CH354435A

CH354435A - Verfahren zur Herstellung ungesättigter Carbonsäuren

Info

Publication number: CH354435A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Eiter; Ernst Dr Truscheit
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1957-10-12
Filing date: 1957-03-23
Publication date: 1961-05-31
Also published as: CH354935A; BE571693A; US3412186A; DE1097662B; BE571643A; GB906543A; NL6708185A; LU36461A1; US3339231A; DK111249B; NL113975C; FR1196867A

Description

Verfahren zur Herstellung ungesättigter Carbonsäuren
Es ist bekannt, dass man y-Brom-ss-alkoxy-croton- säureester mit Aldehyden, wie z. B. Benzaldehyd oder Zimtaldehyd, nach dem Verfahren von Reformatsky entsprechend der folgenden Gleichung zu Lactonen der Formel I umsetzen kann.
EMI1.1

Es ist weiterhin bekannt, dass man die so erhaltenen Lactone durch Kochen mit Lauge in die Säuren der Formel II überführen kann [D. G. F. R.

Kostermans Rec. Trav. chim. Pays-Bas, 70, 79 (1951) und E. B. Reid et al. Journal of the Am.

Chem. Soc. 73, 1054 (1951)]. Verwendet man für die Umsetzung als Aldehyd den Cyclopentenaldehyd, so erhält man aus dem Lacton bei der Verseifung die Oxysäure der Formel III [F. Kögl et al. Rec.

Trav. chim. Pays-Bas 69, 729 (1950)].

Es wurde nun gefunden, dass man zu ungesättig- ten Carbonsäuren mit der Gruppierung \ !
C=CH-C=CH-COOH / gelangt, wenn man y-halogenierte, ss-substituierte Crotonsäureester mit Ketonen in Gegenwart von Zink umsetzt und in den so erhaltenen Lactonen mit der Gruppierung
EMI1.2
den Lactonring aufspaltet.

Durch Wahl der entsprechenden Reaktionsbedingungen kann man es erreichen, dass man ohne Isolierung des Lactons die freie Säure direkt erhalten kann. Arbeitet man jedoch unter schonenderen Bedingungen, so kann man das Lacton. auch isolie ren. Diese Arbeitsweise hat im allgemeinen den Vorteil, dass man bei der anschliessenden Spaltung des Lactons bessere Ausbeuten an der freien Säure erzielt.

Das Verfahren kann im Falle des -Jonons durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden :
EMI2.1

Für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete y-halogenierte,-substituierte Crotonsäureester sind z. B. y-Brom-ss-äthoxy-crotonsäureäthylestern y-Brom-ssmethoxy-crotonsäureester, &gamma;-Brom-ss-carbäthoxy-crotonsäureester, &gamma;-Brom-ss-phenoxy-crotonsäureester, y-Brom-ss-phenylmethoxy-crotonsäureester und y-Bromw methyl-crotonsäureäthylester.

Geeignete Ketone sind z. B. a-Jonon"S-Jonon, Pseudojonon oder Acetophenon.

Die Umsetzung kann unter den bekannten Bedingungen der Reformatsky-Synthese vorgenommen werden, das heisst, man setzt die beiden Ausgangssubstanzen, die erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst sein können, in Gegenwart von Zink um ; als Lösungsmittel verwendet man dabei Benzol, Toluol oder vorteilhafterweise polare Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Di äthyläther. Die Aufarbeitung kann ebenfalls in bekannter Weise erfolgen, indem man die metallorganische Verbindung mit wässriger Ammoniumchloridlösung oder wässrigen Säuren zersetzt.

Führt man die Umsetzung bei höherer Temperatur, z. B. oberhalb 7011, durch und wählt längere Reaktionszeiten, indem man z. B. nach Beendigung der Hauptreaktion längere Zeit erhitzt, so erhält man nach der Aufarbeitung direkt die ungesättigte Säure. Bei milderen Reaktionsbedingungen, z. B. bei Temperaturen von 40 bis 70 und verhältnismässig grosser Verdünnung und lediglich kurzem Erhitzen nach Beendigung der Hauptreaktion, wird das Lacton in sehr guten Ausbeuten erhalten. Aus ihm kann die ungesättigte Säure durch eine Behandlung mit nucleophilen Agentien, wie z. B. Alkoholaten oder Alkaliamiden, in wasserfreiem Medium als Salz erhalten werden. In einigen Fällen ist es aber nicht unbedingt erforderlich, in wasserfreiem Medium zu arbeiten.

Es war weiterhin sehr überraschend, dass man im Falle des ss-Jonons nach dem erfindungsgemässen Verfahren ss-substituierte y- (ss-Jonyliden)-croton- säuren erhalten kann, da es bekannt ist, dass ss-Jonol-Verbindungen, auch wenn sie nur als Zwischenprodukte auftreten, sehr leicht durch Retrojonylidenumlagerung Wasser abspalten und in biologisch fast unwirksame Substanzen der Retro-Vitamin A-Reihe übergehen (W. Oroshnik et al., Journal of the Am. Chem. Soc. 74, 295, 3807, (1952) ; H. O.

Huisman et al. Rec. Trav. chim. Pays-Bas 71, 899 (1952) ; C. D. Robeson et al. Journal of the Am.

Chem. Soc. 77, 4111 (1955). Es war daher zu erwarten, dal3 der intermediär entstehende Oxyester bzw. dessen metallorganische Verbindung diese Retrojonylidenumlagerung eingehen würde. Verbindungen, die das Ergebnis einer derartigen Umlagerung sein würden, konnten jedoch nicht beobachtet werden.

Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Verbindungen können als Zwischenprodukte für die Synthese von aktiven Verbindungen der Vitamin-A Reihe verwendet werden.

Beispiel 1
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Rückfluss- kühler und Stickstoffeinleitungsrohr werden 3 g Zinkstaub mit verdünnter HCl angeätzt und mit Jod aktiviert und 24, 8 g frisch destilliertes -Jonon, 25 g &gamma;-Brom-ss-äthoxy-crotonsäureäthylester, in 35 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, eingebracht. Nun wird zum Sieden erhitzt, wobei eine heftige Reaktion unter Grünfärbung der Lösung eintritt. Hierauf werden die restlichen 7 g Zinkstaub in kleinen Anteilen nach Abklingen der jeweiligen Hauptreaktion zugesetzt und nach der letzten Zugabe von Zinkstaub 1 Stunde am Rückfluss zur Vollendung der Reaktion erhitzt.

Nach dem Entfernen des grössten Teils des Tetrahydrofurans im Vakuum wird mit Ather versetzt und wiederholt mit kaltgesättigter Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen und Trocknen der ätherischen Phase wird der Ather abgedampft, der Rückstand mit Petroläther versetzt und im Eisschrank kristallisieren gelassen. Nach nochmaligem Umlösen werden 4 g einer etwas grünstichigen Verbindung vom F 131-135 erhalten.

Der Abdampfrückstand der Mutterlauge wird in Äther gelöst und mit 100 ml in NaOH portionenweise ausgeschüttelt. Die ätherische Phase enthält das Unverseifbare und ergibt nach dem Abdampfen und Destillation im Hochvakuum (0, 8 Torr) 1, 9 g ss-Äthoxy-crotonsäureäthylester (F 32 ) und 13, 4 g unverändertes -Jonon.

Die wässrig-alkalische Phase wird mit ln HSSO4 kongosauer gemacht und mit Ather extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen werden 5 g &gamma;-(ss-Jonyliden)-ss-äthoxy-crotonsäure erhalten, die nach dem Umlösen aus Ather-Aceton Petroläther den F 130-135 zeigte.

Analyse C19H28O3 (Molgewicht : 304, 41) berechnet : C 74, 96% H 9,27% O 15,77% OC2H5 14,80% akt. H 0, 33 a/o gefunden : 74, 70% 9,00% 16, 00% 14, 4% 0, 361/o
Beispiel 2
Man versetzt 42 g Zinkstaub (zweckmässig mit verd. HCI angeätzt, gewaschen und getrocknet und mit etwas Jod aktiviert) in einem Dreihalskolben mit ungefähr dem fünften Teil des Gemisches von 76, 8 g frisch destilliertem &num;-Jonon, 144 g y-Brom-4- äthoxy-crotonsäureäthylester, 240 ml abs. Ather und 50 ml abs. Tetrahydrofuran. Unter Rühren wird anfangs mit freier Flamme leicht erwärmt, bis die lebhafte Reaktion einsetzt, wobei die Temperatur innen etwa 50 erreicht.

Man unterbricht nun die Erwärmung und lässt den Rest des oben beschriebenen Gemisches aus dem Tropftrichter in der Weise zufliessen, dass der Kolbeninhalt lebhaft siedet. Wenn alles zugesetzt und die Reaktion abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch noch 15-20 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Die Innentemperatur beträgt jetzt etwa 40 . Der Zinkstaub ist nahezu vollständig verbraucht, die Farbe des Kolbeninhaltes grünlichgelb. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 0 ab und lässt unter starkem Rühren kalt gesättigte wässrige Ammoniumchloridlosung einfliessen. Dann äthert man mehrfach aus und trocknet die vereinigten Atherauszüge über Natriumsulfat.

Das Lösungs- mittel wird danach unter vermindertem Druck abgedampft, und der hellgelbe zähe Rückstand wird im Hochvakuum bis auf 100 erhitzt, wobei von 42-53 (0, 1-0, 2 Torr) etwa 13, 5 g Destillat (hauptsächlich -Äthoxy-crotonsäureäthylester) übergehen. Der Destillationsrückstand wird in 350 ml tiefsiedenden Petroläthers und 10-20 ml Ather gelöst und tiefgekühlt. Nach einiger Zeit kristallisieren 98 g farbloses d-Lacton der 1- (2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen[1']-yl)-3-oxy-3-methyl-5-äthoxy-heptadien-(1,5)-säure-(7) (80,5% d. Th., bezogen auf das eingesetzte p-Jonon) vom F 54-55 aus.

Analyse C19H28O3 (Molgewicht : 304, 4) berechnet : C 74, 96 /o H 9, 27 /o O 15, 77 /o OC2H5 14, 800/o gefunden : 74, 32% 9, 25 /o 16, 464)/o 14, 80 /o
Die Lösung von 18 g des Lactons in 50 ml abs.

Athanol vereinigt man mit der gekühlten Lösung von 1, 5 g Natrium in 100 ml abs. Athanol und lässt die so erhaltene schwachgelbe Lösung 10-15 Stun- den bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft den grössten Teil des Athanols unter vermindertem Druck und versetzt den verbleibenden schwachgelben Brei mit 150-200 ml Wasser. In die so gewonnene klare Lösung leitet man Kohlendioxyd ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum über CaCl2, H2SO4 oder p2O5. Man erhält 17, 5-18 g 1-(2',6',6' Trimethylcyckohexen- [1']-yl)-3-methyl-5-äthoxy heptatrien- (1, 3, 5)-säure- (7) vom F 139-141 (unter Gasentwicklung).

Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man z. B. die Lösung von 18 g des Lactons in 100 ml Athanol mit dem gekühlten Gemisch von 10 g Kaliumhydroxyd, 25 ml Wasser und 60 ml Athanol vereinigt und 10-15 Stunden bei Raumtemperatur stehenlässt.

Das so gewonnene Isomerengemisch löst man in etwa 80 ml Aceton und kühlt die Lösung auf 0 . Die hochschmelzende Form der Säure (13-14 g) kri stallisiert in farblosen, etwas grünstichigen Schuppen vom F 154-155 (Gasentwicklung) aus.

Analyse ClgH2803 (Molgewicht : 304, 4) berechnet : C 74, 96% H 9, 27% O 15, 77 /o OC2H5 14, 800/o akt. H 0, 33"/. gefunden : 74, 66 /o8, 98 /. 16, 22% 14, 33 /o 0, 37 /o
Die auf etwa 2/3 ihres Volumens eingeengte Mutterlauge wird wiederum auf 0 abgekühlt und von der nunmehr auskristallisierten Zwischenfraktion (etwa 1, 5 g vom F 130-140 ) abgesaugt. Das Filtrat wird tiefgekühlt (-70 ). Dabei kristallisiert das reine tiefschmelzende Isomere vom F 128-129 (unter Gasentwicklung aus) (1, 5-2, 0 g).

Analyse ClgH2803 (Molgewicht : 304, 4) ber. : C 74, 96"/e H 9, 27 /o O 15, 77 /o gef. : 74, 830/o 9, 26% 16, 28%
Zur Isomerisierung lsöt man z. B. 5 g der hochschmelzenden Säure vom F 154-155 in 50 ml abs. Benzol, fügt eine Spur Brom hinzu und lässt das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei man es etwa 20 Stunden dem diffusen Tageslicht aussetzt. Nach Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck, Lösen des Rückstandes in Aceton und Tiefkühlen (-70 ) der Lösung kristallisieren 4 g schwachgelbe Säure vom F 128-129 (Gasentwicklung) aus, die mit der oben beschriebenen, tiefschmelzenden Form identisch ist.

Beispiel 3
In einem Dreihalskolben versetzt man 7, 2 g Zinkstaub mit ungefähr dem fünften Teil des Gemisches von 12 g frisch destilliertem Acetophenon, 25 g y-Brom-ss-äthoxy-crotonsäureäthylester und 100 ml abs. Tetrahydrofuran. Man erwärmt unter Rühren mit freier Flamme, bis die heftige Reaktion einsetzt, unterbricht dann das Erwärmen und lässt den Rest des oben beschriebenen Gemisches in der Weise zufliessen, dass der Kolbeninhalt lebhaft siedet.

(Innentemperatur etwa 700.) Wenn alles zugesetzt und die Reaktion abgeklungen ist, erwärmt man den Kolbeninhalt noch 10-15 Minuten am Rückflusskühler zum Sieden. Das danach auf 0 abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit kalt gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und äthert mehrfach aus. Das Lösungsmittel verdampft man nach dem Trocknen der vereinigten jaitherauszüge im Vakuum. Der gelbliche Rückstand (22 g) erstarrt zu einem Kristallbrei, den man mit tiefsiedendem Petroläther übergiesst. Nach dem Absaugen und Waschen mit tiefsiedendem Petroläther erhält man 12 g farbloses #-Lacton der 2-Oxy-2-phenyl-4 äthoxy-hexen- (4)-säure- (6) vom F 98-99 .

Analyse CHOg (Molgewicht : 232, 3) berechnet : C 72, 39 /o H 6, 94 I/o 0 20, 67% OC2H5 19, 40% gefunden : 72, 19% 7, 20% 21, 09% 18, 90 /o
Von der Mutterlauge wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Aus dem Rückstand lassen sich nach dem Abdestillieren von etwa 4 g Acetophenon im Hochvakuum durch Lösen in einem Gemisch von Ather und tiefsiedendem Petroläther und Tiefkühlung weitere 1, 5 g Lacton vom F 98 gewinnen.

Gesamtausbeute : etwa 13, 5 g Lacton = 87, 5% d. Th., bezogen auf umgesetztes Acetophenon.

Zu der Lösung von 3 g des Lactons in 20 ml abs.

Alkohol gibt man die Lösung von 0, 36 g Natrium in 30 ml Athanol und erhitzt das so bereitete Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückflusskühler zum Sieden. Danach wird der Athylalkohol zum grössten Teil unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 10%iger Phosphorsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 3 g farblose 2-Phenyl-4-äthoxy-hexadien- (2, 4) saure-(6) vom F 117-120 (Gemisch geometrischer Isomeren).

Analyse C14H16O3 (Molgewicht : 232, 3) ber. : C 72, 39 /o H 6, 94 O 20, 67% gef. : 72, 68% 7,04% 20, 78 /o
Durch fraktionierte Kristallisation aus Ather/Pe troläther lässt sich das Gemisch der Isomeren in zwei Formen auftrennen :
Hochschmelzende Form (Hauptmenge) : F 134 bis 135 .

Tiefschmelzende Form : F 111-112 .

Beispiel 4
In einem Dreihalskolben werden 21 g frisch destilliertes Acetophenon, 44 g y-Brom-B-methyl- crotonsäuremethylester und 100 ml abs. Tetrahydrofuran mit 3 g Zinkstaub unter Rühren so lange erhitzt, bis die Reaktion unter Aufsieden des Kolbeninhaltes einsetzt. Nach dem Abklingen der Reaktion setzt man weitere 12, 5 g Zinkstaub portionenweise zu, so dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Erwärmung lebhaft weiter siedet. Nachdem das Zink nahezu vollständig umgesetzt ist, erhitzt man den Kolbeninhalt noch 10-15 Minuten am Rückflusskühler zum Sieden. Man kühlt dann das Reaktionsgemisch auf 0 ab und versetzt es mit kalt gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und äthert mehrfach aus.

Nach dem Trocknen der vereinigten Ather- auszüge über Natriumsulfat verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhitzt den Rückstand bei 12 Torr bis auf etwa 130 , wobei man etwa 3-4 g Destillat vom Kp 30-33 /12 mm gewinnt. Der Destillationsrückstand wird in einem Gemisch von Ather und tiefsiedendem Petroläther gelöst und die Lösung tiefgekühlt. Dabei kristallisieren 23 g farbloses ò-Lacton der 2-Oxy-2-phenyl-4methyl-hexen-(4)-säure-(6) (65% d. Th). vom F 86 bis 870 aus.

Analyse C13H14O2 (Molgewicht : 202, 3) ber. : C 77, 20 /o H 6, 98% O 15, 82 /o gef. : 77, 10 /o 7, 03% 16, 001/o
Man löst 0, 4 g Natrium in 30 ml abs. Athanol, fügt die Lösung von 3 g des Lactons in 20 ml abs.

Athanol hinzu und erhitzt das so bereitete Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückflusskühler zum Sieden. Sodann wird das Athanol zum grö#ten Teil unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit l Öliger Phosphorsäure angesäuert. Man saugt die ausgefallene Säure ab, wäscht und trocknet sie. Man erhält 3 g farblpse 2-Phenyl-4-methyl-hexadien- (2, 4)-säure- (6) vom F 89-90 .

Claims

Analyse C13H14o2 (Molgewicht : 202, 3) ber. : C 77, 200/o H 6, 980/o 0 15, 82% gef. : 77, 220/o 7, 020/o 16, 36% PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Carbonsäuren mit der Gruppierung # # C=CH-C=CH-COOH / dadurch gekennzeichnet, dass man y-halogenierte, S-substituierte Crotonsäureester mit Ketonen in Gegenwart von Zink umsetzt und in den so erhaltenen Lactonen mit der Gruppierung EMI5.1 den Lactonring aufspaltet.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die erhaltenen Lactone mit nucleophilen Agentien behandelt.