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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen Die Erfindung
betrifft die Herstellung von neuen Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel
und ihren Salzen. In der Formel (I) bedeutet X ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest, einen Cyan-, Methylthio-,
Methylsulfonyl-, Dimethylsulfamido- oder Trifluormethylrest, R ein Wasserstoffatom
oder einen Methylrest und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Die neuen Verbindungen können nach einem der folgenden an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden: 1. Kondensation eines reaktionsfähigen Esters der
allgemeinen Formel
in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest
eines Schwefelsäureesters oder eines Sulfonsäureesters bedeutet und R und R1 die
oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel
in der X die oben angegebene Bedeutung hat.
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Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in
Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man
in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise in Toluol
oder Xylol, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise in Gegenwart
eines Alkalimetalls oder eines Derivats hiervon, wie Hydriden, Amiden, Hydroxyden,
Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen. Besonders bevorzugt werden metallisches
Natrium, Natriumamid, gepulvertes Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat,
Butyllithium und Phenyllithium. Am besten arbeitet man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Vorteilhaft verwendet man den reaktionsfähigen Ester in Form der freien Base in
Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, und fügt ihn der Mischung der
anderen Reaktionskomponenten, in der das verwendete Phenthiazin bereits, wenigstens
teilweise, in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zu. Die Reaktion kann ebensogut
mit einem Salz des reaktionsfähigen Esters vorgenommen werden; in diesem Fall ist
es jedoch erforderlich, eine größere Menge Kondensationsmittel zu verwenden, um
die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren.
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2. Kondensation eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel
mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
worin R, R1, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in inertem, organischem Milieu, beispielsweise
in einem Lösungsmittel, wie Alkohol, vorgenommen.
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3. Kondensation einer Phenthiazinverbindung der allgemeinen Formel
in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylsulfonylhalogenid.
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4. Zersetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel
in der X, R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in der Wärme.
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Diese Zersetzung wird durch Erhitzen auf über 100"C, vorzugsweise
auf eine Temperatur zwischen 150 und 250° C, durchgeführt. Es bringt keinen Vorteil,
bei noch höheren Temperaturen zu arbeiten, da die Reaktionsprodukte dann im allgemeinen
stark gefärbt sind. Man kann nur mit dem Produkt ohne Verdünnungsmittel oder in
einem organischen inerten Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, beispielsweise in
Diphenyl, Diphenyläther, Chinolin, schwachen Basen oder o-Dichlorbenzol, arbeiten.
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Die als Ausgangssubstanzen benötigten Phenthiazine der Formel VII
können nach bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Einwirkung
eines Halogenids oder eines Esters der Phenthiazin-
10-carbonsäure auf eine Verbindung
der allgemeinen Formel
oder durch Einwirkung eines geeigneten Phenthiazins auf eine Verbindung der allgemeinen
Formel
oder durch Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel
auf ein Piperazin der Formel
In der Formel (X) bedeutet Y ein Halogenatom, die übrigen Reste wie die in den Formeln
(VIII), (IX) und (XI) haben die oben angebenenen Bedeutungen.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Phenthiazinderivate besitzen
pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere sind sie wichtige Sedativa, Analgetika
und Antiemetika. Ihre Toxizität ist gering, und sie zeigen praktisch keine unerwünschten
Nebenwirkungen.
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Es ist zwar bereits bekannt, Phenthiazinverbindungen mit einer Piperazinoalkylkette
in 10-Stellung durch analoge Reaktionen, wie sie oben beschrieben sind, herzustellen,
jedoch weisen die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber ähnlich gebauten,
bekannten Verbindungen überraschende Vorteile auf.
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So hat sich beispielsweise gezeigt, daß verschiedene der erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen gegenüber dem ähnlich gebauten, aus der USA.-Patentschrift
2766235 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
gleiche oder bessere analgetische und antiemetische Eigenschaften aufweisen, wobei
jedoch die Toxizität sehr viel geringer ist und eine kataleptische Wirkung praktisch
nicht vorhanden ist, was für die Verwendung als Sedativum oder Antiemetikum von
Bedeutung ist.
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Zur therapeutischen Anwendung werden die neuen Verbindungen des Phenthiazins
vorzugsweise in Form der Base oder in Form der Salze mit therapeutisch verwendbaren
Anionen gebraucht, beispielsweise in Form der Hydrochloride, Sulfate, Tartrate,
Maleinate, Fumarate, Methylsulfonate oder Äthylendisulfonate.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 113 g 3-Dimethylsulfamido-phenthiazin wurden unter Rühren
und Erhitzen unter Rückfluß in 1100 ccm Toluol gelöst. Unter weiterem Erhitzen wurden
innerhalb 5 Minuten 175 ccm einer Toluollösung zugefügt,
die 63,2
g Natriumdimethylphenylcarbinolat enthielt.
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In weiteren 15 Minuten wurden 360 ccm einer Toluollösung zugegeben,
die 96,2 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylsulfonylpiperazin enthielt. Man setzte das
Erhitzen unter Rückfluß und das Rühren noch 5 Stunden fort. Man wusch die kalte
Lösung mit 600 ccm Wasser. Die Toluollösung wurde darauf mit 500 ccm normaler Salzsäure
verrührt. Das Hydrochlorid fiel als Leim aus. Es wurde mit 250 ccm Chloroform und
120 ccm einer gesättigten Kalciumcarbonatlösung behandelt. Nach Abdestillation des
Chloroforms erhielt man 190 g 3-Dimethylsulfamido- 10- [3 -(4"-methylsulfonylpiperazino)
- propyl] - phenthiazin, das nach Reinigung durch chromatographische Absorption
an Aluminiumoxyd und Umkristallisation aus Toluol bei 170"C schmolz.
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Beispiel 2 Man arbeitete wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 22,4
g 3-Cyanphenthiazin und erhielt 14,1 g 3 -Cyan- 10- [3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
das bei 166 bis 168"C schmolz.
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Beispiel 3 Man fügte tropfenweise innerhalb 5 Minuten unter Rühren
3 g Methylsulfochlorid zu einer Lösung von 8,8 g 3-Cyan-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin
in 50 ccm Toluol und 2,1 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte 3 Stunden auf dem
Wasserbad. Danach behandelte man mit 50 ccm 80/,iger Natronlauge und 50 ccm Chloroform.
Man dekantierte und schüttelte die wäßrige Schicht zweimal mit je 20 ccm Chloroform
aus. Die Chloroformlösung wusch man mit Wasser, trocknete über Kaliumcarbonat und
konzentrierte im Vakuum. Man erhielt 9,5 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
das nach Umkristallisation aus Benzol bei 166 bis 168"C schmolz.
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Beispiel 4 Man fügte in 5 Minuten unter Rühren 6 g Methylsulfochlorid
zu einer Lösung von 17,9 g 3-Chlorl0-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in 120 ccm
Toluol und 4,2 g wasserfreiem Pyridin. Man ließ über Nacht bei 20"C stehen und erhitzte
dann 21/2 Stunden auf dem Wasserbad. Man fügte 100 ccm 80/,ige Natronlauge und 100
ccm Chloroform zu. Man wusch mit Wasser, trocknete über Kaliumcarbonat, konzentrierte
im Vakuum und erhielt 20 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-methyl sulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 138"C schmolz.
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Beispiel 5 Man arbeitete wie im Beispiel 4, wobei man von 1,9 g Methylsulfochlorid
und 6,5 g 3-Dimethylsulfamido-l 0-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin ausging.
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Man erhielt 7,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
das nach Umkristallisation aus Methanol bei 166"C schmolz.
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Beispiel 6 Man gab innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 3,43 g
Methylsulfochlorid in 10 ccm Chloroform zu einer Lösung von 8,1 g 10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin
in 50 ccm Chloroform und 2,4 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte unter Rückfluß
und Rühren 5 Stunden lang. Danach ließ man abkühlen und schüttelte zweimal mit je
25 ccm gesättigter
Kaliumcarbonatlösung aus. Man wusch dreimal mit je 20 ccm Wasser
und trocknete über Kaliumcarbonat.
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Man konzentrierte im Vakuum und löste in Benzol.
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Man reinigte durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydsäule. Nach
Umkristallisation der Fraktionen aus 160 ccm Äthanol erhielt man 5 g 10-[3'-(4"
- Methylsulfonylpiperazino) - propylj - phenthiazin vom F. = 120 bis 122"C.
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Beispiel 7 Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 und unter Verwendung
von 8,5 g 3-Methyl-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin als Ausgangsstoffe und Umkristallisation
aus Benzol und Cyclohexan erhielt man 8 g 3-Methyl-l 0-[3'-(4' -methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom F. = 121 bis 123"C.
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Beispiel 8 Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 8,8 g 3-Äthyl-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin als Ausgangsstoff und Umkristallisation
aus Äthanol erhielt man 7,5 g 3-Äthyl-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino) - propyl]
- phenthiazin vom F. = 131 bis 133°C.
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Beispiel 9 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 10,6 g 3-Methoxy-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 3,8 g Methylsulfochlorid
als Ausgangsstoffe und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 6 g 3-Methoxy-l0-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom F. = 118"C.
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Beispiel 10 Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 6 g 3-Methylsulfonyl-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in Toluol und 1,7
g Methylsulfochlorid als Ausgangsstoffe und Umkristallisation aus Essigsäureäthylester
und Aceton erhielt man 5,1 g 3-Methylsulfonyl-l 0-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom F. = 180 bis 182"C.
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Beispiel 11 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 15,3 g 3-Isopropoxy-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 5,45 g Methylsulfochlorid
als Ausgangsstoffe erhielt man 3-Isopropoxy-10- [3' -(4" -methylsulfonylpiperazino)
-propyl] - phenthiazin, dessen saures Maleinat, hergestellt in Essigsäureäthylester,
bei 144 bis 1460 C schmolz.
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Beispiel 12 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 7,4 g 3-Methylthio-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 2,5 g Methylsulfochlorid
als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhielt man
5,5 g 3-Methylthio-10 - [3' - (4" - methylsulfonylpiperazino) - propyl] - phen -thiazin
vom F. = 148"C.
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Beispiel 13 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 8,9 g 3-Dimefllsulfamido-10-(3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phenthiazin als
Ausgangsstoff erhielt man 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-2'
- methylpropyl] -phenthiazin, dessen Hydrochlorid, hergestellt in Methanol bei ungefähr
252"C unter Zersetzung schmolz.
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Beispiel 14 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 19 g 3-Chlor-l0-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 7,7 g Äthylsulfochlorid
als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 13,1 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-äthylsulfonyl
piperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 930 C.
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Beispiel 15 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 17,5 g 3-Cyan-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,4 g Äthylsulfochlorid
als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhielt man
13,5 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-äthylsulfonylpiperazino) - propyl] - phenthiazin vom F.
= 128 bis 130so.
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Beispiel 16 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung
von 6,5 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-pi perazinopropyl)-phenthiazin und 2 g Äthylsulfochlorid
als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Methanol erhielt man 3,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-äthylsulfonylpiperazino)
- propylj - phenthiazin vom F.= 119"C.
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Beispiel 17 Man gab innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 3,1 g Methylsulfochlorid
in 5 com Chloroform zu einer Lösung von 9,9 g 3-Trifluormethyl-l0-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin
in 50 ccm Chloroform und 2,1 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte unter Rückfluß
und Rühren 2 Stunden. Danach ließ man abkühlen und verrührte mit 40 ccm einer gesättigten
Kaliumcarbonatlösung. Man destillierte das Chloroform ab und reinigte eine Benzollösung
des Produktes, die 250/o Cyclohexan enthielt, durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydkolonne.
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Man erhielt 10,5 g 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 157"C schmolz.
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Beispiel 18 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung
von 12,5 g 3 - Methylthio-l0-(3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phenthiazin und 3,8
g Methylsulfochlorid als Ausgangsprodukte erhielt man 8,6 g 3 - Methylthio - 10
- [3' - (4" - methylsulfonylpiperazino) -2'-methylpropyl]-phenthiazin vom F. = 177"C.
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Beispiel 19 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung
von 12,5 g 3-Methylsulfonyl-10-(3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phenthiazin und 3,8
g Methylsulfochlorid als Ausgangsprodukte erhielt man 11,7 g 3-Methylsulfonyl-l
0-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-2'-methylpropyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation
aus Essigsäureäthylester bei 178"C schmolz.
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Beispiel 20 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung
von 10,8 g 3-Chlor- 10- [3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,6 g Butylsulfobromid
als Ausgangsstoffe erhielt man nach Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisation
aus Äthanol 8,6 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-butylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom F. = 96"C.
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Beispiel 21 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung
von 13 g 3-Dimethylsulfamido- 10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,6 g Butylsulfobromid
als Ausgangsstoffe erhielt man nach Umkristallisation aus Äthanol 11,6 g 3-Dimethylsulfamido-10-
O- [3'-(4"-butylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 136 bis 138"C.
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Beispiel 22 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung
von 10,8 g 3-Chlor-10-(3 '-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,2 g Propylsulfobromid
als Ausgangsstoffe erhielt man nach Chromatographie und Umkristallisation aus Äthanol
7,5 g 3-Chlor-10- [3 '-(4"-propylsulf onylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F.=
112"C.
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Beispiel 23 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung
von 13 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,2 g Propylsulfobromid
als Ausgangsstoffe erhielt man nach Chromatographie und Umkristallisation aus Äthanol
10,6 g 3 -Dimethylsulfamido - 10 -[3'- (4"- propylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom F. = 134"C.
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Beispiel 24 Man erhitzte während einer Stunde auf ungefähr 230"C
unter 1,5 mm Hg 1 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino) - propoxycarbonyl]
- phenthiazin.
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Man kristallisierte aus Äthanol um und erhielt 0,4 g 3-Chlor- 10-
[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyllphenthiazin vom F.= l380C.
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Aus 29,6 g 3-Chlorphenthiazin- 1 0-carbonsäurechlorid und 25 g 1-Methylsulfonyl-4-(3'-hydroxypropyl)-piperazin
in Butanon und 1,4 g Kaliumcarbonat stellte man durch Erhitzen unter Rückfluß während
18 Stunden 3-Chlor - 10 - [3'- (4"- methylsulfonylpiperazino) -propoxycarbonyl]-phenthiazin
her. Nach Einengung im Vakuum wurde in 50 ccm einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung
und 100 ccm Chloroform aufgenommen. Man extrahierte die Base mit 75 ccm 10 0/0iger
Salzsäure. Die Base setzte man durch Kaliumcarbonat in Freiheit und extrahierte
mit Chloroform. Man erhielt 21,5 g 3-Chlor - 10 -[3'- (4"- methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin,
das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1300C schmolz.
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Beispiel 25 Man arbeitete gemäß der Verfahrensweise des Beispiels
24, wobei man als Ausgangsstoffe 1 g 3-Dimethylsulfamido - 10 - [3'- (4" methylsulfonylpiperazino)
- prop -oxycarbonyl)-phenthiazin verwendete. Man erhielt 0,4 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
das nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester bei 165 bis 166"C schmolz.
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Das 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin
stellte man durch Erhitzen während 4 Stunden unter Rückfluß aus 9 g 3-Dimethylsulfamido-phenthiazin-l0-carbonsäurechlorid
und 9 g 1-Methylsulfonyl-4-(3'-hydroxypropyl)-piperazin in Toluol her. Durch übliche
Aufarbeitung und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 8,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)
- propoxycarbonyl] - phenthiazin vom F. = 170°C.
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Beispiel 26 Man erhitzte 54 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin
mit 5,4 g Glaspulver ungefähr 1 Stunde bei ungefähr 200"C und 1,5 mm Hg unter Rühren.
Man erhitzte unter Rühren bei 80"C mit 500 ccm Toluol und 150 ccm normaler Salzsäure.
Durch Einengung des abdekantierten Toluols gewann man 6,5 g 3-Cyanphenthiazin zurück.
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Die saure, wäßrige Lösung wurde aufgearbeitet, und die Base fiel mit
20 ccm Natronlauge (d = 1,33) aus.
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Man verrührte bei 50"C mit 250ccm Benzol. Die benzolische Lösung wurde
dekantiert und ergab nach Abkühlen 28 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
das nach Umkristallisation aus Benzol bei 166 bis 1680 C schmolz.
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3 - Cyan-10- [3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin
erhielt man durch Einfließenlassen einer Lösung von 177,6 g l-(3'-Hydroxypropyl)-4-methylsulfonylpiperazin
in 150 ccm Chloroform in eine lauwarme Lösung von 114,6 g 3-Cyanphenthiazin-l0-carbonsäurechlorid
in 500 ccm Toluol.
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Das Chloroform wurde in 1 Stunde abdestilliert. Danach erhitzte man
7 Stunden lang unter Rückfluß. Man behandelte mit 400 ccm Wasser und fügte 50 ccm
Natronlauge (d = 1,33) zu. Nach Dekantierung und Auswaschen der Waschwässer mit
Benzol verrührte man die organische Phase mit 500 ccm normaler Salzsäure. Man dekantierte,
fügte zur wäßrigen Lösung 75 ccm Natronlauge (d = 1,33) hinzu und extrahierte die
Base mit 500 ccm und zweimal mit je 250 ccm Essigsäureäthylester. Nach Einengung
erhielt man 140g 3-Cyan-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin,
das nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester bei 162 bis 163"C schmolz.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.