DE803297C - Process for the preparation of new derivatives of 1,8-naphthyridine - Google Patents

Description

Verfahren zur Darstellung neuer Derivate des 1, 8-Naphthyridins Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 ein Alkoxy- oder Alk@7lthioradikal ist, wobei ein Wasserstoffatom der Alkylgruppe durch eine Alkoxy- oder eine Dialkylaminogruppe ersetzt sein kann, R2 einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R3 die Amino-, eine Alkylamino-, Dialkylamino- oder Acylaminogruppe ist oder die gleiche Bedeutung wie R1 hat. Es wurde gefunden, daß diese Derivate des Kaphthyridins eine überraschend gute Wirksamkeit gegen Kleinorganismen, z. B. Bakterien, Protozoen, wie Amöben, besitzen und daher als Desinfektionsmittel sowohl für Gegenstände als auch für den lebenden Körper, insbesondere als Wund-und Darmdesinfizienzien, wertvoll sind. Sie können in Form von Pulvern, Lösungen oder zu Sprays, Emulsionen, Suspensionen, Pasten, Salben, Pudern usw. verarbeitet, zum Einreiben, Einnehmen, Injizieren, Versprühen, Imprägnieren usw. verwendet werden. DasVerfahren zurDarstellungderneuenN'aphthyridinderivate der oben erwähnten allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin 1 ein Halogenatom, R2 ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal und 1 ein Halogenatom, die Amino-, eine Alkylamino-, Dialkylamino- oder Acylaminogruppe bedeuten, zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem aliphatischen Alkohol oder Thioalkohol umsetzt, in welchem ein Wasserstoffatom der Alkylgruppe durch eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe ersetzt sein kann. Als Kondensationsmittel wird vorteilhaft ein Alkalialkoholat oder Alkalithioalkoholat des jeweils zum Umsatz benützten Alkohols bzw. Thioalkohols verwendet. Beispiel i i0,5 g Natrium werden in 2,51 abs. n-Butanol aufgelöst und der heißen Lösung Bog 2-Chlor-4-methyl-7-amino-i,8-naphthyridin zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, dann erkalten gelassen. Die Reaktionslösung wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der aus 2 n-Butoxy-4-methyl-7-amino-i, 8-naphthyridin bestehende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 76 g, entsprechend 95 % d. Th. Das neue Naphthvridinderivat bildet hellgelbe Kristalle, die bei 159 bis 16i°C schmelzen und in Methanol, Aceton und Chloroform sehr gut löslich sind.Process for preparing new derivatives of 1,8-naphthyridine The invention relates to a process for preparing new compounds of the general formula wherein R1 is an alkoxy or Alk @ 7lthio radical, where a hydrogen atom of the alkyl group can be replaced by an alkoxy or a dialkylamino group, R2 is an alkyl, aryl or aralkyl radical and R3 is the amino, an alkylamino, dialkylamino or Is acylamino group or has the same meaning as R1. It has been found that these derivatives of kaphthyridine have a surprisingly good effectiveness against small organisms, e.g. B. bacteria, protozoa, such as amoebas, and are therefore valuable as disinfectants both for objects and for the living body, in particular as wound and intestinal disinfectants. They can be processed in the form of powders, solutions or sprays, emulsions, suspensions, pastes, ointments, powders, etc., used for rubbing in, ingesting, injecting, spraying, impregnating, etc. The process for preparing the new n'aphthyridine derivatives of the above-mentioned general formula is characterized in that a compound of the general formula wherein 1 is a halogen atom, R2 is an alkyl, aryl or aralkyl radical and 1 is a halogen atom, the amino, an alkylamino, dialkylamino or acylamino group, advantageously in the presence of a condensing agent with an aliphatic alcohol or thioalcohol in which a hydrogen atom the alkyl group can be replaced by an alkoxy or dialkylamino group. An alkali metal alcoholate or alkali metal thioalcoholate of the alcohol or thioalcohol used in each case for the conversion is advantageously used as the condensing agent. Example i i0.5 g of sodium are in 2.51 abs. Dissolved n-butanol and added 2-chloro-4-methyl-7-amino-i, 8-naphthyridine to the hot solution. The mixture is refluxed for 3 hours, then left to cool. The reaction solution is washed with water until the reaction is neutral, dried and evaporated in vacuo. The residue consisting of 2 n-butoxy-4-methyl-7-amino-1,8-naphthyridine is recrystallized from ethyl acetate. Yield 76 g, corresponding to 95% of theory. Th. The new naphthvridine derivative forms pale yellow crystals that melt at 159 to 160 ° C and are very soluble in methanol, acetone and chloroform.

Beispiel e 100 g 2, 7-Dichlor-4-methyl-l, 8-iiaphthyridin werden langsam in eine Lösung von 27 g Natrium in 11 n-Butanol eingetragen. Die Lösung erwärmt sich von selber bis zum Sieden und wird noch 24 Stunden weitergekocht. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abgenutscht und mit Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der aus 2, 7-Bis-(n-butoxy)-4-methyl-i, 8-naphthyridin bestehende Rückstand im Hochvakuum destilliert. Ausbeute 130g, entsprechend 96 % d. Th. Das so erhaltene Naphthyridinderivat bildet ein hellgelbes, unter einem Druck von 0,o15 mm bei 168 bis i69°C siedendes Öll. Es ist unlöslich in Wasser, mit den üblichen organischen Lösungsmitteln aber mischbar.Example e 100 g of 2,7-dichloro-4-methyl-l, 8-iiaphthyridine are slow registered in a solution of 27 g of sodium in 11 n-butanol. The solution warms on its own until it boils and continues to cook for 24 hours. The eliminated Sodium chloride is suction filtered and washed out with benzene. The combined filtrates are washed with water until neutral and dried. The solvent is evaporated and that consisting of 2,7-bis (n-butoxy) -4-methyl-1,8-naphthyridine The residue is distilled in a high vacuum. Yield 130g, corresponding to 96% of theory. Th. That naphthyridine derivative thus obtained forms a light yellow, under a pressure of 0.05 mm Oil boiling at 168 to 169 ° C. It is insoluble in water, with the usual organic solvents but miscible.

Beispiel 3 1g,6 g Natrium und 21 abs. Toluol werden unter Rückfluß turbiniert. In das Gemisch läßt man ioog 2-Diäthylaminoäthanol eintropfen. Nach 4stündigem Rühren werden nochmals 459 2-Diäthylaminoäthanol zugetropft, dann wird das Gemisch bis zur vollständigen Lösung des Natriums weitergekocht. Zur Lösung fügt man unter Turbinieren und Kochen portionenweise 15o g 2-Chlor-4-methyl-7-aminoi, 8-naphthyridin und kocht 24 Stunden mit aufgesetztem Rückflußkühler. Das ausgeschiedene Kochsalzwird abgenutschtund mit Benzol gutausgewaschen. Die Filtrate werden mit Wasser ausgeschüttelt und getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und der hinterbleibende Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Das so in einer Menge von 1519 = 71 % d. Th. erhaltene 2 - (2'- Diäthylaminoäthoxy) - 4- methyl- 7 - amino-i, 8-naphthyridin schmilzt bei 123 bis i24° C, ist sehr leicht löslich in verdünnten Säuren, mit Ausnahme von Petroläther gut löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, schwer löslich in Wasser. Beispiel 4 23,6 g Natrium werden in siedendem Toluol unter starkem Turbinieren verteilt und dann 121 g 2-Diäthylaminoäthanol langsam zugegeben. Nach 3stündigem Kochen werden Zoo g 2, 7-Dichlor-4-methyl-i, 8-naphthyridin, in 50o ccm heißem Toluol gelöst, zugetropft, worauf das Gemisch 24 Stunden am Rückflußkühler weitergekocht wird. Das entstandene Kochsalz wird abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum rektifiziert. Dasso erhaltene 2, 7-Bis-(2'-diäthylaminoäthoxy)-4-methyli, 8-naphthyridin ist ein schwach gelbes 01 vom Sdp o,oo8 2o2 bis 2o4° C. Es ist in `'Wasser schwer löslich, gut löslich aber in den meisten organischen Lösungsmitteln. Ausbeute 125 g.Example 3 1g, 6 g sodium and 21 abs. Toluene are turbined under reflux. 2-Diethylaminoethanol is added dropwise to the mixture. After stirring for 4 hours, another 459 of 2-diethylaminoethanol are added dropwise, then the mixture is further boiled until the sodium has completely dissolved. 150 g of 2-chloro-4-methyl-7-aminoi, 8-naphthyridine are added in portions to the solution with turbine and boiling, and the mixture is boiled for 24 hours with the reflux condenser attached. The precipitated sodium chloride is suction filtered and washed well with benzene. The filtrates are extracted with water and dried, the solvent is evaporated and the residue that remains is recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether. So in an amount of 1519 = 71% d. The 2 - (2'-diethylaminoethoxy) -4-methyl-7-amino-i, 8-naphthyridine obtained melts at 123 to 24 ° C., is very easily soluble in dilute acids, with the exception of petroleum ether, readily soluble in the common ones organic solvents, sparingly soluble in water. Example 4 23.6 g of sodium are distributed in boiling toluene with vigorous turbines and then 121 g of 2-diethylaminoethanol are slowly added. After 3 hours of boiling, zoo g of 2,7-dichloro-4-methyl-i, 8-naphthyridine, dissolved in 50o ccm of hot toluene, are added dropwise, whereupon the mixture is refluxed for a further 24 hours. The resulting common salt is filtered off, the filtrate is washed with water and dried. After the solvent has evaporated, the residue is rectified in a high vacuum. Dasso obtained 2, 7-bis (2'-diäthylaminoäthoxy) -4-methyli, 8-naphthyridin is a pale yellow, bp 01 o, oo8 2o2 to 2O4 ° C. It is sparingly soluble in ` 'water, but well soluble in most organic solvents. Yield 125g.

Beispiel 5 139 Natrium werden in 1,31 abs. Äthanol gelöst und zu dieser Lösung 76g 2-Diäthylaminoäthanthiol getropft. Dem zum Sieden erhitzten Gemisch werden in kleinen Portionen Zoo g 2-Chlor-4-methy1-7-aminoi, 8-naphthyridin zugefügt. Die Mischung wird 7 Stunden unter Turbinieren gekocht, dann das ausgefallene Kochsalz abgenutscht und dieses mit abs. Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, der Rückstand wird in 112 n-Essigsäure gelöst, die Lösung filtriert, mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert, dann mit gesättigter Sodalösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die dabei erhaltene Lösung wird gewaschen, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus abs. Äthanol umkristallisiert. Das so in einer Menge von 104 g gewonnene 2-(2'-Diäthylaminoäthylmercapto)-4-methyl-7-amino-i, 8-naphthyridin schmilzt bei i82 bis 184° C und ist in verdünnten Mineralsäuren und organischen Säuren sehr gut löslich.Example 5 139 sodium are in 1.31 abs. Dissolved ethanol and added dropwise 76g of 2-diethylaminoethanthiol to this solution. To the mixture heated to the boil, zoo g of 2-chloro-4-methy1-7-aminoi, 8-naphthyridine are added in small portions. The mixture is boiled for 7 hours with turbines, then the precipitated table salt is suction filtered and this with abs. Washed out ethanol. The combined filtrates are evaporated, the residue is dissolved in 1 1 2 N acetic acid, the solution is filtered, neutralized with concentrated sodium hydroxide solution, then saturated sodium carbonate solution is added and the mixture is extracted with chloroform. The resulting solution is washed, then evaporated to dryness and the residue from abs. Recrystallized ethanol. The 2- (2'-diethylaminoethylmercapto) -4-methyl-7-amino-1,8-naphthyridine thus obtained in an amount of 104 g melts at 182 to 184 ° C. and is very soluble in dilute mineral acids and organic acids.

Beispiel 6 3o g Natrium werden in i 1 abs. Äthanol gelöst und zu der noch warmen Lösung 1759 2-Diäthylaminoäthanthiol zugegeben. Dem zum Sieden erhitzten Gemisch werden in kleinen Portionen 1339 2, 7-Dichlor-4-methyl-i, 8-naphthyridin zugefügt, wobei sich sofort Kochsalz abscheidet. Nach 8stündigem Kochen und Turbinieren läßt man erkalten und arbeitet das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 5 beschrieben auf. Das dabei erhaltene 2, 7-Bis-(2'-diäthylaminoäthyimercapto) - 4 - methyl -1, 8 - naphthyridin schmilzt bei 64 bis 65°C, ist unlöslich in Wasser und Laugen, leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren und in organischen Lösungsmitteln. Aus Petroläther läßt es sich besonders gut umkristallisieren. Die Ausbeute beträgt 70 o% d. Th.Example 6 30 g of sodium are dissolved in i 1 abs. Dissolved ethanol and added 1759 2-diethylaminoethanthiol to the still warm solution. 1339 2,7-dichloro-4-methyl-i, 8-naphthyridine are added in small portions to the mixture heated to the boil, and sodium chloride is immediately deposited. After 8 hours of boiling and turbine operation, the mixture is allowed to cool and the reaction mixture is worked up as described in Example 5. The 2,7-bis- (2'-diethylaminoäthyimercapto) -4-methyl-1,8-naphthyridine obtained in this way melts at 64 to 65 ° C., is insoluble in water and alkalis, easily soluble in dilute mineral acids and in organic solvents. It can be recrystallized particularly well from petroleum ether. The yield is 70% of theory. Th.

Analog den Ausführungsbeispielen können gewonnen werden aus: 2-Chlor-4-benzyl-7-amino-i, 8-naphthyridin und 3-Diäthylamino-n-propanol das 2-(3'-Diäthylaminon-propoxy)-4-benzy1-7-amino-i, 8-naphthyridin, 2-Chlor-4-phenvl-7-;iniino-i,8-iiaphthvridin und 2-Äthoxyäthanol das 2-(2'-Äthoxyäthoxy)-4-phenyl- 7-amino-i, 8-naplithy-ridin, 2, 7-Dichlor-4-ätliyl-1, 8-naphtiiyridinund 3-Diäthyl- amino - n - butanol das 2, 7 -Bis - (3' - diäthylamino- n-butoxy)-4-äthyl-i, 8-naphthyridiii, 2-Chlor-4-n-propyl-7 -diätliylamino-i, 8-naphtliv- ridin und 4-Diäthy-lamino-n-butanthiol das 2-(4'-Di- äthylamino-n-butylmerc<ipto)-4-n-propyl-7-diäth_vl- amino-i, 8-naphthyridin, 2-Brom-4- (2'-phenyläthyl)-7-n-valeroylamino-i, S- naphthyridin und 2-n-Butoxyäthanthiol das 2-(2'- n-Butoxy äthylmercapto) -4-(2'-phenyläthy l)-7-n-vale- roylamino-i, 8-naphthyridin, 2-Jod-4- tert.butyl-7-(2'-butylamino)-i, 8-naphthy- ridin und 3-Di-n-butylaminopropanthiol das 2- (3'-Di-n-butylaminopropylmercapto) - 4- tert.butyl - 7 - (2'-butylamino)-i, 8-naphthy-ridin, 2,7-Dibrom -.4 - (i'-plienyläthyl) -1, 8 -naplithyridin und 2-Di-tert.butylaminoäthanthiol das 2,7-Bis- (2,'- di - tert.butylaminoäthylmercapto) - 4 - (i'-phenyl- äthyl)-i, 8-n@iphthvridin und 2-Jod-4-n-butyl-7-@icetylamino- i, 8-naphtliyridin und 4-Diätliy-lamino-2, 3-buten-i-ol das 2-(4'-Diäthyl- amino-2', 3'-buten-1'-oxy)-4-n-butyl-7-acetylamino- i, 8-naphthyridin. Die neuen Naphthyridinderivate können auch in Form ihrer Salze, z. B. als quaternäre Salze, als N Alkylalkylsulfon;ite, als N-Alkvl;ilkoxvsulfoiiate, als N-Alkylhalogenide usw., isoliert werden. 2- (3'-diethylaminonopropoxy) -4-benzy1-7 can be obtained analogously to the exemplary embodiments from: 2-chloro-4-benzyl-7-amino-i, 8-naphthyridine and 3-diethylamino-n-propanol -amino-i, 8-naphthyridine, 2-chloro-4-phenvl-7-; iniino-i, 8-iiaphthvridine and 2-ethoxyethanol 2- (2'-ethoxyethoxy) -4-phenyl- 7-amino-i, 8-naplithy-ridin, 2, 7-dichloro-4-ätliyl-1, 8-naphthiyridine and 3-diethyl amino - n - butanol the 2, 7 -Bis - (3 '- diethylamino- n-butoxy) -4-ethyl-i, 8-naphthyridiii, 2-chloro-4-n-propyl-7-dietliylamino-i, 8-naphtholiv- ridine and 4-diethy-lamino-n-butanethiol the 2- (4'-di- äthylamino-n-butylmerc <ipto) -4-n-propyl-7-diet_vl- amino-i, 8-naphthyridine, 2-Bromo-4- (2'-phenylethyl) -7-n-valeroylamino-i, S- naphthyridine and 2-n-butoxyethane thiol the 2- (2'- n-Butoxy äthylmercapto) -4- (2'-phenyläthy l) -7-n-vale- roylamino-i, 8-naphthyridine, 2-iodo-4-tert-butyl-7- (2'-butylamino) -i, 8-naphthy- ridine and 3-di-n-butylaminopropanethiol the 2- (3'-di-n-butylaminopropylmercapto) - 4-tert.butyl - 7 - (2'-butylamino) -i, 8-naphthyridine, 2,7-dibromo -.4 - (i'-plienylethyl) -1, 8-naplithyridine and 2-di-tert-butylaminoethane thiol the 2,7-bis- (2, '- di - tert-butylaminoethyl mercapto) - 4 - (i'-phenyl- ethyl) -i, 8-n @ iphthvridin and 2-iodo-4-n-butyl-7- @ icetylamino- 1,8-naphthylyridine and 4-diethylamino-2, 3-buten-i-ol, 2- (4'-diethyl amino-2 ', 3'-buten-1'-oxy) -4-n-butyl-7-acetylamino- i, 8-naphthyridine. The new naphthyridine derivatives can also be used in Form of their salts, e.g. B. as quaternary salts, as N-alkylalkylsulfone; ite, as N-Alkvl; ilkoxvsulfoiiate, as N-alkyl halides, etc., can be isolated.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung neuer Derivate des i, 8-Naphthyridins, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom, R2 ein Alkyl-, Arvl-oder Aralkvlradikal und Y ein Halogenatom, die Amino-, eine Alkylamino-, Dialky-lamino- oder Acylaminogruppe bedeuten, zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem aliphatischen Alkohol oder Thioalkohol umsetzt, in welchem ein Wasserstoffatom der Alkylgruppe durch eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe ersetzt sein kann, wobei als Kondensationsmittel vorteilhaft ein Alkalialkoholat oder Alkalithioalkoholat des zum Umsatz jeweils benützten Alkohols bzw. Thioalkohols verwendet wird.PATENT CLAIM: Process for the preparation of new derivatives of i, 8-naphthyridine, characterized in that a compound of the general formula wherein X is a halogen atom, R2 is an alkyl, Arvl or Aralkvlradikal and Y is a halogen atom, the amino, an alkylamino, dialkylamino or acylamino group, expediently in the presence of a condensing agent with an aliphatic alcohol or thioalcohol in which a hydrogen atom of the alkyl group can be replaced by an alkoxy or dialkylamino group, an alkali metal alcoholate or alkali metal thioalcoholate of the alcohol or thioalcohol used in each case being used as the condensing agent.