform by introducing dry salt
als farblose Kristalle vom F.= 133bisl37°. Das durch Versetzen einer äthanolischen Lösung der Base mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure hergestellte 45 wäßrige Lösung mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Hydrochlorid zeigt einen Doppelschmelzpunkt von Die ausgeschiedene Base wird in Chloroform aufgenommen, mit Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aceton— Äther kristallisiert. Das erhaltene a-[l-(^-Diäthylamino-50 äthyl) -benzimidazolyl-(2)]-α-(p-methoxy-phenyl) -acetamid schmilzt bei 162 bis 163°, das Hydrochlorid bei 226 bis 227°.as colorless crystals with a mp = 133 to 37 °. That by moving an ethanolic solution of the base with the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid prepared 45 aqueous solution made alkaline with ammonia solution. Hydrochloride shows a double melting point of The precipitated base is taken up in chloroform, washed with soda solution, dried over magnesium sulfate, evaporated and the residue from acetone- Ether crystallizes. The obtained a- [l - (^ - diethylamino-50 ethyl) benzimidazolyl (2)] α- (p-methoxyphenyl) acetamide melts at 162 to 163 °, the hydrochloride at 226 to 227 °.
Das als Ausgangsstoff verwendete a-Benzimidazolyl-(2)-a-(p-methoxy-phenyl)-acetamid kann wie folgt erhalsäuregas bei 0 bis 5°, Rühren während 16 Stunden bei 55 ten werden:The a-benzimidazolyl- (2) -a- (p-methoxyphenyl) acetamide used as the starting material can be added at 0 to 5 °, stirring for 16 hours at 55 th as follows:
25° und Eindampfen bei vermindertem Druck, werden Das aus 48 g Natrium in üblicher Weise erhältliche25 ° and evaporation under reduced pressure, that can be obtained from 48 g of sodium in the usual way
bei Zimmertemperatur 7,2 g 2-(^-Diäthylamino-äthyl- Natriumäthylat wird in 400 cm3 Toluol aufgeschlämmt, amino)-5-nitro-aniun-hydrochlorid und 90 ml Eisessig zu- dann 294 g p-Methoxy-benzylcyanid und 1040 g Diäthylgegeben. Darauf wird während 20 Stunden bei 40 bis 45° carbonat zugegeben, 1,21 Toluol zugetropft und zugleich gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum einge- 60 eine analoge Menge abdestilliert. Die Destillationstempedampft, in wäßriger Salzsäure aufgenommen, die mit ratur steigt dabei von 83 auf 110°. Dann wird abgekühlt, Chloroform gewaschene saure Lösung mit Ammoniak- das Reaktionsprodukt auf Eiswasser gegossen, abgelösung alkalisch gestellt, mit Chloroform ausgezogen und nutscht und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Eisder mit Sodälösung gewaschene und mit Magnesiumsulfat essig umkristallisiert. Der ausgeschiedene Ester wird in getrocknete Chloroformextrakt eingedampft. Kristalli- 65 Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesation aus Aceton—Äther gibt a-[l-(j8-Diäthylamino- siumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und äthyl)-5-nitro-benzimidazolyl-(2)]-a-[4'-chlorphenyl]- p-Methoxy-phenyl-cyanessigsäureäthylester bei 135 bis acetamid als farblose Kristalle vom F. = 161 bis 163°. 137° (0,15 mm Hg) destilliert.7.2 g of 2 - (^ - diethylamino-ethyl-sodium ethylate is slurried in 400 cm 3 of toluene at room temperature, amino) -5-nitro-aniun hydrochloride and 90 ml of glacial acetic acid, then 294 g of p-methoxy-benzyl cyanide and 1040 g diethyl given. Then carbonate is added over 20 hours at 40 to 45 °, 1.21 toluene is added dropwise and the mixture is stirred at the same time. The reaction mixture is concentrated in vacuo, an analogous amount is distilled off. The Distillationstempedampft, taken up in aqueous hydrochloric acid, the temperature rises from 83 to 110 °. It is then cooled, chloroform-washed acidic solution with ammonia, the reaction product is poured onto ice-water, the solution is made alkaline, extracted with chloroform and suction filtered, and the aqueous solution is recrystallized by adding ice, which is washed with soda solution and vinegar with magnesium sulfate. The precipitated ester is evaporated into dried chloroform extract. Crystalline ether taken up, washed with water, via magnesiation from acetone-ether gives a- [1- (j8-diethylamino- siumsulfat dried, the solvent is distilled off and ethyl) -5-nitro-benzimidazolyl- (2)] - a- [4'-chlorophenyl] - p-methoxyphenyl-cyanoacetic acid ethyl ester at 135 to acetamide as colorless crystals with a melting point of 161 to 163 °. 137 ° (0.15 mm Hg) distilled.
Das durch Versetzen einer äthanolischen Lösung der 10,8 g o-Phenylendiamin und 22 g p-Methoxy-phenyl-The addition of an ethanolic solution of 10.8 g of o-phenylenediamine and 22 g of p-methoxyphenyl
Base mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure 70 cyanessigsäureäthylester werden in einem Kolben mit ab-Base with the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid 70 ethyl cyanoacetate are removed in a flask with
steigendem Kühler 1 Stunde auf 200° erhitzt. Die Schmelze kristallisiert aus Alkohol. Man erhält so das Benzimidazolyl-(2)-p-methoxy-phenyl-acetonitril vom Schmp. 185 bis 187°. 39 g dieses Nitrile werden in 117 cm3 Eisessig- und 39 cm3 konz. Schwefelsäure 2 Stunden auf 100° erwärmt, auf Eis und konz. Ammoniak gegossen und mit einem Gemisch von 2 Teilen Chloroform und 1 Teil Alkohol extrahiert, mit Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Amid schmilzt nach Kristallisation aus Alkohol bei 223 bis 225°.heated to 200 ° for 1 hour with a rising cooler. The melt crystallizes from alcohol. Benzimidazolyl- (2) -p-methoxyphenyl-acetonitrile with a melting point of 185 ° to 187 ° is obtained in this way. 39 g of this nitrile are concentrated in 117 cm 3 of glacial acetic acid and 39 cm 3. Sulfuric acid heated to 100 ° for 2 hours, on ice and conc. Poured ammonia and extracted with a mixture of 2 parts of chloroform and 1 part of alcohol, washed with soda solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The amide obtained melts after crystallization from alcohol at 223 to 225 °.
In eine gerührte Suspension von 8,85 g a-Benzimidazolyl-(2)-a-(p-äthoxy-phenyl)~acetamid in 100 cm3 abso- *5 lutem Dioxan werden 3,5 g gepulvertes Natriumamid gegeben und so lange am Rückfluß gekocht, bis keine Ammoniakentwicklung mehr stattfindet. Darauf werden bei 60° 5,4 g jS-Chloräthyl-diäthylamin zugetropft und noch 2 Stunden bei 60° gerührt. Die wie bei Beispiel 7 durchgeführte Aufarbeitung liefert aus Aceton—Äther α- [1 - (j8-Diäthylaminoäthyl) -benzimidazolyl- (2)] -α- (päthoxy-phenyl)-acetamid, es schmilzt bei 137 bis 138°, das Hydrochlorid bei 234 bis 235°.3.5 g of powdered sodium amide are added to a stirred suspension of 8.85 g of α-benzimidazolyl- (2) -a- (p-ethoxy-phenyl) -acetamide in 100 cm 3 of absolute dioxane, and for so long on Boiled under reflux until no more ammonia development takes place. Then 5.4 g of iS-chloroethyl diethylamine are added dropwise at 60 ° and the mixture is stirred at 60 ° for a further 2 hours. The work-up carried out as in Example 7 gives α- [1- (j8-diethylaminoethyl) -benzimidazolyl- (2)] -α- (pethoxyphenyl) acetamide from acetone-ether; the hydrochloride melts at 137 ° to 138 ° at 234 to 235 °.
Das als Ausgangsstoff verwendete a-Benzimidazolyl- as (2)-α-(p-äthoxy-phenyl)-acetamid kann wie folgt hergestellt werden:The a-Benzimidazolyl- as used as starting material (2) -α- (p-ethoxy-phenyl) -acetamide can be prepared as follows will:
30 g des analog dem im Beispiel 7 für p-Methoxy-phenyl-cyanessigsäureäthylester angegebenen Verfahren hergestellten ρ - Äthoxy - phenyl - cyanessigsäureäthylesters werden mit 13,8 g o-Phenyldiamin in einem Kolben mit absteigendem Kühler 1 Stunde auf 200° erhitzt und die Schmelze aus Alkohol kristallisiert. Man erhält Benzimidazolyl-(2)-p-äthoxy-phenyl-acetonitril vom Schmp. 162bis 164°. 12 g dieses Nitrils werden in 35 cm3 Eisessig und 12 cm3 konz. Schwefelsäure 2 Stunden auf 100° erhitzt, auf Eis und Ammoniak gegossen und mit einem Gemisch von 2 Teilen Chloroform und 1 Teil Alkohol extrahiert, mit Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Amid schmilzt nach Kristallisation aus Alkohol bei 184 bis 186°.30 g of the ρ - ethoxy - phenyl - cyanoacetic acid ethyl ester prepared analogously to the procedure given in Example 7 for p-methoxyphenyl-cyanoacetate are heated to 200 ° for 1 hour with 13.8 g of o-phenylenediamine in a flask with a descending condenser and the melt crystallized from alcohol. Benzimidazolyl- (2) -p-ethoxyphenyl-acetonitrile with a melting point of 162 ° to 164 ° is obtained. 12 g of this nitrile are concentrated in 35 cm 3 of glacial acetic acid and 12 cm 3. Sulfuric acid heated to 100 ° for 2 hours, poured onto ice and ammonia and extracted with a mixture of 2 parts of chloroform and 1 part of alcohol, washed with soda solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. After crystallization from alcohol, the amide obtained melts at 184 ° to 186 °.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1081464X | 1957-07-17 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1081464B true DE1081464B (en) | 1960-05-12 |
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ID=4556420
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC17134A Pending DE1081464B (en) | 1957-07-17 | 1958-07-07 | Process for the preparation of ª-[1-(ª-diethylaminoethyl)benzimidazolyl-(2)]-ª-phenylacetic acid amides |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1081464B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1176659B (en) * | 1960-12-27 | 1964-08-27 | Beiersdorf & Co A G P | Process for the preparation of 1- (ª ‰ -Diaethyl-amino-ethyl) -2- (ª ‡ -hydroxy-p-methoxy-benzyl) -5-nitro-benzimidazole and its hydrochloride |
| US6826996B2 (en) | 2002-03-11 | 2004-12-07 | General Dynamics Land Systems, Inc. | Structural composite armor and method of manufacturing it |
-
1958
- 1958-07-07 DE DEC17134A patent/DE1081464B/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1176659B (en) * | 1960-12-27 | 1964-08-27 | Beiersdorf & Co A G P | Process for the preparation of 1- (ª ‰ -Diaethyl-amino-ethyl) -2- (ª ‡ -hydroxy-p-methoxy-benzyl) -5-nitro-benzimidazole and its hydrochloride |
| US6826996B2 (en) | 2002-03-11 | 2004-12-07 | General Dynamics Land Systems, Inc. | Structural composite armor and method of manufacturing it |
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