DE1770449C3 - 26.09.67 Japan 61864-67 Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-onderivaten - Google Patents
26.09.67 Japan 61864-67 Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-onderivatenInfo
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- DE1770449C3 DE1770449C3 DE19681770449 DE1770449A DE1770449C3 DE 1770449 C3 DE1770449 C3 DE 1770449C3 DE 19681770449 DE19681770449 DE 19681770449 DE 1770449 A DE1770449 A DE 1770449A DE 1770449 C3 DE1770449 C3 DE 1770449C3
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Description
R —N
(Π)
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und X den Rest einer anorganischen Säure
bedeutet, mit einem Acylphosphorsäureester der ungemeinen Formel
R "CO — P
OQ
OQ'
(HI)
35
40
in der R" die oben angegebenen Bedeutungen hat Und Q und Q' niedere Alkylreste, Arylreste oder
Phenylniederalkylreste bedeuten, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base in
einem inerten Lösungsmittel bei —100 bis 40°C Umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Base ein Trialkylamin oder eine Pyridinbase verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Phosphorverbindung ein Dialkylacctylphosphonal oder Dialkylbenzoylphosphonat
verwendet.
55
60
Durch Umsetzung einer 1,3.4-Thiadiazoiiumverbindung mit einem Acylphosphorsäureester in Gegenwart
einer organischen oder anorganischen Hase werden S.o-Dihydro^H-U^-lhiadiazin-S-on-derivate
hergestellt, die medizinische Aktivität, z. B. antipyretische, analgetische, antiphlogistische und antioedematische
Aktivität, aufweisen und auch als Ausgangs-
65 R-N
t einen niederen Alkylrest. einen Aralkylrest nen I-Methyl-^aminopyrimidin-S-ylmcthyl-
,,, ._rr„. „.Jar ..in..,, Är,lr.,rl . . „ . J
in der R
oder einen I-Methyl-^aminopyrimidinSylmcthylresi,
R' ein Wasserstoffatom oder einen Arylrest und R" einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1.3.4-Thiadiazoüumverbindung
der aligemeinen Formel
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und X den Rest einer anorganischen Säure
bedeutet, mit einem Acylphosphorsäureester der allgemeinen Formel
OQ
R"C0—P<
OQ'
in der R" die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Q und Q' niedere Alkylreste. Arylreste oder Phc-nylnicderalkylreste
bedeuten, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base in einem inerten
Lösungsmittel bei - 100 bis 40 C umsetzt.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl. Äthyl. Propyl.
Isopropyl, Butyl, Arylreste sind z. B. Phenyl. ToIvI
XyIyJ, und Phenylniederalkylreste sind z. B. Benzyl
Phenäthyl. Phenylpropyl. Beispiele für X sind Chlor Brom und Jod.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 waren bisher nicht bekannt, überraschenderweise wurde gefunden,
daß eine 1,3,4-Thiadiazoliumverbindung durch Erweiterung des Thiadiazolrings mit einem Acylphosphorsäureester
in ein 5.6-Dihydro-4H-1.3.4-thiadiazin-5-onderivat übergeführt werden kann. Die Produkte,
die durch diese neue Reaktion erhalten werden sind als pharmazeutische Mittel und Ausgangsstoff).
dafür geeignet.
Die bei dem erfindiingsgemäßen Verfahren verwendeten
Ausgangsstoffe können beispielsweise diircl" Kondensation einer entsprechenden Ilalogenverbindung
mit einem gewünschten 2-substituierten odei unsubstituierten Ι.3.4-Ί hiadiazol hergestellt werden
Letztere werden nach bekannten Verfahren hergestellt (z.B. B. Föhlisch et al: Ansiew. Chem. Internat.
Huh.. Bd. 6. S. 361 l 1%7]).
Als Basen für die erfindungsgemäßen /wecke können organische oder anorganische Basen verwende!
werden. Einzelbeispiele dafür sind Alkalimetallalkoxyde, Erduikalimetallalkoxyde. Alkalimetallhydroxyde,
Erdalkalimetallhydroxyde. Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimctallcarbonate, Alkalimetallcarbonate.
Erdalkalimetallbicnrbonate, Alkali- und Erdalkalisalze
von Carbonsäuren, Alkylamine wie Diäthylamin. Triäihyiamin, Dipropylamin, Diäthylpropylamin
oder Dibutylamin. Pyridinbasen wie Pyridin, Picolin. Lutidin oder Collidin.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem incrten
Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol). einem Haloaenalkan
(z.B. Methylenchlorid. Chloroform. Trichloräthan), einem Äther (z. ß. Diäthyläther, Tetrahydrofuran.
Dioxan), Aceton, Äthylacetai. Dimethylformamid. Benzol, Toluol oder einer Mischunu daraus darchp -führt.
Das erfindungsgemälte Verfahren wird vorzugsweise
unter Kühlen durchgeführt, da die Reaktion )m
allgemeinen exotherm verläuft.
Die so hergestellten S.ö-Dihvdro^H-lJJ-ihiadiazin-5-onderivate
zeigen antipyretische, analgetische, antiphlogistische und antioedematische Aktivität und
sind als pharmazeutische Mittel geeiiznet. Beispielsweise
zeigt 4-(2-Mcthyl-4-aminopyrimidin-5-ylmelhyl)-6-phenyl-5.6-dihydiO-4H-l,3,4-lhiadiazin"-5-on
(50 mg) eine 31.3%ige Inhibierung des Ödems, das
durch orale Verabreichung von Carrageenin an Wistar-Ratten verursacht wird. Ferner wird die mittlere
letaie Dosis (LD50) von 4-(2-Methyl-4-aminopyrimidin
- 5 - ylinelhyl) - 6 - phenyl - 5.6 - dihydro - 4H-l,3.4-thiadiazin-5-on
bei subkutaner Verabreichung an Mäuse mit etwa 800 mg kg bestimmt. Die anderen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen
ähnliche Aktivitäten und sind als pharmazeutische Mittel vorteilhaft. Sie können auf verschiedenen an
sich bekannten Wegen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Gewichtsteile stehen zu Volumteilen im gleichen
Verhältnis wie Gramm /u Milliliter.
und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Nachdem weitere 32 Stunden gerührt wurde, wird die
Mischling 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Rühren weitere 24 Stunden fortgesetzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck unterhalb -42 C entfernt. Man versetzt den
Rückstand mit Chloroform und filtriert abgeschiedene Substanz (hauptsächlich Ausgangsmatcrial) ab. Das
Filtrat wird nacheinander mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Diuck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen
und über Nacht in der Kälte aufbewahrt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und
aus Äthanol, das eine kleine Menge Wasser enthält, umkristalltsiert, wodurch man 15,6 Gewichtsteile
4-(2- Methyl -4-aminopyrimidin- 5 -ylmethyl)- 6- phenyl-5,6-dihydro-4H-l,3,4-thiadiazin-5-on
als farblose Säulen vom F. !47 bis 1493C erhält.
Die ätherische Mutterlauge wird an Aluminiumoxyd Chromatographien. Nach Eluieren mit Äthylacetat
erhält mar; 2.3 Gewichtsteile desselben Produkts.
Analyse für C15H15N5OS:
Bercchiiit ... C 57,50. H 4.83, N 22.34. S 10.20;
gefunden.. . C 57,17. H 4.91. N 22.23. S 10.25.
gefunden.. . C 57,17. H 4.91. N 22.23. S 10.25.
Beispiel 2
H3C NH2
H3C NH2
N /'■■
CH7-N
Br
Ii3C NH,
O \,.N.., O
CJh
Q1H5COPlOCJl5), N
CH,-N
H3 C
NH,
Y'
| CH2 | / | -N |
| Br | ||
| NH, | ||
| O |
CJi5COP(OC2H5), N /Χ
CH, N
Eine Mischung aus 50Gewiehtsleilen 3-(2-Methyl-4
- aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 1.3.4 - thiadiazol-3
- iumbromidhydrobromid. 33 Gewiehtsteilen Diälhylbenzoylphosphonat
und 350 Volumleilen wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren im Stickstoffstrom bei 1 bis 2 C mit 32,5 Gewichtsleilen
Pyridin (über Kaliumhydroxyd getrocknet) versetzt. Die Mischung wird 20 Minuten bei derselben Temperatur
und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Eine Mischung aus 30Gewichlsteilcn 3-(2-Melhyl-4
- aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 1,3.4 - thiadiazol-3-iumbromidhydrobromid. 20 Gewichtsteilen Dill
Br äthvlbcnzoylphosphonat und 2(X) Volumteilen wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren bei 65
bis -60 C mit Triäthyiamin (über Natrium getrocknet) versetzt. Die Mischung wird 2.5 Stunden bei tier
gleichen Temperatur gerührt, über Nacht bei -65 1,H5 bis OC stehen;'.'lassen und dann weitere S Stunden
bei -65 bis -(Mi C gerührt. Man läßt die Mischung
über Nacht bei --65 bis I) C stehen, einlernt das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck unterhalb 43 C und extrahiert den Rückstand mit Chloroform
Der Chloroformextrakt wird nacheinander mil Natriuinbicarbonai
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Aluminiumoxyd Chromatographien
und mit Allylacetat cluiert. Die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisierl.
wodurch man 14 Gewichtstcile 4-(2-Methyl-4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 6 - phenyl - 5.6 - dihydro-4H-1.3.4-thiadia/in-5-on
als farblose Säulen vom E. 147 bis 149 C erhall.
Beispiel 3
H3C NH2
H3C NH2
\ί
CH1-N
HBr
Q,H<
C6H5COP(OC2H5);
NH1
CH1-N
Q1H,
Q1H5
Eine Mischung aus 30 Gewichtsteilen 3-(2-Melhyl-4- aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 5 - phenyl -1,3,4- thiadiazol
- 3 - iumbromidhydrobromid. 16,5 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylphosphonat und 250 Volumteilen
wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren im Stickstolfstrom bei 2 bis 4 C mit 54 Gewichtsteilen Pyridin (über Kaliumhydroxyd getrocknet)
versetzt. Das Rühren wird 45 Minuten bei der gleichen Temperatur und 68 Stunden bei Zimmertemperatur
fortgesetzt. Nach Zusatz von 26 Gewichtsteilen Pyridin wird die Mischung weitere 47 Stunden gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck unterhalb 45° C entfernt. Man behandelt den Rückstand
mit Chloroform und filtriert abgeschiedene Substanzen (hauptsächlich Ausgangsmaterial) ab. Das
Filtral wird nacheinander mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in einer kleinen
Menge Äther gelöst und 2 Tage unter Eiskühlung Stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden
»bfiltriei't und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch
man 9,4 Gewichtsteile 2,6 - Diphenyl - 4 - (2 - methyl-4 - aminopyrimidin - 5-ylmethyl)- 5,6-dihydro-4 H-l,3,4-thiadiazin-5-on
als blaßgclbe Nadeln vom F. 205 bis 2080C erhält.
Analyse für C21 Hi9N5OS:
Berechnet ... C 64,77, H 4,92. N 17,99, S 8,22;
gefunden .... C 63,90, H 5,08, N 18.05, S 8,42.
gefunden .... C 63,90, H 5,08, N 18.05, S 8,42.
Q1H5-CH2-N
Q1H5COPf OC2H5J2
er
O Q1H5
,— Ν
Eine Mischung aus 30Gcwichtsteilen 3-Benzyll.3.4-lhiadiazol-3-iumchlorid.
34.5 Gewichlsleilcn Diäthylbcnzoylphosphonat
und 100 Volumteilen wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren im Stickstoffstrom bei 1 bis 7 C mit 29 Gewichtsieilen
Triäthylamin versetzt. Man rührt die Mischuni; 40 Minuten
bei der gleichen Temperatur und 5 Stunden bei Zimmertemperatur und läßt dann über Nacht slehen.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck unterhalb 45"C entfernt, und der Rückstand wird mit
Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nacheinander mit Natriumbicarbonat und Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der
ölige Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromaiographiert und mit Äthylacetat eluiert. Das erhabene
öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wodurch man 24 Gewichtsteile 4-Benzyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-l,3,4-thiadiazin-5-on
als braunes öl mit einem Siedebereich von 140 bis 150 C (0,15 mm Hu) erhall
IR «-ST«π"1: 1656. UV ;™m;i: 206 (Schuhen
301.
NMR(t CDCl3): 2,47
Dublett. N=<f : .1 = 1.7
U
2,75 (Singlett, Q1H5), 2,78 (Singlett, Q1H5). 4.95 f Singleu.
-CH2-N), 5,35
Dublett, V^ ,.1 = 1/
S H
S H
CH3-N
Q1H,
Cf,H5COP(OC2H5)2
Q1H5
Eine Mischung aus 46 Gewichlstcilcn 3-Melhyl-5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-3-iumiodid,
37 Gewichtstcilcn Dialhylbenzoylphosphonat und 150 Volumteilen
'vasserfreiem Dimethylformamid wird bei 1 bis 5,5 C
mit 31 Gewichtstcilen Triäthylamin (über Natrium getrocknet) versetzt. Dann rührt man die Mischung
2 Stunden unterhalb 2"C im Stickstoffstrom, läßt 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen und entfernt
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck unterhalb 45"C. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd
ehromatographierl und mit Äthylacetat cluicrt. Durch
Umkristallisieren der erhaltenen rohen Kristalle aus
im ilen VIibci cn. ick
nil ird scr :k- >er one ch om It. τ).
wäßrigem Äthanol erhält man 27 Gewichlsteile 2,6-Diphenyl
- 4 - methyl - 5,6 - dihydro -4 H -1,3,4 - thiadiazin-5-on als farblose Säulen vom F. 137 bis 138° C.
IR
cm"1: 1665. UV /.*°Ηηΐμ: 262. 320.
Analyse Tür C16H14N2OS:
Berechnet ... C 68,07, H 5,00, N 9,92, S 11,33;
gefunden .... C 68,05. H 4,99, N 9,93, S 11,40.
CH3-N
CH3COP(OC2H5I2
QH5
Eine Mischung aus 24,5 Gewichtsteilen 3-Methyl- wie im Beispiel 5 beschrieben durchgeführt, wodurch
5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-3-iumiodid, lSGewichtstei- man 8 Gewichtsteile 2-Phenyl-4,6-dimethyl-5,6-dihy-
len Diäthylacetylphosphonal und 100 Volum teilen dro-4H-l,3,4-thiadiazin-5-on als bräunlichrotes öl
wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Kühlen erhält.
mit Eis mit 16,5 Gewichtsteilen Triäthylamin (über 25 IR ,gern"1: 1667. NMR (τ, CDCl3): 2,0 bis 2.f
Natrium getrocknet) versetzt. Die Umsetzung wird
(Multiplen, CH5), 5.95
Quartelt, — C—, J = 7,0
6.46 (Singlett, CH3-N ), 8,52
Dublett,—C-CH3. J = 7,0
CH5-CH2-N
CnH5COP(OC2H5),
CH5-CH2- N
QH5
Eine Mischung aus 67 Gewichtsteilen 3-Benzyl-5-phenyl-1
J^thiadiazolO-iumbromid, 49 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylphosphonat und 220 Volumteilen
wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren im Stickstoffstrom unter Kühlen mit Eis mit
41 Gewichtsteilen Triäthylamin (über Natrium getrocknet) versetzt. Dann rühri man die Mischung
30 Minuten bei 0 bis 20C und 2 Stunden bei Zimmertemperatur,
läßt über Nacht stehen und engt unter vermindertem Druck bei 50"C ein. Man löst den
Rückstand in Chloroform, wäscht nacheinander mit Natriumhydroxyd und Wasser, trocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographicren
an Aluminiumoxyd mit Äthylacetat. Nach Ur kristallisieren der erhaltenen Kristalle aus Äthan
erhält man 40 Gewichtsteile 2,6-Diphenyl-4-benz3 5,6-dihydro-4H-l,3,4-thiadiazon-5-on als farblose f<
ne Nadeln vom F. 115 bis 1200C.
6o IR
': 1654. UV /.*°ΗΓημ: 260,320.
NMR (TCDCl3): 2,1 bis Z8 (Multiplet,
(Singlett.—CH2-). 5,25
(Singlett.—CH2-). 5,25
Singleu.
609 611/11
| 9 | XT = | 17 | h 5 | 70 449 | 10 | / 3 S |
| Be | i s ρ i e I 8 | |||||
| Q1H5-CH2-N | CH3 | O I COP(OC2H5I2 |
O \. -CH2-N |
C11H5 | ||
| N | ||||||
Eine Mischung aus 50 Gewichtsteilen 3-Benzyl-5-phenyl-l,3
>4-thiadiazol-3-iumbromid, 27 Gewichtsteilen Diäthylacetylphosphonat und wasserfreiem Dimethylformamid
wird unter Rühren und Kühlen mit Eis im Stickstoffstrom mit 31 Gewichtsteilen Triäthylamin
(über Natrium getrocknet) versetzt. Die Umsetzung wird wie im Beispiel 7 beschrieben durchgeführt,
wodurch man 21 Gewichtsteile 2-Phenyl-4-benzyl-6-methyl-5,6-dihydro-4H-l,3,4-thiadiazin-5-on
als bräunlichrotes öl erhält.
IR ν ST cm"1: 1666. UV A *°Ηπψ: 280, 320.
NMR (τ, CDCl3): 2,1 bis 2.9 (Multiplen. C11H5). 4.9t
(Singleu. -CH2-), 6.43
Quartett
8.52 (Dublett, -CH3. J = 7,0).
. J = 7,0
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4 H-1 J^-thiadiazin-S-onderivaten der allgemeinen
Formel
(D
«5
in der R einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen 2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmeth'ylrest,
R' ein Wasserstoffatom oder einen Ary 1-rest und R" einen niederen Alkylrest oder einen
Ary f rest bedeutet, dadurch ge kennzeich-U
e t, daß man eine 1,3,4-Thiadiazol ium verbindung
der allgemeinen Forme!
stoffe zur Herstellung weiterer pharmazeutischer Mittel geeignet sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 5,6-Dihydrö-4H-1.3.4-thiadiazin-5-onderivatcn
der aligemeinen Formel
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3129967 | 1967-05-17 | ||
| JP3129967 | 1967-05-17 | ||
| JP6186467 | 1967-09-26 | ||
| JP6186367 | 1967-09-26 | ||
| JP6186467 | 1967-09-26 | ||
| JP6186367 | 1967-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1770449A1 DE1770449A1 (de) | 1972-01-27 |
| DE1770449B2 DE1770449B2 (de) | 1975-08-07 |
| DE1770449C3 true DE1770449C3 (de) | 1976-03-11 |
Family
ID=
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