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Verfahren zur Herstellung von 1,3,4,-Dioxazolinen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-Dioxazolinen aus Nitriloxyden und Carbonylverbindungen.
Es ist bekannt (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 40 [1907], 1668),
daß Nitriloxyde trotz ihres ungesättigten Charakters weder mit Ammoniak, Aminen,
Hydrazinen noch mit Halogenen oder Halogenwasserstoffsäuren reagieren. Sie lassen
sich zwar mit Wasserstoff zu den Nitrilen reduzieren, durch Hydrolyse in Säure und
Hydroxylamin zerlegen und mit Grignardreagenzien in Ketoxime überführen. Die Hauptreaktion
besteht jedoch in einer Dimerisierung.
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Es wurde gefunden, daß man 1,3,4-Dioxazoline der allgemeinen Formel
worin R1 einen Arylrest, R2 eine gegebenenfalls verätherte Hydroxymethyl-, Halogenalkyl-,
Carbalkoxy-, Acyl- oder Arylgruppe oder einen heterocyclischen Rest und R3 Wasserstoff,
eine Alkyl- oder Carbalkoxygruppe bedeutet, in der Weise herstellen kann, daß man
Nitriloxyde der allgemeinen Formel # # R1-C#N-O worin Rl die obige Bedeutung besitzt,
und Carbonyl-
verbindungen der allgemeinen Formel
worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben, aufeinander einwirken läßt.
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Der Verlauf des Verfahrens gemäß der Erfindung ist aus dem folgenden
Reaktionsschema ersichtlich.
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Als Ausgangsstoffe kommen einerseits aromatisch substituierte Nitriloxyde,
z. B. Benzonitriloxyd, Naphthonitriloxyd, andererseits Carbonylverbindungen, z.
B. Aldehyde, wie Glykolaldehyd und seine Äther, Benzaldehyd, substituierte Benzaldehyde,
Pyridinaldehyde, Furfurol, Chloral, Glyoxal, Glyoxylsäureester und Ketone mit n-ständiger
Carboxyl-oder Carbonylgruppe, wie Diacetyl, Brenztraubensäureester und Mesoxalsäureester,
in Frage sowie o;-Halogenketone.
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Die Umsetzung kann nach dem Verfahren gemäß der Erfindung in der
Weise vorgenommen werden, daß
man die Carbonylverbindung und das Nitriloxyd in einem
inerten Lösungsmittel aufeinander einwirken läßt.
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Zweckmäßiger ist es jedoch, aus einem Hydrooxamsäurechlorid oder -bromid
das Nitriloxyd in situ durch Einwirkung einer Base zu erzeugen. Hierbei kann die
Ausführung der Umsetzung weitgehend variiert werden. So kann man z. B. das Hydroxamsäurechlorid
in überschüssiger Carbonylverbindung lösen und eine Base, zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel
gelöst, zusetzen oder das Hydroxamsäurechlorid und die Carbonylverbindung in einem
inerten Lösungsmittel aufnehmen und die Base oder eine
Lösung der
Base zutropfen lassen. Ebensogut kann man die Lösung des Hydroxamsäurechlorids mit
einer Lösung der Carbonylverbindung und Base versetzen, oder man läßt z. B. in die
vorgelegte Lösung der Carbonylverbindung die Lösungen des Hydroxamsäurechlorids
und der Base getrennt einfließen. Es ist zweckmäßig, die Stationärkonzentration
an Nitriloxyd niedrig zu halten, um die störende Dimerisation der Nitriloxyde zu
Furoxanen zu unterdrücken.
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Bei Verwendung alkaliempfindlicher Carbonylverbindungen empfiehlt
es sich, zunächst aus dem vorteilhaft in einem inertenlösungsmittelgelösten Hydroxam
säurechlorid das Nitriloxyd mittels äquivalenter Menge Base in Freiheit zu setzen
und die Umsetzung mit der zweckmäßig ebenfalls mit einem Lösungsmittel verdünnten
Carbonylverbindung zunächst unter Kühlung vorzunehmen. Schließlich kann man auch
z. B. das Nitriloxyd in der Weise erzeugen, daß man in die Lösung des Hydroxamsäurechlorids
oder in eine Mischung von Hydroxamsäurechlorid, Carbonylverbindung und Lösungsmittel
vorteilhaft unter Rühren feinverteilte Carbonate oder Bicarbonate einträgt.
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Die Anlagerung der Nitriloxyde an Carbonylverbindungen erfolgt glatt
bei Temperaturen zwischen etwa - 20 und + 20"C und bedarf keiner Katalyse.
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Ein Erwärmen oberhalb Raumtemperatur ist nicht zweckmäßig, da als
Konkurrenzreaktion dann Dimerisation und Polymerisation der Nitriloxyde eintreten.
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Als Lösungsmittel eignen sich ein Überschuß an Carbonylverbindung,
Äther, z. B. cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aliphatische Äther,
vorzugsweise Diäthyläther, und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. ä. Weiterhin
können als Lösungsmittel verwendet werden Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder
chlorierte Kohlenwasserstoffe.
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Bei Verwendung von Hydroxamsäurehalogeniden kommen zur Abspaltung
des Halogenwasserstoffs tertiäre organische Basen, z. B. Trialkylamine, vorzugsweise
Triäthylamin, und Verbindungen vom Typ des N-Methyl-piperidins in Frage. Die Abspaltung
des Halogenwasserstoffs kann auch mittels anorganischer Basen, z. B. Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat, vorgenommen werden, wobei man jedoch in heterogener
Phase arbeiten muß.
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Die Verfahrenserzeugnisse dienen zum Teil selbst als Pharmazeutika
und stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln und anderen
Feinchemikalien sowie von Schädlingsbekämpfungsmitteln dar.
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Beispiel 1 2,5-Diphenyl-1,3,4-dioxazolin In die Lösung von 5,0 g
Benzhydroxamsäurechlorid (32 mMol) in 40 g Benzaldehyd läßt man unter Rühren innerhalb
90 Minuten 5,0 ccm Triäthylamin (36 mMol) in 40 ccm Äther eintropfen und schüttelt
nach lstündigem Stehen bei Raumtemperatur mit Wasser aus.
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Nach Abziehen des Äthers und des überschüssigen Benzaldehyds unter
vermindertem Druck gehen be der Hochvakuumdestillation des Rückstandes 4,0 g eines
kristallin erstarrenden Produkts bei 124° C/ 0,001 Torr über (55 0/o der Theorie).
Nach zweimaligem
Umlösen aus Methanol schmilzt die farblose Verbindung bei 40 bis
42"C.
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Cl4HllNO2 (225,2) Berechnet ... C 74,67, H 4,92, N 6,22°/o; gefunden
. . . C 74,50, H 4,87, N 6,65 °/o.
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Beispiel 2 2- [Furyl-(2)]-5-phenyl- 1, 3,4-dioxazolin In die Lösung
von 2,50 g Benzhydroxamsäurechlorid (16 mMol) und 10 com frisch destilliertem Furfurol
in 20 ccm Äther läßt man unter Rühren bei Raumtemperatur 2,50 ccm Triäthylamin (18
mMol) innerhalb einer Stunde eintropfen. Die Aufarbeitung analog Beispiel 1 liefert
1,41 g eines bei 138 bis 140"CI 0,001 Torr übergehenden, bei 52 bis 55" C schmelzenden
Rohprodukts (41 °/o der Theorie). Umlösen aus Methanol führt zur farblosen Blättchen
vom Schmelzpunkt 63 bis 65"C.
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Cl2H9NO3 (215,2) Berechnet ... C 66,97, H 4,22, N 6,51 °/o; gefunden
... C67,43, EI4,80, N6,95°/o-Beispiel 3 2-lPyridyl-(2)]-5-phenyl-1,3,4-dioxazolin
Die Lösung von 10 g Pyridinaldehyd-(2) und 4,5 ccm Triäthylamin (32 mMol) in 30
ccm absolutem Äther wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit 5,0 g Benzhydroxamsäurechlorid
in 30 ccm Äther versetzt.
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Nach Ausschütteln mit Wasser und Abdestillieren des Äthers wird der
überschüssige Pyridinaldehyd-(2) durch Destillation unter 10 Torr zurückgewonnen.
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Das bei der anschließenden Hochvakuumdestillation bei 147 bis 150"C/0,005Torr
übergehende Produkt (5,5 g) wird in alkoholischer Lösung über das Pikrat gereinigt,
das bei 143 bis 145"C unter Zersetzung schmilzt.
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CO19H13N5O9 (455,3) Berechnet ... C 50,12, H 2,88, N 15,380/o; gefunden
... C 50,11, H 3,05, N15,240/0.
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Die freigesetzte Base ist ein farbloses Ö1.
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Cl3HloN2o2 (226,2) Berechnet ... C 69,02, H 4,46, N l2,37o/o; gefunden
... C 69,40, H 4,75, N 12,55 ozon Beispiel 4 2-Trichlormethyl- 5-phenyl-1,3 ,4-dioxazolin
Aus 20,0 g Benzhydroxamsäurechlorid (130 mMol) in 200 ccm Äther wird bei - 20"C
durch langsame Zugabe von 16,8 ccm Triäthylamin (120 mMol) das Benzonitriloxyd freigesetzt.
Nach Zugabe von 80 ccm auf -18"C gekühltem Chloral rührt man 15 Minuten im Kältebad,
um dann auf Raumtemperatur kommen zu lassen. Nach Absaugen von Triäthylammoniumchlorid
und etwas Polychloral wird der Äther entfernt und das überschüssige Chloral abdestilliert.
Bei der Destillation des Rückstandes gehen bei 112 C/0,02 Torr 13,9 g eines kristallin
erstarrenden Rohprodukts (440/0 der Theorie) über. Durch Umlösen aus Methanol
erhält
man 11 g farblose, glasklare Kristalle vom Schmelzpunkt 43 bis 440 C.
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C9H<CI3NO2 (226,2) Berechnet . . . C 40,65, H 2,27, N 5,26, Cl
39,96 O/o; gefunden ... C 40,47, H 2,10, N 5,12, C1 39,270/c.
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Beispiel 5 5-Phenyl- 1,3,4-dioxazolincarbonsäureäthylester-(2) Die
Lösungen von 5,0 g Benzhydroxamsäurechlorid (32 mMol) und von 4,60 ccm Triäthylamin
(33 mMol) in je 15 ccm Äther läßt man aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig in die
gerührte Lösung von 8,0 g Glyoxylsäureäthylester in 30 ccm Äther innerhalb 30 Minuten
bei Raumtemperatur einfließen.
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Nach weiterem halbstündigem Rühren wird, wie im Beispiel 4 beschrieben,
aufgearbeitet. Das bei 170°C/ 10 Torr übergehende Produkt (4,75 g 670/o der Theorie)
ist ein farbloses Öl und wurde zur Analyse nochmals destilliert.
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C11H11NO4 (221,2) Berechnet ... C 59,72, H 5,01, N 6s33°/o; gefunden
... C60,11, H5,41, N 6,500/o.
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Beispiel 6 2-Acetyl-2-methyl-5-phenyl-1,3,4-dioxazolin Bei - 20"C
setzt man zunächst die Lösung von 2,50 g Benzhydroxamsäurechlorid (16 mMol) in 25
ccm Äther mit 2,10 ccm Triäthylamin (15 mMol) um. Dann trägt man 10,0 g Diacetyl
ein und überläßt das System der spontanen Selbsterwärmung auf Raumtemperatur. Die
Aufarbeitung erfolgt analog den vorstehenden Beispielen. Bei der Hochvakuumdestillationgehenbei
1000 C (Badtemperatur)/0,OOl Torr 2,0g eines farblosen Öls (65 0/o der Theorie)
über.
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Die quantitative Spaltung mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin in Diacetyl-bis-2,4-dinitrophenyl-hydrazon
und Benzhydroxamsäure beweist die Konstitution des Addukts.
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CllHllNO3 (205,2) Berechnet . . C 64,38, H 5,400/o; gefunden ... C
64,06, H 5,47 0/c.
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Beispiel 7 5-Phenyl- 1,3,4-dioxazolin-2,2-dicarbonsäurediäthylester
11,0 g Mesoxalsäure-diäthylesterhydrat und 2,50 g Benzhydroxamsäurechlorid (16 mMol)
werden in 15 ccm warmem Benzol gelöst und langsam mit einer Lösung von 3,0 ccm Triäthylamin
(21 mMol) in 5 ccm Benzol versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Das flüssige Produkt geht einheitlich bei 155°C (Badtemperatur)/0,001 Torr über.
Die Ausbeute beträgt 3,50 g entsprechend 750/o der Theorie.
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Cl4HlsNoe (293,3) Berechnet ... C 57,33, H 5,15, N 4,77%; gefunden
... C 57,91, H 5,14, N4,540/,.
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Beispiel 8 2-Methyl-5-phenyl-1,3,4-dioxazolincarbonsäureäthylester-(2)
Eine bei - 200 C aus 4,50 g Benzhydroxamsäurechlorid (29 mMol) in 40ccm Äther mit
3,80ccm Triäthylamin (27 mMol) bereitete Lösung des Benzonitriloxyds wird mit einer
auf - 15"C abgekühlten Lösung von 18 g Brenztraubensäureäthylester in 20 ccm Äther
versetzt. Nach 5 Minuten bei - 150 C läßt man langsam auf Raumtemperatur kommen.
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Nach Waschen mit Wasser und Abdestillieren des überschüssigen Ketoesters
gehen 5,80g Addukt bei 1030 C/0,001 Torr als farbloses Öl über (91 °/o der Theorie).
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Cl2Hl3NO4 (235,2) Berechnet ... C 61,27, H 5,57, N 5s96°/o; gefunden
... C 61,17, H 5,63, N 6,l40/o.
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Beispiel 9 Umsetzung des kristallinen Benzonitriloxydes mit Benzaldehyd
Nach der Vorschrift von H. Wieland (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft
40 [1907], 1670), bereitet man aus 2,0 g Benzhydroxamsäurechlorid mit Sodalösung
freies, kristallisiertes Benzonitriloxyd.
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Nach Absaugen und Waschen mit Eiswasser nimmt man das noch feuchte
Produkt in 50 ccm eiskaltem Benzaldehyd auf. Nach mehrstündigem Stehen und Trocknen
zieht man den überschüssigen Benzaldehyd im Wasserstrahlvakuum ab. Die Hochvakuumdestillation
des Rückstandes ergibt 450/o der Theorie des bei 125°C/O,OO1 Torr übergehenden Öles,
das langsam kristallin erstarrt. Das Infrarotspektrum sichert die Identität mit
dem Produkt des Beispiels 1, nämlich mit 2,5-Diphenyl-1,3,4-dioxazolin.
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Beispiel 10 2-o-Chlorphenyl-5--phenyl- 1,3,4-dioxazolin Man läßt
in die Lösung von 5,0 g Benzhydroxamsäurechlorid und 20 ccm o-Chlor-benzaldehyd
in 70ccm Äther innerhalb 30 Minuten unter Rühren 5 ccm Triäthylamin in 20 ccm Äther
einfließen. Nach Waschen mit Wasser zieht man zunächst den Äther unter Normaldruck
und den überschüssigen Aldehyd im Wasserstrahlvakuum ab. Anschließend gehen bei
145 bis 1500C/0,01 Torr 7,0g Addukt (840/o der Theorie) als farbloses, kristallin
erstarrendes Öl über.
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Nach Umlösen aus Alkohol schmilzt die Verbindung bei 61°C.
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C14H10NO2Cl (259,7) Berechnet ... C 64,75, H 3,88, N 5,3901o; gefunden
.. C 64,49, H 4,34, N 5,40 0/o.
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Zum Strukturbeweis werden 276 mg Addukt mit 270 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin
und 0,5 ccm konzentrierte Schwefelsäure in 5 ccm Äthanol und 0,5 ccm Wasser erwärmt.
Die roten Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Äthanol gewaschen; es handelt
sich um 332 mg o-Chlor-benzaldehyd-2,4-dinitrophenyl-hydrazon mit Schmelzpunkt 210
bis 212"C. Im Filtrat läßt sich Benzhydroxamsäure mit der violetten Eisenchloridreaktion
nachweisen.
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Beispiel 11 2-Acetyl-2-methyl-5-p-chlorphenyl-1,3,4-dioxazolin Aus
5,0 g p-Chlor-benzhydroxamsäurechlorid in 70 ccm Äther bereitet man bei -20"C mit
3,7 ccm Triäthylamin eine Lösung von Benzonitriloxyd. Nach Zusatz von 15 ccm Diacetyl
bewahrt man die Lösung 1 Stunde bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur auf. Nach
Waschen mit Wasser und Entfernen des Lösungsmittels und der leicht flüchtigen Komponenten
geht das Addukt bei 104°C/O,O1 Torr über. Die Ausbeute am zweimal destillierten
Produkt beträgt 5,1 g (810/, der Theorie). Die aus Petroläther umkristallisierte
Verbindung schmilzt bei 40 bis 42"C.
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CllHloNO3Cl (239,7) Berechnet ... C 55,12, H 4,21, N 5,840/o; gefunden
... C 55,29, H 4,11, N 5,8201,.
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Beispiel 12 5-p-Chlorphenyl- 1,3,4-dioxazolindicarbonsäure-(2,2)-diäthylester
Die Lösung von 5,0 g p-Chlor-benzhydroxamsäurechlorid und 15 ccm Mesoxalsäure-diäthylester
in 50 ccm Äther versetzt man innerhalb einer Stunde unter Rühren mit 5 com Triäthylamin
in 20 ccm Äther.
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Anschließend läßt man noch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wäscht
dann mit Wasser und destilliert den Äther und den überschüssigen Mesoxalester ab.
Die Hochvakuumdestillation ergibt 5,0 g tchaddukt mit Schmelzpunkt 30 bis 400 C
und Siedepunkt 120 bis 135"C/0,001Torr. Umlösen aus Methanol führt zu 3,3 g farblosen
Kristallen (38 0/o der Theorie) mit Schmelzpunkt 46 bis 47"C.
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ClgHl4NO6Cl (327,7) Berechnet . . . C 51,32, H 4,31, N 4,27 0/,; gefunden
. . C50,80, H4,15, N 3,860/o.
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Beispiel 13 5-p-Nitrophenyl-1 ,3,4dioxazolindicarbonsäure-(2,2)-diäthylester
In die mechanisch gerührte Lösung von 5,0 g p-Nitro-benzhydroxamsäurechlorid und
4,5 g Mesoxal-
säure-diäthylester in 50 ccm Äther läßt man innerhalb 30 Minuten die
Lösung von 3,9 ccm Triäthylamin in 20 ccm Äther einfließen. Nach lstündigem Stehen
bei Raumtemperatur wäscht man mit Wasser, saugt vom kristallin ausgeschiedenen Addukt
ab und vereinigt mit dem zweiten Adduktanteil, der nach Abdampfen des Äthers zurückbleibt.
Umkristallisieren aus Alkohol liefert 6,0 g der gelben, bei 78 bis 800 C schmelzenden
Verbindung. Ausbeute 71 0/0 der Theorie.
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C14H14N208 (338,3) Berechnet... N 8,280/,; gefunden ... N 8,26 0/o.