DE112020007236T5

DE112020007236T5 - Arzneimittelabgabesystem

Info

Publication number: DE112020007236T5
Application number: DE112020007236.3T
Authority: DE
Inventors: Martin Richter; Thomas Thalhofer; Lorenz Grünerbel
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2020-05-26
Filing date: 2020-05-26
Publication date: 2023-03-16
Also published as: WO2021239219A1; JP2023532176A; US20230096689A1; CN116249566A

Abstract

Arzneimittelabgabesystem, das Folgendes aufweist: ein Reservoir mit einer Mäanderform oder Spiralform, wobei das Reservoir einen Einlass und ein Filter aufweist; eine Kapazitätsmessvorrichtung, die dazu ausgebildet ist, einen Parameter des Reservoirs zu bestimmen; und eine Mikropumpe, die dazu ausgebildet ist, ein Fluid aus dem Reservoir zu einem Auslass abzugeben.

Description

Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf ein Arzneimittelabgabesystem.
Es gibt viele medizinische Anwendungen, bei denen regelmäßig kleine Mengen von Arzneimitteln oder Wirkstoffen in den Körper abgegeben werden müssen, z. B.:

• Diabetespatienten, die Insulin benötigen, um den Blutzuckerspiegel auf einem gesunden Pegel zu halten
• Hormontherapie
• Schmerztherapie
• Therapie von Parkinson
• Infusionen für Frühgeborene
• Nuklearmedizin (Dosierung des Nuklearmarkers)
• Aber auch neue Therapien wie die Dosierung von monoklonalen Antikörpern zur Therapie von verschiedenen Krebserkrankungen, Arthritis, Rheuma, Multipler Sklerose, Alzheimer, Migräne, usw.

Bei den meisten dieser Anwendungen handelt es sich um eine subkutane Arzneimittelverabreichung, bei einigen um intravenöse Infusionen.
Es gibt einige Patente/Patentanmeldungen, die im Zusammenhang mit Arzneimittelabgabesystemen erwähnt werden: Es handelt sich um die EP 1 320 727 B1 , in der ein Fluidbehälter mit Messung des Fluidpegels durch Kapazitätsmessung beschrieben ist, die US 8,382,452 , in der ein Sicherheitsventil beschrieben ist, und die WO 2011/107162 A1 , in der ein Biegewandler beschrieben ist.
Im Folgenden wird der allgemeine Stand der Technik, z.B. im Zusammenhang mit der Therapie von Diabetes, erörtert. Es gibt mehrere Möglichkeiten, um Insulin subkutan zu verabreichen:

1. Spritzen oder Pens: der Patient muss seine Haut mehrmals am Tag verletzen
2. Gebundene Pumpe: tragbare Pumpen, die seit Anfang der 90er Jahre auf dem Markt sind. Die Pumpe befindet sich in einem Beutel am Körper, das Insulin wird dem Körper über einen Katheter verabreicht. Das Insulin-Glasreservoir kann ausgetauscht werden, wenn es leer ist, der Rest der Pumpe ist wiederverwendbar. Marktführer ist Metronic.
3. Patch-Pumpen: seit etwa 10 Jahren auf dem Markt, das gesamte Pumpensystem ist ein Einwegsystem für einen dreitägigen Gebrauch, es kann wie ein Pflaster auf den Körper geklebt werden. Marktführer ist Insuled mit der Omnipod-Pumpe.

Der Einsatz von Pumpsystemen hat gegenüber der Pen-Technologie einige Vorteile:

• Viel weniger Nadelstiche auf der Haut, weniger Schmerzen für die Patienten
• Die Insulinverabreichung kann kontrolliert und an die spezifischen Bedürfnisse der Patienten angepasst werden
• Das Pumpensystem kann mit einem Glukosesensorsystem verbunden werden, das den Glukosespiegel kontinuierlich überwacht. Damit kann eine geschlossene Regelung des Glukosespiegels erreicht werden
• Neben Insulin können auch andere Wirkstoffe zur Erhöhung des Glukosespiegels über das Pumpensystem verabreicht werden

Obwohl es viele Vorteile gibt, gibt es auch Nachteile:

• Die Verwendung einer Pumpe kann nicht vor anderen Menschen verborgen werden, vor allem nicht im Sommer, was soziale Auswirkungen haben und zu einer Stigmatisierung der Patienten führen kann.
• Obwohl die Verwendung von Patch-Pumpen Vorteile hat, ist die Verwendung von Pens bei der Behandlung von Patienten in Europa Stand der Technik, sie ist die Standardbehandlung für Diabetespatienten. Der Grund dafür ist vor allem, dass die Kosten für Patch-Pumpen im Vergleich zur Pen-Technologie viel höher sind.

Wenn eine Patch-Pumpe verfügbar wäre, die einerseits miniaturisiert, genau und sicher ist und andererseits das Potenzial hat, in der Massenproduktion kosteneffizient zu sein, wäre sie wahrscheinlich die Standardtherapie für Diabetes. Aber es gibt einige Herausforderungen, um dieses Ziel zu erreichen.
Die Verwendung einer Silizium-MEMS-Pumpe für Diabetes kann als vielversprechender Ansatz betrachtet werden. Debiotech (CH) konzentriert sich jedoch seit etwa 25 Jahren auf diesen Ansatz (Verwendung einer Silizium-MEMS-Pumpe für die Insulinverabreichung), ohne dass bisher ein Marktdurchbruch erzielt wurde.
Bei den derzeitigen Patch-Pumpen sind die Größenbeschränkungen zum einen durch das Pumpensystem (Kolbenpumpentechnologie) und zum anderen durch das Volumen des Reservoirs gegeben. Daher besteht Bedarf nach einem verbesserten Ansatz.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Arzneimittelabgabesystem bereitzustellen, das es ermöglicht, Arzneimittel wie Insulin oder allgemein Fluide in einer Weise zu dosieren, die einen verbesserten Kompromiss zwischen Benutzerfreundlichkeit, Genauigkeit des abgegebenen Fluids und Kosteneffizienz darstellt.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst.
Ein Ausführungsbeispiel stellt ein Arzneimittelabgabesystem bereit, das ein Reservoir mit einem Einlass und einem Filter umfasst. Das Reservoir kann z.B. mit Arzneimittel/Fluid vorbefüllt sein. Das System umfasst ferner eine Messvorrichtung, z. B. eine Kapazitätsmessvorrichtung, und eine Mikropumpe. Das Reservoir hat vorzugsweise eine Mäanderform oder eine Spiralform. Die Mikropumpe ist dazu ausgebildet, ein Fluid, z. B. ein Arzneimittel, aus dem Reservoir zu dem Auslass abzugeben. Das Filter ist an dem Einlass angeordnet und dazu ausgebildet, Luft in das Reservoir strömen zu lassen, wenn das Fluid aus dem Reservoir abgegeben wird.
Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung beruhen auf der Erkenntnis, dass ein Reservoir, z. B. ein Reservoir mit einer Mäanderform, mit einer kapazitiven Messvorrichtung gekoppelt werden kann, was eine verbesserte Steuerung derselben ermöglicht. Die Kombination eines kapazitiven Dosisüberwachungsverfahrens, das perfekt zu der Mikropumpe passt und es ermöglicht, einen einzelnen Pumpenhub mit einer ausreichenden Auflösung zu erfassen, verbessert die Genauigkeit bei der Abgabe des Arzneimittels erheblich. Mit anderen Worten bedeutet dies, dass zwei wesentliche Innovationen den Unterschied zum Stand der Technik ausmachen, nämlich die Dosierungsüberwachung und der Entwurf der Mikropumpe.
Gemäß Ausführungsbeispielen wird eine Kombination einer neuen Mikropumpentechnologie mit einer neuartigen, genauen und kosteneffizienten Dosierüberwachungstechnologie bereitgestellt. Die Dosierüberwachungstechnologie kann beispielsweise nicht nur jeden einzelnen Pumpenhub von 25 nl auflösen, sondern auch Sicherheits- und Zuverlässigkeitsthemen wie Katheterverstopfung, Blasenerkennung, Pumpenausfall, Bruch des Reservoirs, Fluidpegelerfassung des Reservoirs angehen.
Gemäß Ausführungsbeispielen ermöglicht die überlegene Mikropumpe höhere Kompressionsverhältnisse, kleinere Hubvolumen, eine geringere Chipgröße, eine bessere Blasentoleranz, eine geringere Kapillaranhaftung, eine geringere Van-der-Waals-Anhaftung und eine integrierte freie Strömungssperre.
Da das Hubvolumen des Mikroaktors in der Regel klein und das Totvolumen der Pumpenkammer groß ist, ist auch das Kompressionsverhältnis (entspricht dem Verhältnis zwischen Hubvolumen und Totvolumen) der piezobetriebenen Mikropumpe klein. Eine Hürde ist die Natur der Piezophysik, da 80 % des Hubs durch die positive Spannung „nach unten“ ausgeführt werden, während der Hub bei negativer Spannung durch die Depolarisation des Piezos begrenzt ist. Dadurch verbleibt bei „konventionellen“ piezobetriebenen Mikropumpen ein großes Totvolumen und damit ein kleines Kompressionsverhältnis. Einen großen Schritt in der Leistungsfähigkeit von Mikropumpen hat das Fraunhofer-Mikropumpenteam erreicht, hier wird der Piezoeffekt während des Klebeschrittes auf den Siliziumchip genutzt: nach dem Platzieren wird während des Aushärtens eine Hochspannung an den Piezo angelegt und gelöst, nachdem der Kleber hart ist: dadurch wird der Piezo in definierter Weise „nach oben“ vorgespannt, wenn die Spannung gelöst wird. Folglich wurde die Höhe der Pumpenkammer auf einen sehr kleinen Wert reduziert, und die starke Verringerung des Totvolumens ermöglicht Mikropumpen mit entweder sehr großen Kompressionsverhältnissen oder eine Miniaturisierung auf eine sehr kleine Chipgröße.
Aufgrund des hochpräzisen und kleinen Hubvolumens profitiert das Arzneimittelabgabesystem von einem weiteren Vorteil: Das Standardinsulin auf dem Markt ist U100 (d.h. 100 Einheiten in einem Milliliter), das auch in den meisten Patch-Pumpen verwendet wird. 3 ml U100-lnsulin reichen für etwa 3 Tage. Die geringe Konzentration von U100 begrenzt auch die Größe der Patch-Pumpe. Derzeit sind auch höher konzentrierte Insuline erhältlich oder in der Entwicklung, z. B. U400, U500 oder sogar U1000. Für ein U1000-Insulin (1000 Einheiten in einem ml), das im Vergleich zu U100 eine 10-mal höhere Konzentration aufweist, kann das Arzneimittelvolumen um einen Faktor 10 reduziert werden. Ein Reservoir mit einem Volumen von 0,3 ml U1000 reicht für 3 Tage, während ein Reservoir von 1 ml den Patienten 10 Tage lang versorgt.
So kann beispielsweise jeder einzelne Pumpenhub von z.B. 25 Nanolitern erfasst oder überwacht werden. Durch die Kombination von Reservoirtechnologie und Mikropumpe können Arzneimittel mit hohen Konzentrationen, z.B. ein hochkonzentriertes Insulin, verwendet werden, so dass das Volumen des Reservoirs reduziert werden kann. Hintergrund hierfür ist, dass die Einführung eines Mikropumpensystems es ermöglicht, Volumina abzugeben, die kleiner sind als die typischen 20 oder 25 Nanoliter (das ist etwa 1/40 von 1 Insulineinheit U1000). Außerdem ist das Mikropumpensystem so klein, dass es nicht wesentlich zur Größe (insbesondere zur Dicke einer Patch-Pumpe) beiträgt. Daher kann das gesamte Arzneimittelabgabesystem sehr klein und ultraflach entworfen werden. Da das Arzneimittelabgabesystem aus einem Reservoir mit einem Einlass, einer Kapazitätsmessvorrichtung und einer Mikropumpe bestehen kann, besteht es aus nur wenigen Teilen, so dass die Komplexität und die erwarteten Produktionskosten gering sind.
Gemäß Ausführungsbeispielen kann das Arzneimittelabgabesystem eine an der Mikropumpe befestigte Nadel umfassen. Ein Vorteil der Kombination einer Nadel mit dem Patch-Pumpensystem besteht darin, dass die Nadel sehr nahe an der Mikropumpe liegt, die keine elastischen Elemente aufweist, wodurch Probleme vermieden werden, die mit Schläuchen bei kleinen Dosiermengen auftreten. Gemäß Ausführungsbeispielen kann die Mikropumpe am Ende des mäanderförmigen Reservoirs oder in der Mitte des spiralförmigen Reservoirs angeordnet werden, was einen sehr kompakten Entwurf des gesamten Arzneimittelabgabesystems ermöglicht.
Gemäß Ausführungsbeispielen kann das Reservoir z.B. mit einem hochkonzentrierten Insulin vorbefüllt sein. Ein austauschbares Reservoir oder ein vollständig austauschbares Arzneimitteldosiersystem kann sehr kosteneffizient gestaltet werden. Die Verwendung einer Spiral- oder Mäanderform zum Starten des Flüssigkeitsvolumens ermöglicht es, dass ein ganzes Reservoir von einem Ende der Mäanderbahn oder der Spiralbahn aus befüllt werden kann. Wenn berücksichtigt wird, dass während der Abgabe des Fluids das Reservoir leer wird und das Fluid durch Luft ersetzt wird, ermöglicht die Mäander-/Spiralform, dass nur ein kleiner Teil am Einlass mit der Luft in Kontakt kommt, so dass das Fluid nicht durch den Luftkontakt verunreinigt wird. Durch die Verwendung des Einlasses ist es vorteilhafterweise möglich, dass kein Unterdruck erzeugt wird. Außerdem wird bei der Sicherstellung des Austausches des Reservoirs/Arzneimittelabgabesystems, z.B. wenn 90% der Flüssigkeit abgegeben ist, der sehr kleine Teil, der mit der Luft in Kontakt war, nicht an den Patienten abgegeben. Die Kapazitätsmessvorrichtung ermöglicht in vorteilhafter Weise die Überwachung des Fluidpegels in dem Reservoir. Es wird angemerkt, dass gemäß Ausführungsbeispielen das Reservoir aus Glas oder einem Polymer bestehen kann, was die Überwachung des Fluidpegels durch die Kapazitätsmessvorrichtung ermöglicht.
Gemäß Ausführungsbeispielen ist das Filter an dem Einlass angeordnet und so ausgebildet, dass Luft in das Reservoir strömen kann, wenn das Fluid aus dem Reservoir abgegeben wird. Gemäß Ausführungsbeispielen umfasst das Filter ein hydrophobes Filter (Fluidfilter, das das Eindringen von Fluiden (z. B. beim Duschen) verhindert) oder ein Aktivkohlefilter (Gasfilter + Bakterienfilter) oder ein hydrophobes Filter und ein Aktivkohlefilter, die in Reihe angeordnet sind. Auch andere Filtertypen oder Kombinationen von anderen Filtertypen (z. B. mit zwei oder drei oder mehr Barrieren) sind möglich. Als Filter kann z. B. eine passive Membran oder ein Netz verwendet werden, idealerweise mit sehr kleiner Porengröße (0,2 µm), um eine sterile Filtration der einströmenden Luft sicherzustellen. Zusätzlich kann das Filter Materialien wie Aktivkohle enthalten, um Verunreinigungen im einströmenden Gas weiter zu eliminieren. Das Filter kann mit dem im Reservoir enthaltenen Arzneimittel in Kontakt kommen und muss daher mit diesem Arzneimittel verträglich sein, zumindest für das am weitesten innen liegende Filter. Auch eine Kombination von drei Filtern ist möglich, z. B. ein hydrophobes Filter außen, ein Bakterienfilter innen und ein Gasfilter in der Mitte. Das innere Filter kann in Kontakt mit dem Fluid sein und den Kontakt des Fluids mit den anderen Filtern vermeiden. Die Verwendung eines Filters ist vorteilhaft, da es ermöglicht, das Fluid im Reservoir vor kontaminierter Luft zu schützen, die durch den Einlass des Reservoirs eindringt. Es ist zu beachten, dass das beschriebene System ein Reservoir mit einem Einlass aufweist, was unüblich ist. Gemäß einigen Ausführungsbeispielen kann der Einlass eine Dichtung aufweisen, die es ermöglicht, den Einlass zu verschließen, bevor die Pumpe an dem Gehäuse befestigt und zum ersten Mal verwendet wird. Der eine oder die mehr Filter ermöglichen es, die Kontamination, z.B. durch Bakterien oder Viren, aus dem Fluid zu vermeiden. Die optionale Abdichtung kann eine weitere Variante bereitstellen, die manuell geöffnet werden kann (z.B. für den Erstgebrauch). Gemäß Ausführungsbeispielen ermöglicht die Kapazitätsmessvorrichtung die Bestimmung des Zustands des Einlasses (geöffnet oder geschlossen). Es ist zu beachten, dass das Filter so ausgelegt sein kann, dass es einen externen Druck aufrechterhält (z. B. beim Tauchen).
Gemäß Ausführungsbeispielen kann es sich bei der Messvorrichtung um eine Kapazitätsmessvorrichtung handeln, die dazu ausgebildet ist, eine Dielektrizitätskonstante und/oder eine Kapazität zu bestimmen; die Dielektrizitätskonstante und/oder die Kapazität ist beispielsweise von einem Fluidpegel des Reservoirs abhängig. Gemäß Ausführungsbeispielen umfasst das System eine Steuerung, die dazu ausgebildet ist, den Fluidpegel auf der Basis eines Kapazitätssignals (Änderung des Kapazitätssignals) zu bestimmen, das von der Kapazitätsmessvorrichtung bestimmt wird.
Eine andere Möglichkeit, den Meniskuspegel in dem mäanderförmigen Reservoir zu erfassen, wäre ein optischer Sensor oder eine resistive oder magnetische Messung. So kann die Messvorrichtung mit Hilfe optischer Einrichtungen implantiert werden. Die Kapazitätsmessung wäre jedoch das genaueste und kostengünstigste Verfahren.
Gemäß Ausführungsbeispielen umfasst das System eine Steuerung, die dazu ausgebildet ist, ein Hubvolumen während des Betriebs der Mikropumpe (Pumpen mit einem oder mehreren Hüben) auf der Basis eines Kapazitätssignals, das durch die Kapazitätsmessvorrichtung bestimmt wird, oder auf der Basis einer Änderung des Fluidpegels des Reservoirs zu bestimmen, wobei der Fluidpegel unter Verwendung des Kapazitätssignals überwachbar ist.
Gemäß Ausführungsbeispielen umfasst das System eine Steuerung, die dazu ausgebildet ist, eine Störung innerhalb des Reservoirs zu bestimmen, z. B. Erfassen von Eindringen, oder eine Störung der Mikropumpe oder eine Störung des Arzneimittelabgabesystems, z. B. die Dislokation der Nadel, die Verstopfung des Katheters oder die Erfassung eines offenen Einlasses.
Gemäß Ausführungsbeispielen umfasst die Kapazitätsmessvorrichtung eine dritte Elektrode, die z. B. an der Haut anbringbar ist, um zu erkennen, ob das Arzneimittelabgabesystem korrekt (an der Haut) angebracht ist; alternativ umfasst die Kapazitätsmessvorrichtung ferner eine Elektrode mit zwei oder mehr Abschnitten, die vor und/oder hinter der Mikropumpe angeordnet sein können, um zwischen Arzneimittel und Blase/Luft/Partikel und Fluid oder einem leeren Reservoir zu unterscheiden. Gemäß Ausführungsbeispielen ist jede der beiden Elektroden in zwei oder mehr Abschnitte unterteilt.
Gemäß Ausführungsbeispielen wird das Hubvolumen durch Bestimmen der Fluidänderung während des Betriebs der Pumpe (während eines oder mehrerer Pumpenhübe) erfasst. Wenn sich das Volumen ändert/ohne Betrieb der Pumpe verringert, kann daraus geschlossen werden, dass das Reservoir (16) undicht ist oder Verdampfung aus dem Reservoir stattfindet. Wenn das Volumen steigt, kann daraus geschlossen werden, dass ein Rückfluss (vom Körper zu dem Reservoir) stattfindet.
Daher ist es vorteilhaft, die Kapazitätsmessvorrichtungen zu verwenden, die eine Überwachung des Fluidpegels, eines Hubvolumens oder einer Störung ermöglichen. Mit anderen Worten gesagt bedeutet dies, dass die Kapazitätsmessvorrichtung eine multifunktionale Messvorrichtung für das Arzneimittelabgabesystem bereitstellt und kosteneffizient hergestellt werden kann.
Optionale Einzelheiten der vorliegenden Erfindung werden durch die abhängigen Ansprüche bereitgestellt. Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren erläutert, wobei:

1 ein schematisches Blockdiagramm eines Arzneimittelabgabesystems gemäß grundlegenden Ausführungsbeispielen zeigt;
2 einen schematischen Querschnitt eines Arzneimittelabgabesystems gemäß verbesserten Ausführungsbeispielen zeigt;
3 ein schematisches Diagramm zur Veranschaulichung der Abhängigkeit zwischen einem Kapazitätssignal und einem Fluidpegel gemäß Ausführungsbeispielen zeigt;
4a und 4b einen schematischen Querschnitt eines Arzneimittelabgabesystems zeigen, um das Prinzip der Kapazitätsmessvorrichtung gemäß den Ausführungsbeispielen detaillierter zu veranschaulichen; und
5a und 5b eine schematische Darstellung eines Arzneimittelabgabesystems gemäß einem weiteren verbesserten Ausführungsbeispiel zeigen.

Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren erläutert, wobei identische Bezugszeichen für Objekte mit identischer oder ähnlicher Funktion vorgesehen sind, so dass deren Beschreibung austauschbar und gegenseitig anwendbar ist.
Bevor Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung erläutert werden, wird ein Exkurs zu direkten Konzentrationen gegeben, was die Möglichkeit bietet, hoch konzentrierte Arzneimittel in einem niedrigen Volumen anstelle von niedrig konzentrierten Arzneimitteln in einem hohen Volumen zu verwenden. Der Exkurs wird im Zusammenhang mit Insulin erläutert, gilt aber auch für andere Arzneimittel/Fluide. Dieser Exkurs erfolgt, da ein reduziertes Volumen für ein Reservoir die Größe eines Arzneimittelabgabesystems verringern kann. Die Verwendung hochkonzentrierter Volumina führt jedoch auch zu der Notwendigkeit, den Volumenhub beim Absenken von Fluid/Arzneimitteln genau zu überwachen, zusätzlich zu der grundlegenden Notwendigkeit, das Fluid/Arzneimittel in einem sehr kleinen und/oder genauen Volumen abzugeben.
Bei derzeitigen Patch-Pumpen ist die Größenbegrenzung einerseits durch das Pumpensystem (Kolbenpumpentechnik) und andererseits durch das Volumen des Reservoirs gegeben:

Die Standardkonzentration von Insulin ist U100. Das bedeutet, dass 100 Einheiten in einem Milliliter enthalten sind. Ein Reservoir von 3 Millilitern U100-Insulin wird für die Behandlung mit einer Patch-Pumpe für etwa 3 Tage benötigt. Darüber hinaus gibt es hochkonzentrierte Insulintypen (bis zu U500 oder U1000), die verfügbar oder in der Entwicklung sind. Ein 3-ml-Reservoir mit U1000 wäre ausreichend für eine 30-tägige Behandlung und ein 1-ml-Reservoir mit U1000 reicht für eine 10-tägige Behandlung.

Damit wäre eine Patch-Pumpe mit einem hochkonzentrierten Insulin und einer extrem miniaturisierten Pumpe für den Patienten sehr vorteilhaft, allerdings gibt es einige Herausforderungen:

Ein U1000-Insulin weist ein Volumen von 1 µl (entsprechend 1/1000 ml, entsprechend 1 mm³) für eine Insulineinheit auf. Die Verwendung eines U1000-Insulins würde jedoch ein Pumpensystem mit einer beispielhaften Auflösung von etwa 1/40 einer Einheit erfordern, d.h. eine Volumenauflösung von 25 Nanolitern. Aktuelle Kolbenpumpen, die kosteneffizient genug sind, um in eine Einweg-Patch-Pumpe integriert zu werden, sind kaum in der Lage, eine Volumenauflösung von 25 Nanolitern (das ist 1/40 von 1 mm³) zu erreichen.

Selbst wenn ein Pumpensystem ein Volumen von 25 Nanolitern dosieren könnte, ist keine Technologie zur Überwachung der Dosierung verfügbar, um zu kontrollieren, dass dieses Volumen dosiert wird.
Außerdem erzeugen lange Schlauchlängen von einigen Zentimetern zwischen den gebundenen Pumpen und der Nadel zusätzliche Dosierungsfehler, da die Fluidkapazität der schwachen Komponenten der Schlauchleitung oder das Vorliegen kleiner Gasblasen zwischen Pumpe und Patient zu einem enormen Dosierungsfehler führen könnte, wenn derart kleine Volumina durch die Pumpe dosiert werden.
Die Schlussfolgerung ist, dass, wenn es möglich ist, ein Fluid/Arzneimittel in einem kleinen Volumen abzugeben und dieses genau zu überwachen, hoch konzentrierte Arzneimittel/Volumen verwendet werden können, so dass es möglich ist, das Volumen des Reservoirs zu reduzieren. Wie Bezug nehmend auf 1 erläutert wird, liefern die Mikropumpe 12 des Arzneimittelabgabesystems 10 und die Kapazitätsmessvorrichtung 14 des Arzneimittelabgabesystems 10 eine entsprechende Grundlage.
1 zeigt ein Arzneimittelabgabesystem 10, das ein Reservoir 16 und eine Mikropumpe 12 umfasst. In dem Reservoir 16 kann ein Fluid, z. B. Insulin (nicht dargestellt), gelagert sein, das mit Hilfe der Mikropumpe 12 abgegeben werden kann. Zu diesem Zweck kann die Mikropumpe 12 an ihrem Auslass eine optionale Nadel 12n aufweisen. Innerhalb des Reservoirs 16 ist das Fluid in einem Mäander 16m gespeichert. Dieser Mäander 16m erstreckt sich von dem Einlass 16i des Reservoirs 16 bis zu der Mikropumpe 12.
Das Arzneimittelabgabesystem 10 umfasst außerdem die Kapazitätsmessvorrichtung 14. Diese Vorrichtung 14 ist hier durch zwei Elektroden 14a und 14b gebildet. Die Elektrode 14a ist an einer Oberseite (ersten Hauptoberfläche) des (flachen) Reservoirs 16 angeordnet, wobei die Elektrode 14b an der Unterseite (zweiten Hauptfläche gegenüber der ersten Hauptfläche) des Reservoirs 16 angeordnet ist. Aufgrund dieser Anordnung bildet das Reservoir 16 ein Dielektrikum der Kapazität 14a + 14b. Die Dielektrizitätskonstante und damit die Kapazität des Kondensators 14a + 14b hängen von dem Fluid im Reservoir 16 oder dem Mäander 16m ab. Dieses Prinzip ermöglicht es also, den Fluidpegel in dem Mäander 16m zu bestimmen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass die Änderung des Fluidpegels und damit der Hub der Arzneimittel abgebenden Mikropumpe 12 mit Hilfe der Kapazitätsmessvorrichtung 14 überwacht werden kann. Das längliche Reservoirvolumen aufgrund des Mäanders 16m bildet eine große Fläche, die sich entlang der Hauptoberflächen des Reservoirs 16 erstreckt. Die Fläche und insbesondere die Materialeigenschaften in diesem Bereich (zwischen den Elektroden 14a und 14b) haben einen großen Einfluss auf die Dielektrizitätskonstante des Kondensators und damit auf die von den Elektroden 14a und 14b gebildete Kapazität. Die Dielektrizitätskonstante bzw. die Kapazität ist abhängig vom Vorliegen bzw. der Menge des Fluids in dem Mäander 16m. Mit dieser Ausbildung kann eine Kapazitätsänderung aufgrund einer Änderung des Fluidpegels ziemlich gut aufgelöst werden. Zum Beispiel kann mit dieser Anordnung eine Volumenänderung, z.B. aufgrund eines Hubs von einem Mikroliter oder weniger, bestimmt werden. Darüber hinaus kann gemäß Ausführungsbeispielen ein zusätzlicher Störungserfassungsmechanismus verwendet werden, um z.B. Eindringen und Nadelverschiebungen zu erkennen. Beispielsweise kann eine Abkopplung der Nadel zu einem geringeren Beuteldruck und damit zu einem geringeren Hub führen, was durch das oben beschriebene Kapazitätssystem 14 überwacht werden kann.
Wie bereits erwähnt wurde, erstreckt sich der Mäander 16m von dem Index 16i bis zu der Mikropumpe 12. Der Einlass 16i dient dazu, dass das Fluid in den Mäander fließen kann, in dem es gelagert ist. Außerdem ermöglicht er es, dass Luft in den Mäander 16m zunimmt, wenn ein Fluid aus dem Reservoir 16 entnommen wird, z. B. durch Verwendung der Mikropumpe 12, wenn sie das Fluid abgibt. Um das Eindringen von Bakterien oder Viren zu vermeiden, kann im Einlass 16i ein Filter angeordnet sein. Das Filter kann eine kleine Porengröße haben. Gemäß Ausführungsbeispielen kann das Filter ein hydrophobes Filter oder ein Aktivkohlefilter sein. Gemäß weiteren Ausführungsbeispielen kann eine Kombination aus zwei Filtern, z. B. aus einem hydrophoben Filter und einem Aktivkohlefilter, verwendet werden. Diese beiden Filter können in Reihe geschaltet werden. Natürlich ist es möglich, dass gemäß weiteren Ausführungsbeispielen auch andere Filtertypen, die zur Filterung von Bakterien oder Viren ausgebildet sind, verwendet werden können. Zusätzlich zum Filter kann am Einlass eine Abdichtung vorgesehen werden. Eine solche Abdichtung verhindert das Eindringen von Bakterien oder Viren. Sie verhindert aber auch das Ansaugen von Luft, wenn z.B. Fluid aus dem Reservoir 16 mit Hilfe der Mikropumpe 12 abgegeben werden soll.
Es wird angemerkt, dass gemäß weiteren Ausführungsbeispielen die Kapazitätsmessvorrichtung nur eine am Reservoir befestigte Elektrode umfassen kann, wobei z. B. die Haut als Gegenelektrode verwendet wird, um die Dielektrizitätskonstante (Änderung) zu bestimmen.
Nachfolgend werden unter Bezugnahme auf 2 optionale Merkmale gemäß Ausführungsbeispielen erörtert.
2 zeigt ein Arzneimittelabgabesystem 10', das z. B. als Diabetes-Patch-Pumpe verwendet wird. Das System umfasst das Reservoir 16, die Mikropumpe 12 und Elektrodenabschnitte 14a1, 14a2 und 14a3 sowie 14b1, 14b2 und 14b3. Diese Elektrodenabschnitte 14a1 bis 14b3 bilden die Kapazitätsmessvorrichtung 14.
An dem Einlass 16i sind eine Dichtung 16s und ein Filter 16f angeordnet. Hier ist z.B. ein hydrophobes Filter mit einer Porengröße von 0,1 µm eingesetzt.
An dem Auslass der Pumpe 12 ist eine Nadel 12n angeordnet, die den Arzneimittelauslass ermöglicht. Diese Nadel 12n ist direkt an dem Patch 16+12 angebracht. Nachfolgend wird die Funktion der Mikropumpe erläutert. Bei der Mikropumpe kann es sich um eine Silikon-Mikropumpe (3,5 × 3,5 mm²) handeln, die einen Luftkissen-Druck von mehr als 30 kPa entwickelt. Dazu umfasst die Pumpe 12 eine Pumpenkammer 12c, die unter Verwendung eines Piezoaktors 12p aktiviert wird. An dem Auslass kann ein sogenannter Sicherheitswert 12v angeordnet werden. Selbstverständlich ist es möglich, dass weitere Ventile, z.B. am Einlass und am Auslass, angeordnet sein können. Die gesamte Pumpe 12 ist durch eine Klemmabdeckung 12cc abgedeckt, die durch eine Silikondichtung 12g verdeckt wird. Diese Pumpeneinheit 12 kann an der Oberseite des Reservoirs 16 angeordnet sein.
Das Reservoir 16 kann aus Glas hergestellt sein, d. h. aus einem unteren Glas 16bg und einem oberen Glas 16tg bestehen. An den Seiten kann das Reservoir 16 durch Glaselemente 16sg verschlossen sein. Die Verwendung von Glas wird bevorzugt, da es keinen wesentlichen Einfluss auf die Kapazitätsmessvorrichtung 14 hat. Alternativ kann auch Kunststoff oder ein anderes nicht leitendes Material verwendet werden. An dem oberen Glaselement 16tg kann die Pumpe 12 angeordnet sein, wobei die Silikondichtung 12g die beiden Elemente 16 und 12 miteinander verbindet. Die Nadel 12n kann mit Hilfe des seitlichen Glaselements 16sg fixiert sein.
Es sollte beachtet werden, dass gemäß Ausführungsbeispielen der Einlass 16i mit den Elementen 16s und 16f auf der einen Seite des Reservoirs 16 angeordnet sein kann, während die Pumpe und die Nadel 12n auf der anderen Seite angeordnet sein können. Dies ermöglicht einen langen Weg innerhalb des Reservoirs 16, z.B. in Form eines Mäanders. Dieser Weg und insbesondere der Fluidpegel innerhalb des Reservoirs 16 können mit Hilfe der Kapazitätsmessvorrichtung 14 überwacht werden. Bei diesem Ausführungsbeispiel umfasst die Kapazitätsmessvorrichtung drei Perioden des ersten Elektrodenpaares 14a1 und 14b1 für eine Abdichtüberprüfung. Hauptelektroden 14a1 und 14b2 zur Überwachung des Fluidpegels und ein drittes Paar 14a3 und 14b3 zur Erfassung des Fluidpegels.
Die Struktur des Arzneimittelabgabesystems 10' wurde erörtert, das Funktionsprinzip des Systems 10' und die Komponenten werden nun erläutert.
Wenn die Mikropumpe 12 betrieben wird und ein Einzelhubvolumen (von z.B. 20 Nanolitern) erzeugt, bewegt sich der Meniskus vorwärts und am Ende wird das Insulin durch Luft ersetzt (vgl. Einlass 16i). Da die Dielektrizitätskonstante von Insulin viel größer ist als von Luft, sinkt die Kapazität. Diese Abnahme der Kapazität kann durch Elektronik (nicht dargestellt) genau erfasst werden. Diese Abhängigkeit ist in 3 dargestellt.
3 zeigt ein Diagramm, bei dem die Kapazität c(x) über der Mäanderposition x aufgetragen ist. Dargestellt sind zwei Positionen x_voll und x_leer sowie c_voll und C_leer. Wie in der vergrößerten Ansicht zu erkennen ist, umfasst die Kurve, die in der kleinen Ansicht eine im Wesentlichen lineare Abhängigkeit aufweist, Stufen. Diese Stufen ergeben sich aus den einzelnen Pumpenstufen. Unter Bezugnahme auf 4a, 4b ist der Hintergrund für die Erfassung der geänderten Position dargestellt.
4a zeigt das System 10', das an einem Körper 20 befestigt ist. Wie zu sehen ist, ragt die Nadel 12n in den Körper 20 hinein. 4a zeigt den Fluidpegel (und den Abdichtpegel 15 innerhalb des Reservoirs 16 vor einem Hub, während 4b den Fluidpegel 15' nach einem Hub zeigt.
Das Hubvolumen dv richtet sich nach dem Insulin, das in den Körper 20 abgegeben wird. Wie in 4b zu sehen ist, ist das Hubvolumen dv an zwei Stellen markiert, nämlich an der Nadel 12n als in den Körper 20 abgegebenes Insulin und neben dem Einlass 16i als fehlender Insulinpegel im Reservoir 16. Dieser als Hubvolumen dv markierte Teil innerhalb des Reservoirs 16 sowie der Teil mit dem Fluid 15' werden unter Verwendung der Elektroden 14 und 14b2 überwacht. Wie bereits erwähnt, hat das Insulin eine andere Dielektrizitätskonstante als die Luft. Da die Luft das Insulin innerhalb Reservoirs 16 an dem durch das Hubvolumen dv gekennzeichneten Bereich ersetzt, hat sich die Kapazität geändert. Diese Kapazitätsänderung dc ist markiert. Aufgrund der Kapazitätsänderung kann die Mäanderposition unter Verwendung der Kapazitätsmessvorrichtung 14 bestimmt werden.
Der Lufteinlass 16i schützt das Arzneimittel 15/15', wie weiter unten erläutert wird.
Der Meniskus kann sich nur dann ungestört bewegen, wenn durch diese Bewegung an dem Einlass kein Unterdruck erzeugt wird. Dieses Prinzip benötigt an dem Einlass des Mäanders eine Verbindung zur Umgebungsluft. An dem Ende des Mäanders hat das Arzneimittel Kontakt zur Umgebungsluft. Das Arzneimittel kann mit unerwünschten Stoffen wie Bakterien, Viren, Giftmolekülen usw. verunreinigt werden. Um diese Verunreinigung zu vermeiden, wird die folgende Strategie gewählt:

• Ein hydrophobes Filter 16f mit kleiner Porengröße (z. B. 0,2 µm) schützt den Einlass. Diese Art von Filter hat einen hohen Blasenbildungspunkt; aufgrund der kleinen Porengröße wäre ein Druck von mehr als 10 bar erforderlich, um Fluid durch das Filter zu drücken. Dadurch können weder Flüssigkeiten noch Bakterien oder Viren in den Einlass gelangen.
• Zusätzlich ist ein Aktivkohlefilter 16f in Reihe zu dem hydrophoben Filter geschaltet, der verhindert, dass unerwünschte gasförmige Moleküle wie Kohlenwasserstoffe in den Einlass gelangen und am Ende des Mäanders mit dem Arzneimittel in Berührung kommen können.
• Das mäanderförmige Arzneimittelreservoir 16 ist mit Arzneimitteln vorbefüllt. Der Einlass 16i ist nicht nur durch ein Filter mit kleiner Porengröße und eine Aktivkohle 16f geschützt, sondern auch durch eine Abdichtung, die den Einlass luftdicht verschließt. Das Filter wird so typischerweise nach dem Befüllen angebracht.
- ◯ Dazu wird das Arzneimittel, bevor der Patient die Patch-Pumpe benutzt, von der Umgebung, auch von der Luft, versiegelt. Wenn der Patient die Patch-Pumpe benutzt, entfernt er die Versiegelung. Ab diesem Zeitpunkt (Entfernen der Versiegelung) hat das Ende des Mäanders Druckkontakt zur Umgebung und kann sich bewegen, wenn die Mikropumpe pumpt
- ◯ Aus Sicherheitsgründen kann die Systemsteuerung erfassen, wenn die Versiegelung bzw. Abdichtung entfernt wird (z.B. auch durch einen kapazitiven Sensor, wenn sich eine Kapazität ändert, wenn die Abdichtung entfernt wird)

Es ist anzumerken, dass, selbst wenn ein unerwünschtes gasförmiges Molekül alle Filter 16f passieren kann und mit dem Arzneimittel 15 in Berührung kommt, es am Ende des Mäanders gelöst wird, der eine Länge von etwa 100 Millimetern aufweist (abhängig vom Querschnitt des Kanals und dem gewünschten Gesamtvolumen des Arzneimittels im Reservoir). Die Diffusionszeit für dieses Molekül ist sehr lang im Vergleich zur Nutzungsdauer der Patch-Pumpe (etwa 7 Tage). Um dieses Risiko weiter zu verringern, sollte die Patch-Pumpe nur 80 bis 90 % des Arzneimittels verwenden, so dass das Ende des Mäanders, das möglicherweise verunreinigt ist, dem Patienten nie verabreicht wird.
Gemäß Ausführungsbeispielen liegt der Querschnitt der Bahn im Bereich zwischen 0,5 mm und 3 mm, vorzugsweise 1 oder 2 mm. Der gewählte Wert ist abhängig von den Eigenschaften des Fluids, wobei ein kleinerer Querschnitt der Bahn eine genauere Bestimmung des Fluidpegels ermöglicht. Hintergrund ist, dass eine Fluidänderung zu einem großen Hub entlang der Mäanderbahn führt. Es ist anzumerken, dass die Reibung zwischen dem Fluid und der Bahn vom Kanalquerschnitt abhängt.
In Bezug auf den Mäander 16m innerhalb des Reservoirs 16 ist anzumerken, dass seine Form nicht wichtig ist. Die Bahn kann eine im Wesentlichen quadratische Form oder eine runde Form aufweisen oder sich von dem Einlass 16i zu dem Auslass 12m verjüngen. Außerdem kann anstelle eines Mäanders auch eine Spiralform verwendet werden. Hier ist die sogenannte „LifeCoin“-Patch-Pumpe zu erwähnen. In etwas modifizierter Form kann, indem die Spirale anstelle eines Mäanders verwendet und die Pumpe 12 in der Mitte der Spirale platziert wird, der LifeCoin gebildet werden.
Der LifeCoin ist mit Insulin vorbefüllt, die Mäanderspirale ist aus Klasse oder Kunststoff gefertigt. Lufteinlass und Nadelauslass sind durch luftdichte Abdichtungen abgedeckt, die vom Patienten vor dem Anbringen des Coins am Körper entfernt werden.
Der LifeCoin und das mäanderförmige Arzneimittelabgabesystem 10' umfassen vorzugsweise die Kapazitätsmessevorrichtung vor einem speziellen Elektrodenentwurf, hier z.B. drei Elektrodenabschnitte, die die Steuerung und Überwachung des Systems ermöglichen.
Der Entwurf kann beispielsweise so gestaltet sein, dass eine Auflösung eines Signalhubs möglich ist, wie dies in Bezug auf die 4a und 4b erläutert ist. Des Weiteren können gemäß Ausführungsbeispielen zusätzliche Systemsteuerungselemente integriert sein, beispielsweise eine Steuerung für die Aktivierung der Pumpe 12/12p, eine Dosiersteuerung und/oder Regelung. Darüber hinaus umfasst die Patch-Pumpe vorzugsweise eine Batterie, die bei den obigen Ausführungsbeispielen nicht dargestellt ist. Zusätzliche Sensoren, wie ein Glukosesensor, können optional an der Nadel 12a oder in der Nadel 12a oder hinter der Nadel 12a integriert sein. Dies ermöglicht den geschlossenen Kreislauf einer künstlichen Bauchspeicheldrüse, eine Verbindung mit einem Glukosesensor.
In diesem Fall (wenn ein Glukosesensor an der Nadel 12a eingestellt ist,) ist keine drahtlose Datenübertragung (z. B. Bluetooth) erforderlich, um den Glukosepegel durch Anpassung der Insulindosierungsrate durch die Mikropumpe zu steuern. Die Systemsteuerung kann nicht nur die Pumprate des Insulins überwachen, Störungen der Pumpe erfassen, sondern auch den Blutzuckerspiegel durch einen geeigneten Steueralgorithmus anpassen.
Das gesamte System ist sehr kompakt, flach und klein und arbeitet unabhängig zur Steuerung des Blutzuckerspiegels. In diesem Fall reichen ein kleines Display und/oder Alarmsignalmöglichkeiten (akustisch, optisch), um den Patienten über den Zustand des arbeitenden Arzneimittelabgabesystems zu informieren und anzuzeigen. So kann das unabhängige Arbeiten ohne Drahtlos-Datenübertragungseinheit (die viel Energie benötigt und die Tragezeit verkürzt oder große Batterien benötigt) vorgesehen sein.
Es sollte erwähnt werden, dass das System mit einer geringen Energiemenge betrieben werden kann. Hier eine kurze Überlegung zum Energiebedarf der Mikropumpe: die Kapazität der Silizium-Mikropumpe mit 3,5×3,5 mm² mit 20 nl Hubvolumen beträgt etwa C=1,5 nF, der Spannungspegel (Spitze-Spitze beträgt 100 V). Um 1 ml Reservoir abzugeben, werden entsprechend 1.000.000 nl N=50.000 Pumpenhübe benötigt, um das Reservoir zu leeren. Die Effizienz der Elektronik zur Erzeugung der Spannung wird mit nur η=30% angenommen (da die Spannung einer vorgeschlagenen Flachbatterie klein ist, ist die Effizient gering).
Im Folgenden wird die Energiemenge beispielhaft berechnet: Die Gesamtenergie, die die Mikropumpe benötigt, kann zum Beispiel sein: E = N/ η * ½ C U². Somit beträgt diese für die Pumpe benötigte Gesamtenergie E = 2,5 Joule
Zum Vergleich: Handelsübliche Knopfzellen haben eine typische Endspannung von etwa 1,5V bis 2V und Kapazitäten ab ~5mAh. Die Knopfzelle Energizer 750 hat eine Größe von D5,7mm × 1mm und kann bis zu 36J Energie speichern. (Der geringe Dauerentladestrom dieser Batterien (typ. ~1mA) kann in einem Kondensator gespeichert werden, der dann nur während der Pumpen-/Sensoraktivierung zur Stromversorgung der Elektronik verwendet wird). Es können auch flache Lithiumzellen verwendet werden, z.B. eine GEB201212C-Batterie mit einer Größe von 1×12×12mm³, einer Nennspannung von 3,6V und einer Kapazität von 10mAh (=130mJ).
Es sollte erwähnt werden, dass das Arzneimittelabgabesystem fast die ganze Zeit in einem „Schlafmodus“ sein sollte und nur dann aufgeweckt wird, wenn die gewünschte Menge Insulin gepumpt werden muss. Dies ermöglicht eine längere Lebensdauer der Batterie.
Gemäß weiteren Ausführungsbeispielen können anstelle von Insulin auch andere Arzneimittel verabreicht werden, z. B. Hormone, monoklonale Antikörper oder Schmerzmittel.
Gemäß weiteren Ausführungsbeispielen kann der Entwurf der Pumpe 12 zusammen mit dem Reservoir 16 eine Durchflussbegrenzung in Form eines freien Durchflussstopps oder einen freien Durchflussstopp aufweisen. Hierfür kann das Sicherheitsventil 12v wichtig sein. Außerdem schützt die Abdichtung die Vorrichtung während der Lagerung.
Im Folgenden werden zusätzliche Merkmale und insbesondere Vorteile der Patch-Pumpe 10' erläutert. Gemäß Ausführungsbeispielen wäre diese Patch-Pumpe zum einen viel kleiner als der Stand der Technik. Sie ist so klein, dass sie unter dem Hemd platziert werden kann, ohne von anderen Personen erkannt zu werden. Zu beachten ist, dass die Patch-Pumpe sehr genau dosiert. Jeder Pumpenhub (von z.B. 20 Nanolitern einer 3,5x3,5x0,6 mm³-Silizium-Mikropumpe) kann durch die Elektronik aufgelöst werden. Dabei ist sogar eine genaue Einzelhubüberwachung möglich. Die Patch-Pumpe kann z.B. jeden für den Patienten benötigten Bolus durchführen, sie ist voll programmierbar.
Gemäß Ausführungsbeispielen kennt die Patch-Pumpe den Füllstand des Insulins genau und kann dem Benutzer genau das verbleibende Insulin bis zum nächsten Austausch mitteilen. Es wird angemerkt, dass aufgrund der geringen Größe auch mehrere Patch-Pumpensysteme übereinander oder auf derselben Ebene gestapelt werden können, jede Patch-Pumpe mit separater Mikropumpe, wenn es erforderlich ist, dass der Patient nicht nur ein Arzneimittel benötigt. Bei Diabetes-Patienten ist es manchmal erforderlich, den Blutzuckerspiegel mit Insulin zu senken oder den Blutzuckerspiegel mit einem anderen Arzneimittel zu erhöhen. Weitere Ausführungsbeispiele ermöglichen die Verdunstung des Arzneimittels: gemäß dem Dampfdruck des Arzneimittels kommt es am Ende des Meniskus zu einer geringen Verdampfung durch den Einlass und die Filter. Diese Verdampfung kann reduziert werden, wenn ein langer Luftkanal (Diffusionssperre) mit kleinem Querschnitt (viel kleiner verglichen mit dem Querschnitt des Mäanderkanals, in dem sich das Arzneimittel befindet) zwischen Einlass und Beginn des Arzneimittels angeordnet ist. Dadurch entsteht eine mit Arzneimittelmolekülen gesättigte Atmosphäre am Meniskus, und die Verdampfung ist sehr gering. Aufgrund des langen Kanals haben die Arzneimittelmoleküle einen langen Weg bis zum Einlass, der Kanal dient als Diffusionsbarriere. Ein Vorteil ist, dass diese Patch-Pumpe sehr sicher ist. Katheterverstopfung, Pumpenausfall, Nadelverschiebung, Blaseneintritt, Glasbruch, all diese Fehlerarten können durch die Elektronik leicht und schnell erkannt werden. Weitere Ausführungsbeispiele zur Fehlererfassung sind:

• Pumpenfehler (Betätigung): wenn die Pumpe einen Pumpenhub durchführen soll und der Meniskus sich nicht bewegt, ändert sich die Kapazität nicht => Fehler
• Pumpenausfall (Ventil): wenn die Pumpe einen Pumpenhub durchführen soll und der Meniskus sich nicht bewegt, ändert sich die Kapazität nicht => Fehler
• Katheterverstopfung: Wenn der Katheter verstopft ist, kann die Pumpe das Arzneimittel nicht vorschieben, der Meniskus kann sich nicht bewegen => Fehler
• Mit einer separaten Elektrode an der Unterseite des Gehäuses kann das System erkennen, ob die Patch-Pumpe auf der Haut angebracht ist. Das System beginnt nur dann zu arbeiten, wenn die Patch-Pumpe angebracht ist und angebracht bleibt.
• Mit einer separaten Sicherheitselektrode (z.B. unmittelbar vor oder nach der Mikropumpe platziert) kann sie leicht erfasst werden, da die Elektrode zwischen Arzneimittel und Blase unterscheiden kann. Im Normalfall sollte an dieser Elektrode nie eine Blase sein. Wenn die Sicherheitselektrode eine Blase erfasst => Fehler
• Glasbruch oder Bruch des Reservoirs: In diesem Fall ändert sich die Kapazität schnell: => Fehler

Zu den Kosten ist anzumerken, dass die derzeit kleinste Silizium-Mikropumpe eine Chipgröße von 3,5 × 3,5 mm² hat, mit einem Hubvolumen von 20 Nanolitern. Bei einer Produktion von 200 Wafern pro Woche scheinen Herstellungskosten von weniger als 40 Cent für einen getesteten Pumpenchip langfristig machbar zu sein. Man geht davon aus, dass alle elektronischen Komponenten in 1 oder 2 spezifischen ASICs angeordnet sein können. Zusammen mit einer geeigneten Flachbatterie könnten langfristig Herstellungskosten (ohne Insulin) von 2...3 € bei sehr hohen Stückzahlen erreicht werden, was bahnbrechend für diesen Markt sein könnte.
In Bezug auf die 5a und 5b wird der oben erwähnte LifeCoin besprochen. 5a zeigt eine Seitenansicht/Querschnittsansicht des LifeCoins 10'', wobei 5b eine Draufsicht auf den LifeCoin 10'' zeigt. Der LifeCoin hat eine im Wesentlichen runde Form, wobei der größte Teil der Fläche (vgl. 5b) von dem Reservoir 16'' eingenommen wird.
Bei diesem Ausführungsbeispiel umfasst das Reservoir 6'' eine Bahn, in der das Fluid gelagert sein kann, wobei die Bahn eine Spiralform aufweist, die sich z. B. von außen zur Mitte hin erstreckt. Der Beginn der Spirale ist durch 16i'' gekennzeichnet, was den Einlass darstellt, wobei die Spirale an der Mikropumpe 12 endet, die in der Mitte der Spirale angeordnet ist. Wie zu erkennen ist, ist an der Unterseite der Einheit 10" eine Nadel 12n angebracht.
Die Komponenten sind im Wesentlichen mit den Ausführungsbeispielen vergleichbar, die im Zusammenhang mit 1 und 2 erläutert wurden, wobei sie einige optionale Merkmale umfassen können.
Bei diesem Ausführungsbeispiel weist das Reservoir 16'' einen massiven Metall- oder Kunststoffdeckel auf, wobei auf der Oberseite dieses Kunststoffdeckels/Reservoirs 16'' die Mikropumpe und weitere Elemente, wie ein Drahtloskommunikationselement (Bluetooth) 22, eine Batterie 24 oder ein Controller 26 (hier eine ASIC für die Mikropumpe, Sensorauslesung und/oder Dosierüberwachung) angeordnet sein können. Die Nadel 12n an der Unterseite des Reservoirs 16" kann eine Abdichtung aufweisen.
In Bezug auf die Größen ist zu erwähnen, dass das gesamte System 10'' einen Durchmesser von 30 mm oder 40 mm (Bereich 20 mm bis 60 mm) und eine Dicke von 4 bis 5 mm aufweisen kann und es ermöglicht, 1 ml Insulin in dem Reservoir 10" zu speichern.
In Bezug auf den Einlass 16i'' wird erwähnt, dass dieser mit zwei Filtern 16f1'' (Aktivstromfilter) und 16f2'' (hydrophobes 0,2 µm-Filter) kombiniert ist, wobei eine Abdichtung für den Lufteinlass 16s'' z. B. an der Oberseite der Einheit 10" angebracht sein kann.
Nachfolgend wird ein beispielhafter Entwurf dieses LifeCoins 10" erläutert, wobei der besondere Fokus auf die Kapazitätsmessvorrichtung gelegt wird. Die Kapazitätsänderungen für eine einzelne Pumpstufe betragen: $Δ C_{g e s a m t} = \frac{(1 - ε_{I n s u l i n}) ε_{0} ε_{A b d e c k u n g^{2}} Δ V}{h_{K a n a l} ε_{A b d e c k u n g} + h_{A b d e c k u n g}) (h_{K a n a l} ε_{A b d e c k u n g} + h_{A b d e c k u n g} ε_{I n s u l i n})}$
Mit dem Parameter:

• ΔV: Hubvolumen der Pumpe: 20 nl (der 3,5x3,5x0,6 mm³-Silizium-Mikropumpe)
• ε₀ dielektrische Feldkonstante: 8,85e-12
• ε_Insulin relative Dielektrizitätskonstante von Insulin: etwa 35 (je nach Insulin)
• ε_Abdeckung relative Dielektrizitätskonstante der Abdeckung (Glas): 7 (je nach Glasart)
• H_Kanal: Höhe des Insulinkanals: 1,5 mm
• H_Abdeckung Höhe beider Abdeckungen (Glas): 0,6 mm
• W_Kanal: Breite des Insulinkanals: 1,5 mm
• W_wand: Breite der Glaswände: 0,3 mm
• Volumen des Reservoirs: 1 ml

Es wird angemerkt, dass diese Parameter nur beispielhaft angenommen werden. Damit erhält man:

• Kapazitätsänderung für einen Pumpenhub (20 nl): 843 aF
• Digistufen eines (konventionellen) Kapazitäts-Digital-Wandlers für einen Pumpenhub (20 nl): 14 Stufen: Damit kann ein einzelner Pumpenhub leicht aufgelöst werden.
• Anzahl der Pumpenhubvolumina für das gesamte Reservoir: 50000 Pumpenhübe
• Gesamte Kapazitätsänderung: 42 pF
• I_Kanal: Länge der Spirale: 44,4 mm
• Mit diesen Daten ergibt sich ein Durchmesser des Coins von 3,2 cm

Es kann festgestellt werden, dass die Kapazitätsänderung für einen Pumpenhub von der Höhe des Kanals für das Arzneimittel (z.B. Insulin und/oder Glukagon) abhängt. Eine Verringerung der Höhe führt zu einer Erhöhung der Kapazitätsänderung (wenn alle anderen Parameter konstant sind). Wird die Höhe z.B. von 1,5 mm auf 0,75 mm verkleinert, erhöht sich die Kapazitätsänderung für einen Pumpenhub von 20 Nanolitern von 843 aF auf 1920 aF (entsprechend ca. 31 digitalen Stufen eines handelsüblichen CDC-Wandlers / Pumpenhub), eine Verringerung der Höhe auf 0,5 mm führt zu einer Kapazitätsänderung von 2940 aF (entsprechend 48 digitalen Schritten / Pumpenhub). Das heißt, die Verringerung der Kanalhöhe ist ein Verfahren, um die Empfindlichkeit der Hubvolumenmessung zu erhöhen.
Die Kanalhöhe ist ein geeigneter Parameter zur Einstellung der Empfindlichkeit der Hubvolumenmessung. Wenn die Kanalhöhe verringert wird, nehmen die Kapillarkräfte zu, die den Meniskus in einer stabilen Position halten (hauptsächlich unabhängig von der Schwerkraft).
Auf der anderen Seite gibt es auch Nachteile, wenn die Kanalhöhe kleiner gemacht wird, insbesondere muss die Kanallänge vergrößert werden, um ein bestimmtes Arzneimittelreservoir-Volumen zu realisieren (z.B. 1 ml für U1000). Diese Vergrößerung der Kanallänge hat die folgenden Nachteile:

1) Der seitliche Raum für das Reservoir muss vergrößert werden, für ein 1 ml-Reservoir (und 1 mm Wandstärke zwischen den Kanälen) muss der Coin-Durchmesser für das spiralförmige Reservoir von 3,8 cm (1,5 mm Kanalhöhe) auf 5,3 cm (0,75 mm Kanalhöhe) bis 6,5 cm (0,5 mm Kanalhöhe) erhöht werden.
2) Wenn die Kanalhöhe verringert wird, nimmt die Reibung zur Bewegung des Meniskus, wenn die Pumpe aktiv ist, gemäß den Gesetzen der laminaren Reibung rasch zu.

Das kann teilweise verbessert werden, wenn die Breite des Kanals vergrößert wird, z.B. von 1,5 mm auf 2 mm oder 3 mm. Allerdings sollte die Breite nicht zu groß sein, um eine definierte Bewegung des Meniskus zu gewährleisten, wenn die Pumpe betätigt wird.
Aus diesem Grund könnte bei einer Reservoirgröße von 1 ml eines U1000-Insulins eine Kanalhöhe von 1 mm oder 1,5 mm ein guter Kompromiss zwischen der Auflösung der Kapazitätsstabilität, der Stabilität des Meniskus, der lateralen Größe des Reservoirs und der laminaren Reibung der sich bewegenden Flüssigkeit in dem Kanal sein.
Für andere Reservoirgrößen (z. B. ein 0,3ml-Reservoir) könnten kleinere Kanalhöhen oder andere Geometrien besser passend für andere Geometrien sein.
Wenn in Zukunft neue hochkonzentrierte Arzneimittel entwickelt werden, könnten noch kleinere Reservoirgrößen von z. B. 0,1 ml oder noch weniger verwendet werden. In diesem Fall kann die Kanalhöhe weiter auf einen Wert von 0,5 mm oder 0,1 mm reduziert werden, die kapazitiven Signale werden noch höher, was die genaue Dosierung sehr kleiner Mengen (z. B. 10 Nanoliter oder 1 Nanoliter oder weniger) mit künftigen Mikropumpen mit kleineren Hubvolumina als 20 Nanolitern ermöglicht.
Gemäß Ausführungsbeispielen beträgt der Querschnitt in mindestens einer Abmessung 2,8 mm oder 3 mm oder kleiner: z.B. 3 mm × 3 mm oder 2,8 × 2,8 oder 4 mm × 2mm oder vorzugsweise 1,5 mm × 1,5 mm oder 2 mm × 1,5 mm oder 1,5 mm × 1 mm, usw. Dabei sollte mindestens eine Abmessung kleiner als die 3 oder 2,8 mm sein, um den Meniskus im Reservoir zu erhalten. Der Hintergrund wird auf der Grundlage der folgenden Formel erörtert: $\frac{F_{σ}}{F_{g}} = \frac{σ l_{t y p}}{g ρ l_{t y p}^{3}} = \frac{σ}{g ρ} \cdot \frac{1}{l_{t y p}^{2}} > > 1$
$l_{t y p} < < \sqrt{\frac{σ_{Wasser-Luft}}{g ρ}} = 2.8 mm$
Hier ist die Grenzflächenenergie σ definiert als σ = dE/dA = dF/ds. σ_Wasser-Luft ist die Grenzflächenenergie zwischen Wasser und Luft. Die 2,8 mm gelten für Wasser, das von Luft umgeben ist. Aus dieser Berechnung lässt sich schließen, dass bei kleinen Strukturen (kleiner als 2,8 mm in zumindest einer Abmessung) die Grenzflächenkraft größer ist als die Schwerkraft, so dass der Meniskus erhalten bleibt. Um eine Reserve z.B. für den Fall des Schüttelns zu haben, kann die zumindest eine Abmessung kleiner als 2,0 mm oder 1,5 mm sein.
Gemäß Ausführungsbeispielen kann der LifeCoin‟ als geschlossenes Regelsystem implementiert sein, z. B. eine künstliche Bauchspeicheldrüse in einem Lifecoin:

• Mit dem Einsatz von modernen Echtzeit-Glukosesensoren (z.B. Dexcom G6) wird der LifeCoin zu einem geschlossenen Regelsystem, das es Diabetes-Patienten ermöglicht, ein normales Leben zu führen, ohne sich ständig um die Glukosemessungen sorgen zu müssen.
• Das Sensorelement kann entweder direkt in den LifeCoin integriert sein (nur ein Gerät, aber Dosis zum Insulindosierbereich) oder über drahtlose Kommunikation verbunden sein.
• Mit angepassten Steueralgorithmen (z.B. Al) könnte eine sichere und komfortable Lösung für Diabetes-Patienten geschaffen werden
• Das gleiche Prinzip würde auch für andere chronische Krankheiten gelten, für die ein Sensor zur Verfügung steht.

Im Folgenden werden der Elektrodenentwurf und die Funktionsweise erläutert, wobei zu erwähnen ist, dass hier optionale Elemente dieser Kapazitätsmessvorrichtung erwähnt werden. Die Kapazitätsmessvorrichtung kann als Elektroden an der Oberseite und der Unterseite des Reservoirs 16" angeordnet sein, ist aber in der Ansicht von 5a und 5b nicht gezeigt.
Für die Kapazitätsmessung sind verschiedene Elektrodenanordnungen möglich. Der Standardansatz besteht aus zwei parallelen Elektroden an der Ober- und Unterseite des Reservoirs 16r (üblicher Entwurf eines Parallelplattenkondensators).
Eine weitere beispielhafte Möglichkeit sind zwei koplanare Elektroden auf nur einer Seite des Reservoirs 16". Dieser Entwurf ist potenziell billiger in der Herstellung, erfordert aber komplexere Verfahren zur Berechnung des elektronischen Feldes und zur Vermeidung von Störungen (z. B. eine GND-Elektrode, die den Entwurf abschirmt).
Unabhängig von der gewählten Elektrodenanordnung ist es möglich, mehrere Elektroden zu verwenden, um das Reservoir in mehrere Teilbereiche zu unterteilen, oder zwei Elektroden parallel zu verwenden, um eine doppelt kontrollierte Messung des Reservoirpegels zu erhalten.
Die Kapazitätsmessung ist eine kritische Komponente des LifeCoin-Entwurfs 10". Theoretisch ist es möglich, Kapazitätsänderungen selbst für einzelne Pumpenhübe zu erfassen. In der Realität gibt es viele externe und interne Störungen, die eine korrekte Kapazitätsmessung behindern können: Kapazitätsänderungen aufgrund von Temperatur oder externen E-Feldern, Störungen durch „Patientenerdung/Patientenrauschen“ und auch SensorDrift. Um diese Effekte zu kompensieren, können Vorkehrungen getroffen werden:

• Abschirmen der Messelektroden gegen äußere Störungen durch Verwenden von Abdeckungsabschirmungen an der Ober-/Unterseite;
• Bereitstellung von Mitteln zur Störungsmessung und -schätzung, z. B. eine spezielle „statische“ Elektrode zur Driftkorrektur, und für
• Verwenden einer Strategie „Nullstellung vor Betätigung“, bei der die Kapazität unmittelbar vor der Pumpenbetätigung auf null gesetzt wird, um Drifteffekte zu beseitigen.

Gängige CDC-Chips weisen mehrere Kapazitätsmesskanäle auf. Während die meisten Kanäle höchstwahrscheinlich zur Flüssigkeitspegelerfassung verwendet werden, können einige für zusätzliche Funktionen genutzt werden. Zweckgebundene Elektroden können zum Beispiel verwendet werden für:

• Blasenerfassung
• Drifterfassung und -kompensation
• Fluiddurchlässigkeitserfassung (Elektrode mit genau definierter Fläche und Abstand), eventuell kann damit sogar überprüft werden, ob das verwendete Insulin verdorben ist oder nicht (falls die vorbefüllte Einheit längere Zeit gelagert wurde oder einer Strahlung o.ä. ausgesetzt war)
• Erfassen von Meniskusbewegung nach der Pumpe (um eine automatische Befüllung zu ermöglichen, wenn der Patient das System entsiegelt)
• Erfassen, wenn die Dichtung/die äußere Abdeckung entfernt wird

Gemäß Ausführungsbeispielen kann ein modularer Entwurf für verbesserte Nachhaltigkeit verwendet werden. Es ist möglich, einen nachhaltigeren und möglicherweise billigeren LifeCoin zu bauen, indem ein modularer Systementwurf verwendet wird. Bei diesem Ansatz ist die Elektronik (Pumpentreiberschaltung 26, Batterie 24, CDC IC 36) von der Fluidik (Mäander mit Elektroden, Pumpe und Nadel) getrennt. Die Pumpe selbst ist Teil des Einwegteils, so dass kein Bedarf nach einer komplizierten fluidischen/mechanischen Schnittstelle zwischen diesen beiden Teilsystemen besteht. Die einzigen Verbindungen zwischen dem elektronischen und dem fluidischen Teil sind (zwei) elektrische Verbindungen zwischen der Mikropumpe 12 und dem Pumpentreiber 26, einige weitere elektrische Leiterbahnen, die den CDC-Chip 26 und die Elektroden an dem Fluidreservoir 16r verbinden.
Dies ist ein riesiger Unterschied (und möglicher Vorteil) zu Dosiersystemen vom „Spritze/Kolben“-Typ, bei denen ein Wechsel des Reservoirs immer einen anfänglichen Befüllungsschritt impliziert, um den Kolben mit dem neuen Reservoir in Kontakt zu bringen, wobei während dieses Schritts das System entweder einen Teil des Arzneimittels verlieren kann oder den Patienten überdosieren.
Der modulare Entwurf verringert den Abfall und reduziert möglicherweise die Gesamtkosten des Systems, da der kostspielige Elektronikteil reduziert werden kann.
Zusätzliche Funktionen können durch einen modularen Entwurf realisiert werden, z.B. könnte die Nadel automatisch mechanisch vorgeschoben werden, wenn der Elektronikteil angebracht wird.
Das Gesamtsystem kann trotz des modularen Entwurfs seine sehr flache Form behalten.
Außerdem ist zu beachten, dass für die Kanalherstellung die folgende Toleranzberechnung berücksichtigt werden kann:
Wie abhängig von der Änderung des (berechneten) Pumpenvolumens von Variationen des anderen Parameters (z. B. der Kanalhöhe): $\frac{Δ (Δ V)}{Δ V} = \frac{((2 h_{K a n a l} ε_{A b d e c k u n g} h_{A b d e c k u n g} (ε_{I n s u l i n} + 1))) ε_{A b d e c k u n g} Δ h_{K a n a l}}{(h_{K a n a l} ε_{A b d e c k u n g} + h_{A b d e c k u n g}) (h_{K a n a l} ε_{A b d e c k u n g} + h_{A b d e c k u n g} + h_{A b d e c k u n g} ε_{I n s u l i n})}$
Qualitative Diskussion: Da h_Kanal in der Formel in quadratischer Form vorliegt, führt eine Variation von h_Kanal zu einem doppelten Fehler im Hubvolumen.
Bei einer angenommenen Reproduzierbarkeit (keine individuelle Kalibrierung des LifeCoins) von 10% sollte die Toleranz in der Kanalhöhe nicht größer als 2 - 3% sein. Dies gilt in Analogie für die Variationen bei der Glasabdeckung. Die Dielektrizitätskonstanten und die Kapazität liegen nur in linearer Form vor, so dass für diese Parameter Toleranzen von etwa 4 - 6 % akzeptabel sind. (Alle Beiträge werden quadriert und in Verbindung mit der Quadratwurzel addiert).
Wenn (wie im vorangegangenen Beispiel) die Kanalhöhe 1 mm und die Dicke der Abdeckung 0,3 mm beträgt, sollte die Kanalhöhe um nicht mehr als 20 - 30µm und die Deckeldicke um nicht mehr als 6 - 9µm variieren.
Die Intensität der Variation der Dielektrizitätskonstanten ist abhängig von dem Herstellungsverfahren des Insulins. Hier wäre es denkbar, dass dieser Parameter bei jeder Charge gemessen und an die Systemsteuerung übertragen wird.
Aus den obigen Überlegungen erscheint es offensichtlich, eine Glasplatte mit einer sehr definierten Dicke zu verwenden und dann die Mäanderspirale vollständig zu formen. Dies bedeutet, dass zwei Abdeckungen mit sehr definierter Dicke verwendet werden. Die Spirale wird mit diesen beiden (strukturierten) Abdeckungen durch Verkleben abgedeckt. Die Abdeckungen umfassen dann die Durchlässe für das Insulin am Einlass und am Auslass.
Gemäß Ausführungsbeispielen ist es für die Sicherheit und den Schutz des freien Durchflusses vorteilhaft, ein „sprödes“ Reservoir wie Glas zu verwenden.
Der Vorteil einer Glasstruktur besteht darin, dass der Benutzer kaum eine Überdosierung erzeugen kann, indem er eine Kraft auf das Reservoir ausübt. Während bei einem flexiblen Beutel dieser verformt werden kann und der Überdruck die Gefahr einer Überdosierung birgt, würde das Glasreservoir brechen und kann somit kein Überdruck entstehen.
Die einzige Gefahr besteht dann, wenn sich ein Patient in einem Flugzeug dem Boden nähert. Der menschliche Körper benötigt einige Atemzüge, um den Druck auszugleichen, was zu einem leichten Druckunterschied führt. Dieser Druckunterschied kann zu einer leichten Überdosierung führen.
Gefahr würde zum Beispiel entstehen:

• wenn der Patient plötzlich in eine Überdruckkammer kommt und z. B. mit einer Sauerstoffflasche künstlich beatmet wird,
• oder wenn mit dem LifeCoin absichtlich ein Überdruck erzeugt wird, indem man z. B. eine Glasglocke über dem LifeCoin platziert und ihn aufpumpt. Das Ergebnis wäre ein freier Fluss.

Bezüglich des Freiflussschutzes, Ausführungsbeispiele gemäß Variante 1: Diese mögliche Fehlfunktion kann durch ein Sicherheitsventil 12v (z.B. unter Verwendung eines bekannten FhG-Patents von 2007 und wie in 2 dargestellt) vermieden werden. Dieses Sicherheitsventil ist vorzugsweise in den Silizium-Pumpenchip integriert. Es ist so ausgebildet, dass die maximalen Freifluss-Leckraten für die Dauer eines (angenommenen) fehlerhaften Überdrucks nicht höher sind als die Bolusraten der Anwendung.
Ausführungsbeispiele gemäß Variante 2: Eine Durchflussbegrenzung (im Pumpensilizium oder im Reservoirmäander (Glas oder Kunststoff)) kann ausreichend sein, die so ausgebildet ist, dass selbst bei den schlimmsten Überdrücken (in einem Flugzeug oder bei absichtlicher Anwendung eines Überdrucks) keine schädliche Dosis verabreicht wird. Diese Einschränkung könnte ein enger Querschnitt im Weg des Arzneimittels sein.
Gemäß Ausführungsbeispielen kann die Durchflussbegrenzung als Filter direkt vor der Pumpe implementiert sein, um die Pumpe vor Insulinkristallen oder anderen Verunreinigungen zu schützen.
Es wird angemerkt, dass je nach Risikobewertung ein Sicherheitsventil von Vorteil sein kann.
Gemäß Ausführungsbeispielen kann die Erfassung von Störungsparametern wie folgt durchgeführt werden:

• Eine konstante Hauttemperatur von ca. 32° wird immer zu ähnlichen Viskositätseigenschaften des Mediums führen. Wenn sich die Pumpe über den kurzen Anwendungszeitraum nicht verschlechtert (oder die Verschlechterung definierbar ist), kann eine Veränderung der Medienviskosität (-> Verschlechterung des Insulins) oder eine Verstopfung der Fluidleitung (-> Okklusion oder Extravasation) festgestellt werden, da mehr Pumpenhübe für das gleiche Abgabevolumen benötigt werden.
• Erfassung von verschiedenen Insulintypen mit unterschiedlichen Permittivitäten und daraus resultierenden Kapazitäten und daran angepassten Abgaberaten (z.B. Erkennen, dass fälschlicherweise U1000-Insulin statt U100-Insulin verwendet wurde).

Hinsichtlich des Elektrodenentwurfs ist anzumerken, dass gemäß weiteren Ausführungsbeispielen eines oder mehr der folgenden Prinzipien verwendet werden können:

• Fingerförmige Elektroden, die den Mäandern folgen, um die Gesamtkapazität und die von den Kanalwänden verursachte „Störkapazität“ zu reduzieren
• Verwendung einer planaren „einseitigen“ Elektrode ohne Gegenelektrode zur einfacheren Herstellung
- o Hier kann eine neue Kapazitätsberechnung verwendet werden: Platten nebeneinander statt gegenüber voneinander, wie: ... oder ..., ansonsten wird bei schwierigeren Konstellationen (insbesondere bei unterschiedlichen E_R) eine Simulation verwendet
• Abschirmung von Erde (Haut des Patienten) an der Unterseite/am Boden des Patienten, um Störeinflüsse gering zu halten
- o Vielleicht eine spezielle Drifterfassungselektrode in einer Region, die immer mit Fluid gefüllt ist (und vielleicht eine weitere in einer komplett freien Region), um die Drift besser subtrahieren zu können
• Unterteilung in mehrere Elektroden, um mehrere Kanäle der Mess-IC nutzen zu können
- o Entweder Bereitstellen von Elektroden in Abschnitten (z.B. eine Elektrode pro 20% der Kanallänge = 5 Elektroden -> Unterteilung der Gesamtkapazität)
- o Oder zwei (oder mehr) parallele Elektroden, die sich gegenseitig oder den Füllstand überwachen
• Eine weitere Elektrode etc. kann verwendet werden, um das Aufreißen der Versiegelung zu erkennen
• Zusätzliche Elektrode HINTER der Pumpe (und/oder in der Nähe der Nadel)
- o Bestimmen, wann die Pumpe gefüllt ist (entweder beim Patienten oder im Werk beim Vorbefüllen der Reservoirs)
- o Zur Erfassung von Körperflüssigkeit, wenn ein Rückfluss auftritt (Körperflüssigkeit hat eine andere Dielektrizitätskonstante als Insulin)
- o Ausgehend von dieser Elektrode gibt es ein genau definiertes Volumen (der Spritze), bevor der Meniskus den Patienten erreicht

Hinsichtlich des modularen Entwurfs ist anzumerken, dass gemäß Ausführungsbeispielen eine weitere Kostenreduzierung möglich ist, wenn die Elektronik (Pumpentreiber, Batterie und eventuell Kapazitäts-IC) trennbar entworfen ist. Diese kommen nicht mit dem Patienten/Insulin in Berührung und können wiederverwendet werden. Dies hat den Nachteil, dass dies etwas mehr Platz beansprucht, aber nachhaltiger ist.
Es wird angemerkt, dass im fluidführenden Teil des Kanals eine zusätzliche Durchflussbegrenzung eingebaut wird:

• Zusätzliche Sicherheit für den Fall, dass sich aus einem bestimmten Grund ein Überdruck im Reservoir bilden sollte (geringere Durchflussrate)
• Stört den Betrieb der Pumpe aufgrund des Niederfrequenzeffekts kaum: schützt gleichzeitig die Pumpe vor Kristallen/Partikeln im Insulin und ist ausfallsicher: falls Luft angesaugt wird, wird diese im Filter aufgefangen

Hinsichtlich der Oberflächeneigenschaften ist zu beachten, dass gemäß Ausführungsbeispielen ein (Leerlauf-)Vernetzungswinkel von 90 Grad (im allgemeinen Bereich zwischen 75°-105° oder zwischen 60° und 120° oder zwischen 45° und 135°) zwischen Insulin und dem Kanal für eine optimale Meniskusbildung verwendet werden kann. Hintergrund ist, dass Verdunstungs-/Kondensationseinflüsse einen Einfluss auf die Sensorauflösung haben können, insbesondere bei Zeiträumen von Tagen bis Wochen. Der oben erwähnte Benetzungswinkel von 90 Grad oder etwa 90 Grad, 75-105 kann verwendet werden. In Bezug auf die Sensordrift ist anzumerken, dass gemäß Ausführungsbeispielen das bekannte Konzept der „Nullstellung vor der Betätigung“ angewendet werden kann, um die Drifteffekte zu minimieren.
Bezüglich der Form des Querschnitts von Mäander / Spirale / Bahn: Die Form des Querschnitts hat Einfluss darauf, ob in den Ecken Insulin verbleibt oder nicht. Rund oder elliptisch wäre am besten, ist aber möglicherweise schwierig in der Herstellung. Daher würden gemäß Ausführungsbeispielen runde Kanten bevorzugt. Aber auch wenn Insulin in den scharfen Ecken des Querschnitts (z. B. rechteckiger Querschnitt) verbleibt, kann dies gehandhabt werden: Wenn das verbleibende Insulin in den scharfen Ecken konstant ist, kann dies als konstanter Versatz betrachtet werden.
Außerdem kann die Innenfläche des Mäanderkanals gemäß Ausführungsbeispielen glatt sein. Wenn die Rauhigkeit zu groß ist, muss der Meniskus bei dieser mikroskopischen Rauhigkeit seine Form entsprechend dem Benetzungswinkel durch Vorwärtsbewegung ändern. Diese Formveränderung ist analog zu einem (geringen) Kapillardruck, was die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Messung eines einzelnen Pumpenhubs beeinflussen könnte. Wenn die Rauhigkeit klein genug ist (z. B. kleiner als 1 µm), kann sich der Meniskus ohne nennenswerte Hindernisse vorwärts bewegen.
Aber auch bei höherer Rauhigkeit funktioniert die kapazitive Dosierüberwachung, es treten lediglich Abweichungen bei Messungen einzelner Pumpenhübe auf. Über eine Menge von 50 Pumpenhüben von 20 Nanolitern einer Silizium-Mikropumpe, um 1 Einheit (entsprechend 1 µl) eines U1000 zu erreichen, sollte der Fehler aufgrund der Oberflächenrauhigkeit nicht signifikant sein.
Der Vorgang zur Verbindung des Arzneimittelabgabesystems mit dem Patienten kann durch zusätzliche Vorrichtungen unterstützt werden. Für eine hohe Zuverlässigkeit der Verbindung kann eine Art Nadel verwendet werden, um durch die äußere Haut in tiefere Bereiche zu gelangen, wo sie verbleiben kann. Um die Belastung durch eine steife Nadel zu verringern, wird die Nadel in der Regel nur für das Eindringen verwendet und dann herausgezogen, so dass nur ein nicht steifes Dosierende im Körper verbleibt. Für diese Prozedur wird ein bestimmtes Gerät bevorzugt. Kontinuierliche Blutzuckersensoren verwenden ein Handgerät, das der Patient auf die Haut legt, einen Knopf drückt und die Nadel einen Schlauch zur Arzneimittelabgabe einführt, während das Patch auf die Haut geklebt wird. Anschließend wird die Sensorelektronik auf das Patch geklickt und der Sensor ist betriebsbereit.
Ein ähnliches System ist auch für das oben beschriebene Arzneimittelabgabesystem vorstellbar: Der flüssige Teil wird auf die Haut geklebt, während ein Arzneimittelabgabeschlauch injiziert wird. Alle Fluidteile sind bereits platziert (keine offenen Bereiche, an denen eine Verunreinigung auftreten könnte), und der (wiederverwendbare) elektrische Teil (Batterie, Pumpentreiber, Sender und Logik) wird danach eingesetzt. Eine gespannte Feder gibt die Nadel nach dem Drücken des Knopfes frei und öffnet die Haut für einen Mikroschlauch, der mit dem Auslass der Mikropumpe (und zunächst mit der Nadel) verbunden ist. Während sich die Nadel sofort zurückzieht, verliert der Mikroschlauch seine Verbindung und bleibt unter der Haut.
Gemäß Ausführungsbeispielen kann das Arzneimittelabgabesystem zwei Reservoirs (nebeneinander, schichtweise oder kombiniert) für zwei verschiedene Arzneimittel aufweisen. Das Arzneimittelabgabesystem besteht beispielsweise aus zwei Lifecoins, von denen einer mit Insulin und einer mit Glukagon (dem Gegenhormon des Insulins) gefüllt ist. Ersteres sorgt dafür, dass der Blutzuckerspiegel niedrig bleibt, während letzteres die Wirkung des Insulins stoppt, wenn der Blutzuckerspiegel einen gefährlich niedrigen Wert erreicht. Dies kann passieren, wenn ein Patient Sport treibt oder eine Mahlzeit auslässt. Mit beiden Pumpen und einem Glukosesensor kann eine echte künstliche Bauchspeicheldrüse erzeugt werden (das wird bereits mit anderen Pumpen gemacht). Glukagon ist auch in vernünftig kleinen Kartuschen erhältlich und kann ähnlich wie Insulin gehandhabt werden. Die Steuerung, welches Arzneimittel abgegeben wird, kann über eine Steuerung erfolgen, die mit einem Glucosesensor verbunden ist.
Anstelle von zwei Lifecoins kann ein System mit zwei separaten mäanderförmigen Reservoirs (eines gefüllt mit Insulin und eines mit Glukagon) auf einer Schicht realisiert werden, wobei jedes Reservoir eine Mikropumpe aufweist, um unabhängig entweder Insulin oder Glukagon abzugeben. Beide Pumpen können in der Mitte des Coins platziert sein. Bei diesem Ausführungsbeispiel könnten entweder zwei verschiedene Nadeln oder Katheter zur Abgabe von Insulin oder Glukagobe angebracht sein, oder innerhalb des Lifecoin-Kanalsystems gibt es eine Y-Verbindung zwischen dem Auslass der beiden Pumpen und dem Auslass zu der Nadel, an die das Arzneimittel (entweder Insulin oder Glukagon) abgegeben wird.
Um Herstellungs- und/oder Verpackungskosten zu sparen, können die beiden Mikropumpen (z. B. die von Fraunhofer EMFT entwickelte Silizium-Mikropumpe mit 3,5 mm², beide Pumpen haben ein integriertes Sicherheitsventil) in einem Stück aus dem Wafer geschnitten (Größe 3,5×7 mm²) und an dem Kanalsystem montiert (z. B. geklebt) werden (mit den beiden Mäandern für Insulin und Glukagove).
Obwohl einige Aspekte im Zusammenhang mit einer Vorrichtung beschrieben wurden, ist es klar, dass diese Aspekte auch eine Beschreibung des entsprechenden Verfahrens darstellen, wobei ein Block oder ein Bauelement einem Verfahrensschritt oder einem Merkmal eines Verfahrensschritts entspricht. Analog dazu stellen Aspekte, die im Zusammenhang mit einem Verfahrensschritt beschrieben sind, auch eine Beschreibung eines entsprechenden Blocks oder Elements oder Merkmals einer entsprechenden Vorrichtung dar. Einige oder alle Verfahrensschritte können durch eine Hardware-Vorrichtung (oder unter Verwendung derselben) ausgeführt werden, z. B. einen Mikroprozessor, einen programmierbaren Computer oder eine elektronische Schaltung. Bei einigen Ausführungsbeispielen können einige oder mehr der wichtigsten Verfahrensschritte durch eine derartige Vorrichtung ausgeführt werden.
Abhängig von bestimmten Implementierungsanforderungen können Ausführungsbeispiele der Erfindung in Hardware oder in Software implementiert sein. Die Implementierung kann unter Verwendung eines digitalen Speichermediums, z. B. eines ROM, PROM, EPROM, EEPROM oder eines FLASH-Speichers, erfolgen, auf dem elektronisch lesbare Steuersignale gespeichert sind, die mit einem programmierbaren Computersystem derart zusammenarbeiten (oder zusammenarbeiten können), dass das jeweilige Verfahren durchgeführt wird. Daher kann das digitale Speichermedium computerlesbar sein.
Einige Ausführungsbeispiele gemäß der Erfindung umfassen einen Datenträger mit elektronisch lesbaren Steuersignalen, die in der Lage sind, mit einem programmierbaren Computersystem so zusammenzuarbeiten, dass eines der hier beschriebenen Verfahren durchgeführt wird.
Im Allgemeinen können Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung als Computerprogrammprodukt mit einem Programmcode implementiert sein, wobei der Programmcode zur Durchführung eines der Verfahren wirksam ist, wenn das Computerprogrammprodukt auf einem Computer läuft. Der Programmcode kann zum Beispiel auf einem maschinenlesbaren Träger gespeichert sein.
Andere Ausführungsbeispiele umfassen das auf einem maschinenlesbaren Träger gespeicherte Computerprogramm zur Durchführung eines der hier beschriebenen Verfahren (Bestimmen einer Störung, Steuern der Pumpe, z. B. in Abhängigkeit von einem Sensorsignal oder einem externen Befehl).
Mit anderen Worten, ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens ist daher ein Computerprogramm mit einem Programmcode zur Durchführung eines der hier beschriebenen Verfahren, wenn das Computerprogramm auf einem Computer läuft.
Bei einigen Ausführungsbeispielen kann eine programmierbare Logikvorrichtung (z. B. ein feldprogrammierbares Gate-Array) verwendet werden, um einige oder alle Funktionalitäten der hier beschriebenen Verfahren auszuführen. Bei einigen Ausführungsbeispielen kann ein feldprogrammierbares Gate-Array mit einem Mikroprozessor zusammenarbeiten, um eines der hier beschriebenen Verfahren durchzuführen. Im Allgemeinen werden die Verfahren vorzugsweise durch eine Hardware-Vorrichtung durchgeführt.
Die oben beschriebenen Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der Prinzipien der vorliegenden Erfindung. Es wird darauf hingewiesen, dass Modifikationen und Variationen der hierin beschriebenen Anordnungen und Details für andere Fachleute auf dem Gebiet ersichtlich sein werden. Daher soll eine Einschränkung nur durch den Schutzumfang der angehängten Patentansprüche und nicht durch die spezifischen Details bestehen, die durch die Beschreibung und Erläuterung der Ausführungsbeispiele hier vorgestellt sind.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 1320727 B1 [0004]
US 8382452 [0004]
WO 2011107162 A1 [0004]

Claims

Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10''), das folgende Merkmale aufweist: zumindest ein Reservoir (16) mit einer Mäanderform (16m) oder Spiralform, wobei das Reservoir (16) einen Einlass (16i) und ein Filter (16f) umfasst; eine Messvorrichtung (14), die dazu ausgebildet ist, einen Parameter des zumindest einen Reservoirs (16) zu bestimmen; und zumindest eine Mikropumpe (12), die dazu ausgebildet ist, ein Fluid aus dem Reservoir (16) zu einem Auslass abzugeben; wobei das Filter (16f) an dem Einlass (16i) angeordnet und dazu ausgebildet ist, Luft in das Reservoir (16) strömen zu lassen, wenn das Fluid aus dem Reservoir (16) abgegeben wird.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß Anspruch 1, bei dem das Reservoir (16) mit einem Fluid oder einem Arzneimittel vorbefüllt ist.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Filter (16f) ein hydrophobes Filter (16f) oder ein Aktivkohlefilter (16f) oder ein hydrophobes Filter (16f) und ein Aktivkohlefilter (16f), die in Reihe angeordnet sind, oder ein anderes Filter oder eine andere Filterkombination aufweist, das/die zum Filtern von Viren und/oder Bakterien ausgebildet ist.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Einlass (16i) eine Abdichtung (16s) aufweist.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem ein Gehäuse des Reservoirs (16) aus Glas oder Polymer gebildet ist; und/oder wobei die Mäanderform (16m) oder Spiralform eine Bahn aufweist, die sich von dem Einlass (16i) zu einer Öffnung für die Mikropumpe (12) erstreckt.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Messeinrichtung (14) als Kapazitätsmesseinrichtung (14) implementiert ist und/oder eine an einer Seite des Reservoirs (16) angeordnete Elektrode aufweist, wobei das Reservoir (16) und/oder ein Fluid innerhalb des Reservoirs (16) als Dielektrikum wirkt, oder zwei Elektroden (14a, 14b), zwischen denen das Reservoir (16) angeordnet ist, wobei das Reservoir (16) und/oder ein Fluid innerhalb des Reservoirs (16) als Dielektrikum wirkt.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß Anspruch 6, bei dem jede der beiden Elektroden (14a, 14b) in zwei oder mehr Abschnitte unterteilt ist; oder bei dem jede der beiden Elektroden (14a, 14b) in zwei oder mehr Abschnitte unterteilt ist, um die Auflösung zum Erfassen eines Fluidpegels oder zum Bestimmen einer Störung zu erhöhen.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß Anspruch 6 oder 7, bei dem die Kapazitätsmessvorrichtung (14) dazu ausgebildet ist, eine Dielektrizitätskonstante und/oder eine Kapazität zu bestimmen, wobei die Dielektrizitätskonstante und/oder die Kapazität von einem Fluidpegel des Reservoirs (16) abhängig ist.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, das ferner eine Steuerung aufweist, die dazu ausgebildet ist, den Fluidpegel auf der Basis eines durch die Kapazitätsmessvorrichtung (14) bestimmten Kapazitätssignals zu bestimmen.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, das ferner eine Steuerung aufweist, die dazu ausgebildet ist, ein Hubvolumen während des Betriebs der Mikropumpe (12) basierend auf einem Kapazitätssignal oder einer Änderung des Kapazitätssignals zu bestimmen, das durch die Kapazitätsmesseinrichtung (14) bestimmt wird; oder das ferner eine Steuerung aufweist, die dazu ausgebildet ist, ein Hubvolumen auf der Basis eines Kapazitätssignals oder einer Änderung des Kapazitätssignals zu bestimmen, das durch die Kapazitätsmessvorrichtung (14) bestimmt wird, während des Betriebs der Mikropumpe, die das Fluid unter Verwendung eines einzelnen Hubs oder mehrerer Hübe abgibt.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, das ferner eine Steuerung aufweist, die dazu ausgebildet ist, eine Störung innerhalb des Reservoirs (16) oder eine Störung der Mikropumpe (12) oder eine Störung des Arzneimittelabgabesystems (10, 10', 10'') zu bestimmen oder einen offenen Einlass (16i) zu erfassen oder ein teilweises Verschließen oder Verschließen einer Nadel (12n) oder eines Schlauches zu bestimmen, Luft oder ein Partikel innerhalb des Reservoirs (16) zu bestimmen oder ein Auslaufen des Reservoirs (16) oder eine Verdampfung aus dem Reservoir zu bestimmen oder einen Rückfluss zu bestimmen.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der Ansprüche 6 bis 11, bei dem die Kapazitätsmessvorrichtung (14) eine dritte Elektrode (14a, 14b) aufweist, die an der Haut anbringbar ist, um zu erkennen, ob das Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') korrekt an der Haut angebracht ist; und/oder wobei die Elektrode der Kapazitätsmessvorrichtung (14) zumindest zwei Abschnittsabschnitte umfasst, angeordnet vor und/oder hinter der Mikropumpe (12), um zwischen Arzneimittel und Blase zu unterscheiden.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10''), das ein zweites Reservoir (16) oder ein zweites Reservoir (16) in Kombination mit einer zweiten Mikropumpe (12) aufweist, um ein anderes Fluid aus dem zweiten Reservoir (16) an einen Auslass abzugeben; mit einem zweiten Reservoir (16) gebildet als weiterer Mäander oder weitere Spirale zusammen mit oder neben der Mäanderspirale, um ein weiteres Fluid aus dem zweiten Reservoir (16) zu einem Auslass abzugeben.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eine Nadel (12n), ein Katheter oder ein Schlauch an dem Auslass angebracht ist.
Arzneimittelabgabesystem (10, 10', 10'') gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, das ferner einen Sensor oder Glukosesensor aufweist, der über einen eigenen Katheter oder über eine Nadel (12n), einen Katheter oder einen Schlauch des Arzneimittelabgabesystems (10, 10', 10'') mit einer Körperflüssigkeit in Kontakt steht; oder ferner mit einem Sensor oder Glukosesensor, der über einen eigenen Katheter oder über eine Nadel (12n), einen Katheter oder einen Schlauch des Arzneimittelabgabesystems (10, 10', 10'') in Kombination mit einer Steuerung mit einer Körperflüssigkeit in Kontakt steht.