-
Verfahren zur Herstellung von Dimethansulfons äureestern mehrwertiger
Alkohole Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten mehrwertiger
Alkohole der allgemeinen Formel CH3S(02)0CH2(CHOH)nCH20S(02)CH3 in der n 2, 3 oder
4 ist. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen umfassen Dimethansulfonsäuremannit-(1,6)-ester,
Dimethansulfonsäureerythrit-(1 ,4)-ester und Dimethansulfonsäureribit-(1,5)-ester.
-
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
Verbindungen der allgemeinen Formel CH3S(OO CH2(CHOH)nCH20S(02) CH, in der n gleich
2 oder 4 ist, hergestellt, indem Mannit oder Erythrit mit Methansulfochlorid in
Gegenwart einer organischen tertiären Base als säurebindendes Mittel umgesetzt,
das Reaktionsgemisch mit Essigsäureanhydrid und einem säurebindenden Mittel in Form
einer organischen tertiären Base unter Bildung von Dimethansulfonsäure-2,3,4,5-tetracetylmannit-(1,6)-ester
oder Dimethansulfonsäure-2,3-diacetylerythrit-(l,4)-ester behandelt und das Acetylderivat
der Säurehydrolyse unterworfen wird, wobei Dimethansulfonsäuremannit-(1,6)-ester
oder Dimethansulfonsäureerythrit-(l 4)-ester gebildet wird.
-
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Dimethansulfonsäureribit-(1,5)-ester, indem Ribit mit Methansulfochlorid in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels in Form einer organischen tertiären Base
behandelt, das Reaktionsgemisch mit Essigsäureanhydrid und einer organischen tertiären
Base unter Bildung von Dimethansulfonsäure-2,3,4-triacetylribit-(1,5)-ester behandelt
und dieses Acetylderivat anschließend der Säurehydrolyse unterworfen wird, wobei
Dimethansulfonsäureribit-(1,5)-ester gebildet wird.
-
Als säurebindendes Mittel wird vorzugsweise Pyridin oder ein Pyridinderivat
verwendet.
-
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden klinisch untersucht
und mit den Verbindungen verglichen, die nach der deutschen Patentschrift 863 496
erhalten werden. Dabei wurde festgestellt, daß die Verbindungen der deutschen Patentschrift
863 496 zur Behandlung von Tumoren wenig geeignet sind, weil sie die Rückenmarkfunktion
wesentlich beeinträchtigen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verringern
diese Funktion nicht so stark.
-
Klinische Versuche mit Dimethansulfonsäure-D-mannit-(1,6)-ester haben
gezeigt, daß diese Verbindung zur Behandlung von Carcinomen geeignet ist.
-
Mit dem vorstehend angeführten Mittel wurde bei der Behandlung von
chronischer Leukämie auch bei Eingabe von Uberdosen festgestellt, daß keine Nebenwirkungen
auftreten, wie sie bekannte andere alkylierende Mittel, die klinisch angewendet
werden, insbesondere Derivate von Äthylenimin und Stickstoff-Lost, aufweisen.
-
Biologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die untersuchte Verbindung
eine relativ geringe Giftigkeit bei einem starken Vermögen zur Behandlung von Carcinomen
(Walker-Rattencarcinom 256 und der strahlungsinduzierten lymphatischen Leukämie
bei Ratten), besitzt. Auch das Wachstum des besonders widerstandsfähigen August-Rattencarcinoms
wurde wesentlich verringert. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ähnliche
Wirksamkeit.
-
Beispiel 1 Eine Lösung von 36 g n-Mannit (0,20 Mol) in 200 cm3 siedendem
Pyridin wurde auf 3° C gekühlt
und bei dieser Temperatur gehalten,
während Methansulfochlorid (48 g = 0,42 Mol) unter Rühren tropfenweise im Verlauf
von 2 Stunden zugegeben wurde.
-
Nach weiteren 3 Stunden bei 50 C wurde die klare Lösung mit einem
eiskalten Gemisch von 82 g Essigsäureanhydrid (0,80 Mol) und 150 cm3 Pyridin behandelt
und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Lösung wurde
langsam unter kräftigem Rühren in 1,5 1 Eiswasser gegeben.
-
Die auf diese Weise ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt, gewaschen,
abtropfen gelassen und aus einer Mischung von 500 cm3 Äthanol und 50 cm8 Aceton
umkristallisiert. Erhalten wurden 45 g roher Dimethansulfonsäure-2,3,4, 5-tetracetyl-n-mannft-(l
4)-ester mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147Q C.
-
21 gdiesesProdukts wurden 1 Stunde mit 0,55n-Chlorwasserstoff in
800 cm3 absolutem Methanol unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann
im Verlauf von 2 Stunden bei 20 mm Hg entfernt. Es verblieb ein blaßgelbes Ö1, das
sich bei Trocknung für 20 Stunden in einem Vakuumexsikkator über Schwefelsäure und
Natriumhydroxyd verfestigte. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde nacheinander
mit einem Gemisch von 20 cm3 Methanol und 60 cm3 Äther und mit 20 cm3 Essigsäureäthylester
verrührt, um anhaftendes Öl zu entfernen. Es verblieben 7,5 g roher Dimethansulfonsäure-D-mannit-(l,o)-ester.
Nach Kristallisation aus einer Mischung von 50 cm3 Essigsäureäthylester und 80 cm3
Äthanol wurde das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 1330 C erhalten.
-
Beispiel 2 10 g D-Ribit wurden in 100 cm3 warmem wasserfreiem Pyridin
gelöst. Der Lösung wurden im Verlauf von 41/2 Stunden bei einer Temperatur unter
0° C unter Rühren 15 cm3 Methansulfochlorid zugesetzt.
-
Das Gemisch wurde weitere 1,5 Stunden gerührt und bildete dann eine
klare Lösung, der unter Rühren 20 cm8 Essigsäureanhydrid in Mischung mit 40 cm3
Pyridin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C stehengelassen, auf
Raumtemperatur gebracht und weitere 15 Stunden stehengelassen. Nach Kühlen auf 0°
C wurden 50 cm3 Wasser von 0° C zugegeben. Das Ganze wurde unter Bildung einer klaren
Lösung gerührt, die in 500 cm3 Wasser, das mit Eis gekühlt war, gegossen wurde.
Das ausgefällte Ö1 wurde durch Dekantieren abgetrennt und unter Eiskühlung mit einem
Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther (60 bis 800 C) behandelt. Die erhaltenen
Kristalle wurden auf einem Tonteller von anhaftendem Ö1 befreit und hatten einen
Schmelzpunkt von 80 bis 85" C. Der Dimethansulfonsäure-2,3,4-triacetyl-D-ribit-(1,5)-esterwurde
schließlich durch mehrmalige Kristallisation aus einer Mischung von Essigsäureäthylester
und Petroläther und schließlich aus Methanol in reiner Form erhalten (Ausbeute 8,2
g). Er hatte einen Schmelzpunkt von 93 bis 960 C.
-
8,2 g Dimethansulfonsäure- 2,3,4 - triacetyl- n -ribit-(1,5)-ester
ließ man 1 Stunde mit 250 cm3 einer wasserfreien n/2-Lösung von Chlorwasserstoff
in Methanol sieden. Nach Entfernen des Lösungsmittels und der
Salzsäure durch Verdampfen
unter vermindertem Druck wurde roher Dimethansulfonsäure-D-ribit-(1,5)-ester erhalten.
-
Beispiel 3 36 g Erythrit wurden in 230 cm3 warmem Pyridin gelöst.
Nach Kühlen auf 0° C wurden der Mischung innerhalb von 4 Stunden tropfenweise 50
cm3 Methansulfochlorid unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bei etwa 0° C
gehalten und nach Beendigung der Zugabe weitere 11/2 Stunden gerührt. Anschließend
wurden 112 cm3 Essigsäureanhydrid in Mischung mit 150 cm8 Pyridin bei 0° C unter
Rühren zugegeben.
-
Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen. Sie wurde
dann mit 2,51 eishaltigem Wasser verdünnt. Die sich bildende Fällung wurde abfiltriert
und mit 1,5 1 siedendem Dioxan extrahiert. Der unlösliche Rückstand wurde verworfen.
Aus dem Extrakt setzten sich 39 g roher Dimethansulfonsäure-2,3-diacetylerythrit-(1,4)-ester
ab. 39 g dieses Produkts wurden in 1,5 1 methanolischen Chlorwasserstoff (0,54-normal)
gegeben. Die Mischung wurde 5,5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach
Abfiltrieren des unlöslichen Rückstandes wurden Methanol und Salzsäure unter vermindertem
Druck entfernt.
-
Das ölige Produkt wurde schließlich im Vakuum über Schwefelsäure und
Kaliumhydroxyd getrocknet. Das kristalline Produkt wurde zweimal aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert. Erhalten wurden 10,5 g reiner Dimethansulfonsäureerythrit- (1,4)
- ester mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124" C.
-
Es sei noch bemerkt, daß die Erfindung sowohl die optisch aktiven
Verbindungen als auch die racemischen Gemische einschließt.