DE112009000374B4

DE112009000374B4 - Intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE112009000374B4
Application number: DE112009000374.5T
Authority: DE
Inventors: Yunbo Tian; Fangwei Ye
Original assignee: Chongqing Haifu Medical Tech Co Ltd; CHONGQING HAIFU MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Chongqing Haifu Medical Technology Co Ltd Cn
Priority date: 2008-02-21
Filing date: 2009-02-17
Publication date: 2023-11-16
Anticipated expiration: 2029-02-18
Also published as: US20150213732A1; DE112009000374T5; CN101513554A; WO2009103220A1; CN101513554B; US9330578B2; US20100330545A1

Abstract

Intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom, dadurch gekennzeichnet, dass das Phantom ein temperatursensitives Polymergel ist, das die folgenden akustischen Eigenschaften und anderen physikalischen Charakteristika aufweist:akustische Geschwindigkeit: 1500 - 1550 m/s; akustische Impedanz: (1,50 - 1,60) ×106Pa·s/m; Dichte: 1,01 - 1,06 g/cm3; und eine Denaturierungstemperatur, namentlich eine untere kritische Lösungstemperatur (Lower Critical Solution Temperature, LCST) oder eine Volumen-Phasen-Übergangstemperatur (Volume Phase Transition Temperature), bei der sich das Volumen des Phantoms ändert, die durch Änderung des Verhältnisses der Rohmaterialen einstellbar ist, wobei in deren Bereich eine reversible Phasentransformation zwischen einer opaken Phase und einer transparenten Phase stattfindet, wobeidas temperatursensitive Polymergel ein Isopropylacrylamid-Polymer Hydrogel ist unddas Isopropylacrylamid-Polymer Hydrogel, das für das intelligente Gewebe-imitierende Ultraschall-Phantom verwendet wird, Isopropylacrylamid, Wasser, ein initiierendes Reduktionsmittel, ein quervernetzendes Agens, ein initiierendes Oxidationsmittel und einen Denaturierungstemperatur-Regulator umfasst, wobei der prozentuale Gewichtsanteil jeder Komponente beträgt: 8 - 15 % an Isopropylacrylamid-Monomer, 0 - 4% des Denaturierungstemperatur-Regulators, 0,02 - 0,05% des initiierenden Reduktionsmittels, 0,1 - 0,15 % des quervernetzenden Agens, 0,03 - 0,07 % des initiierenden Oxidationsmittels und 91,85 - 80,73 % an Wasser, und wobei die Denaturierungstemperatur zwischen 30°C and 70°C beträgt.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein biologisches Gewebemodell. Im Besonderen betrifft die Erfindung ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Phantom ist die Abkürzung für biologisches Gewebe-imitierendes Modell. Derzeit gibt es verschiedene Ultraschall-Phantome, von denen die meisten für Anwendungen in der UltraschallDiagnostik, und für Mikrowellen-Hyperthermie und HIFU (Hochenergetischer fokussierter Ultraschall) -Studien gedacht sind. Jedoch ist der Zweck eines Phantoms für die Ultraschall-Therapie ganz anders als der eines Phantoms für die Ultraschall-Diagnose. HIFU wird in der Behandlung von Tumoren eingesetzt, indem es koagulierende Gewebe-Nekrose verursacht. Ein Ultraschall-Phantom für die Diagnose ist typischerweise opak und kann nach HIFU-Bestrahlung keine makroskopische Koagulations-Nekrose erzeugen, obwohl es akustische Eigenschaften hat, die ähnlich denen eines weichen Gewebes sind.
HIFU ist eine neu aufkommende Technologie zur Behandlung von Tumoren durch ein nicht-invasives, konformes thermisches Ablationsverfahren, das durch Ultraschall oder MRI (Magnetisches Resonanz Imaging) geleitet wird. Während der klinischen Behandlung mit einem HIFU System muss das System in Bezug auf seine Qualität getested sein, das heißt auf Effektivität, Sicherheit und Verlässlichkeit, worin der wichtigste Test die Evaluierung der Fokussierungs-Leistung des HIFU behandelnden Applikators ist. Die Fokussierungs-Leistung des HIFU behandelnden Applikators auf die Gewebe steht in direktem Bezug zur Effektivität, Sicherheit und Verlässlichkeit des HIFU während der klinischen Anwendung. Jedoch ist es bis jetzt schwierig, die Fokussierungs-Leistung des HIFU behandelnden Applikators mit einem nicht-standardisierten biologischen Gewebe zu bewerten und die Fokussierungs-Leistungen von verschiedenen HIFU behandelnden Applikatoren zu vergleichen. Daher ist es sehr wichtig, ein standardisiertes, wiederverwendbares transparentes Gewebe-imitierendes Phantom zu etablieren.
Derzeit sind die in HIFU Studien verwendeten Phantome in China und im Ausland transparente Gewebe-imitierende Phantome, die aus einer Mischung gebildet sind, die hauptsächlich Polyacrylamid und Protein (Rinderserum oder frisches Eiweiß) umfasst, das als Temperatur-sensitiver Indikator dient. Nach HIFU Bestrahlung durchmacht Protein eine thermische Denaturierung und das Erscheinungsbild des Phantoms wird trübe oder weiß, wodurch die fokale Region des fokussierten Ultraschalls gezeigt wird (siehe Fa-qi LI, Ping MA, Xiao-qin KOU, et al, „A transparent tissue-mimicking phantom for evaluating the focusing performance of HIFU“, Chinese Journal of Medical Imaging Technology, 2006, 22(8): 1261-1265). Jedoch hat dieses Protein-Phantom viele Nachteile:

(1) Die trübe Region ist nicht stabil, die Grenze ist nicht gut definiert und die Eigenschaften sind denen von BFR unterlegen (Biologische Fokale Region, „Biological focal region“, d.h. die Region der Koagulations-Nekrose, die mit dem bloßen Auge sichtbar ist und durch das Mikroskop bestätigt wird, die am Ort des akustischen Fokus in dem biologischen Gewebe erscheint, wo HIFU Strahlung angewendet wird. Referenz: Yong-chang ZHOU, Wan-xue GUO. Ultrasound Medicine [M]. Vierte Auflage. Beijing: Science Press, 2002.1780.), die in biologischen Geweben erzeugt wird, deshalb ist dieses Phantom nicht so sehr zum Studieren der Fokussierungs-Leistung von HIFU in biologischen Geweben geeignet.
(2) Wenn darin Blasen enthalten sind, dann wird die weiße Region ungleichförmig.
(3) Protein, als temperatur-sensitiver Indikator, wenn es durch Hitze denaturiert wird, wird sein Erscheinungsbild weiß und kann nicht wieder hergestellt werden. Daher kann es nur mit den damit verbundenen hohen Kosten verwendet werden.
(4) Obwohl Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel und Schauminhibitoren darin enthalten sein können, ist das Hauptmaterial (d.h. Protein) anfällig für Zerstörung, und daher sind die Stabilität des Phantoms und seine Effektivität, den Einfluss der Blasen im Herstellungsprozess zu eliminieren, begrenzt.
(5) Rinderserum und frisches Eiweiß können als Quelle transparenten Proteins nicht die die Beständigkeit seiner Qualität sichern, daher kann auch die Konsistenz des Phantoms nicht gesichert werden, und die Standardisierung des Phantoms kann nicht realisiert werden.
(6) Ein sichtbarer Wechsel im Erscheinungsbild kann, eingeschränkt durch Faktoren wie die Natur des Proteins, nur bei einer Temperatur von 70°C oder höher gesehen werden (d.h. die Denaturierungstemperatur des Proteins), und diese Temperatur ist höher als die, die bei der Koagulations-Nekrose in realen biologischen Körpergeweben auftritt (typischerweise 60-65°C), und verschiedene biologische Körpergewebe können unterschiedliche Temperaturen haben bei denen Koagulations-Nekrose auftritt. Die Denaturierungstemperatur des Protein-Phantoms ist daher fixiert, und den Anforderungen an verschiedene Denaturierungstemperaturen kann nicht genüge getan werden. Daher wünscht sich der Fachmann ein Phantom, das eine Denaturierungstemperatur von unter 70°C hat und bei verschiedenen Denaturierungstemperaturen verwendet werden kann (siehe: Sam Howard, Jonathan Yuen, Paul Wegner, et al. „Characterization and FEA Simulation for a HIFU Phantom Material." 2003 IEEE International Ultrasonics Symposium, 2003, Vol.2: 1270-1272).

Wu, H. et al., Pharm. J. Chin. PLA, Vol. 23, 2007, No. 4, S. 245-248

Zhang, X.-Z. et al.: Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao (Chemical Journal of Chinese Universities), 2000, 21(8), S. 1309-1311

Bao, S.-H. et al.: Gongneng Gaofenzi Xuebao (Journal of Functional Polymers), 2004, 17(3), S. 447-451

Wu, H. et al., Pharm. J. Chin. PLA, Vol. 23, 2007, No. 4, S. 245-248

US 6,960,617 B2

US 5,672,656 A

Zusammenfassung der Erfindung
Die technische Aufgabe, die von der vorliegenden Erfindung gelöst werden soll, ist auf die obigen Probleme des Standes der Technik gerichtet. Die Erfindung stellt ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom und Verfahren zu seiner Herstellung zur Verfügung, worin die thermische Denaturierungstemperatur des Ultraschall-Phantoms einstellbar ist; die thermische Denaturierungsregion des Ultraschall-Phantoms ist sichtbar distinkt und hat eine gut definierte Grenze; das Material des Phantoms ist stabil und widersteht der Zerstörung und kann die Beständigkeit der Qualität gewährleisten; das Phantom wird durch Hitze denaturiert, wobei sein Erscheinungsbild weiß wird, wogegen das Phantom sich wieder erholt, wenn die Hitze entfernt wird, so dass es wiederholt verwendet werden kann.
Um die obigen Ziele zu erreichen, stellt die vorliegende Erfindung ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom gemäß den beigefügten Ansprüchen zur Verfügung, welches ein temperatur-sensitives Polymergel ist, das die folgende akustische Eigenschaft und andere physikalische Charakteristika aufweist (die im Wesentlichen die gleichen sind wie die eines biologischen Gewebes):

akustische Geschwindigkeit: 1500 - 1550 m/s; akustische Impedanz: (1,50 - 1,60) ×10⁶ Pa·s/m; Dichte: 1,01 - 1,06 g/cm³; und
eine Denaturierungstemperatur, namentlich eine untere kritische Lösungstemperatur („Lower Critical Solution Temperature“, LCST) oder eine Volumen-Phasen-Übergangstemperatur („Volume Phase Transition Temperature“), bei der sich das Volumen des Phantoms ändert, die durch Änderung des Verhältnisses der Rohmaterialen im Bereich von 30-70°C einstellbar ist, wobei in deren Bereich eine reversible Phasentransformation zwischen einer opaken Phase und einer transparenten Phase in dem Gel stattfindet. Wenn es durch fokussierten Ultraschall bestrahlt wird, dann ändert sich das Gewebe-imitierende Ultraschall-Phantom in der fokalen Region des fokussierten Ultraschalls von einer farblosen und transparenten Erscheinung hin zu einer opaken, weißen Erscheinung, und zwar dann, wenn die Temperatur der fokalen Region durch eine Akkumulation von Ultraschallenergie die Denaturierungstemperatur erreicht, so dass die Morphologie der fokalen Region des fokussierten Ultraschalls deutlich gezeigt wird. Und wenn die Bestrahlung mit fokussiertem Ultraschall beendet wird, dann sinkt die Temperatur der fokalen Region durch lokale Hitzeverteilung unter die Denaturierungstemperatur, und die weiße Region erholt sich schrittweise hin zu dem farblosen und transparenten Zustand.

Das intelligente Polymergel ist ein neues funktionales Material, das eine sensitive Antwort auf externe Stimulationen aufweist, wie z.B. typischerweise Temperatur, pH, Lösungsmittel, Salzkonzentration, Licht, elektrisches Feld, chemische Substanzen etc. Das Temperatur-sensitive Polymergel ist ein intelligentes Gel, das eine sensitive Antwort auf Temperaturstimulation aufweist. Das Temperatur-sensitive Polymergel ist ein Isopropylacrylamid (NIPA) -Polymer Hydrogel.
Das Isopropylacrylamid (NIPA) -Polymer Hydrogel, das für das intelligente Gewebe-imitierende Ultraschall-Phantom verwendet wird,umfasst Isopropylacrylamid, Wasser, ein initiierendes Reduktionsmittel, ein quervernetzendes Agens, ein initiierendes Oxidationsmittel und einen Konditionierer der unteren kritischen Lösungstemperatur, der ein Denaturierungstemperatur-Regulator ist, wobei der prozentuale Gewichtsanteil jeder Komponente beträgt: 8 - 15 % an Isopropylacrylamid, 0 - 4% des Denaturierungstemperatur-Regulators, 0,02 - 0,05% des initiierenden Reduktionsmittels, 0,1 - 0,15 % des quervernetzenden Agens, 0,03 - 0,07 % des initiierenden Oxidationsmittels und 91,85 - 80,73 % an Wasser, und wobei die Denaturierungstemperatur zwischen 30°C and 70°C beträgt. Wenn der Gehalt an Denaturierungstemperatur-Regulator 0 ist, dann beträgt die untere kritische Lösungstemperatur (d.h. die Denaturierungstemperatur) des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms der Erfindung 30°C. Durch Verändern des Gehalts an Regulator entsprechend unterschiedlichen Bedürfnissen variiert die Denaturierungstemperatur zwischen 30°C und 70°C.
Bevorzugt umfasst das Isopropylacrylamid (NIPA) -Polymer Hydrogel weiterhin ein Konservierungsmittel von 0 - 0,4% Gewichtsprozent, um mikrobiologische Kontamination während der Lagerung und Verwendung zu verhindern. Das verwendete Konservierungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Kathon (chemischer Name: Mischung von 5-Chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-on und 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on, molekulare Formel: C₄H₄ClNOS+C₄H₅NOS, Molekulargewicht: 149,56+115,06, Gas Nr.: 55965-84-9), Natriumbenzoat (molekulare Formel: C₇H₅NaO₂, Molekulargewicht: 144,1, Gas Nr.: 532-32-1), Nipagin-ester/Methylparaben (chemischer Name: Methyl p-hydroxybenzoat, molekulare Formel: C₈H₈O₃, Molekulargewicht: 152,2, Gas Nr.: 99-76-3), Phenoxyethanol (molekulare Formel: C₈H₁₀O₂, Molekulargewicht: 138,16, Gas Nr. : 122-99-6). Besonders bevorzugt ist, dass das in der vorliegenden Erfindung verwendete Konservierungsmittel Phenoxyethanol ist.
Der oben erwähnte Initiator ist eine Substanz, die eine schwache Bindung enthält, die ein aktives Zentrum für die Polymerisation durch freie Radikale produziert. Durch die Aktion der aufschließenden Aktivierungsenergie bricht die kovalente Bindung, um so freie Radikale zu erzeugen. In einem allgemeinen Polymerisationssystem freier Radikale liegt die Polymerisationstemperatur zwischen 40°C und 100°C, um ausreichend Aktivierungsenergie zur Verfügung zu stellen. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Initiatoren sind ein initiierendes Reduktionsmittel und ein initiierendes Oxidationsmittel, das durch Zugabe eines Reduktionsmittels zu einem Peroxid-Initiator gebildet wird, um freie Radikale durch Oxidations-Reduktions-Reaktionen zu bilden. Solch ein System wird als „Oxidation-Reduktion initiierendes System“ bezeichnet oder Oxidation-Reduktion-Initiator. Die aufschließende Aktivierungsenergie kann durch die Verwendung eines Oxidation-Reduktion-Initiators reduziert werden, so dass die Polymerisation bei niedrigen Temperaturen (15-25°C) durchgeführt werden kann, was gut für die Verbesserung der Qualität des Polymers und für die Reduktion der Anforderungen an die Reaktionsumgebung für leichte Handhabung ist.
Das vorher erwähnte quervernetzende Agens ist ein Stoff, der eine Vielzahl von nicht-konjugierten Doppelbindungen umfasst, der dazu dient, die lineare quervernetzte Struktur von Isopropylacrylamid, die durch Initiation durch freie Radikale gebildet wurde, zu einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur zu konvertieren, um so ein Gel zu formen.
Bevorzugt ist das verwendete Wasser deionisiert und entgast, das quervernetzende Agens ist N, N'-Methylen-Bisacrylamid, das initiierende Oxidationsmittel ist Ammoniumpersulfat und das initiierende Reduktionsmittel ist Natriummetabisulfit.
Bevorzugt ist der Denaturierungstemperatur-Regulator Acrylamid.
In der vorliegenden Erfindung ist Acrylamid hydrophil während Isopropylacrylamid-Monomer hydrophob ist, daher kann die Hydrophilie des ganzen Systems durch Zugabe von Acrylamid zu dem Gel erhöht werden, das durch Polymerisation von Isopropylacrylamid gebildet wurde, was die Zahl der Wasserstoffbrückenbindungen in dem System erhöht. Weil der thermische Phasenübergang eines Gels durch das Lösen von Wasserstoffbrückenbindungen in dem System verursacht wird, würde ein Anstieg an Wasserstoffbrückenbindungen die Phasenübergangstemperatur des Systems erhöhen. Daher wird der Denaturierungstemperatur-Regulator zum Einstellen der unteren kritischen Lösungstemperatur (LCST) des Temperatur-sensitiven Gels verwendet.
Die Anmelderin hat eine Patentanmeldung mit dem Titel „Verfahren zur Herstellung eines Monomers eines Temperatur-sensitiven Poly(isopropylacrylamids)“ beim Chinesischen Patentamt am 7.Februar, 2007 eingereicht, deren Anmeldenummer 200710003153.1 ist. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Isopropylacrylamid kann das Monomer eines Poly(isopropylacrylamids) sein, das nach dieser Patentanmeldung „Verfahren zur Herstellung eines Monomers eines Temperatur-sensitiven Poly(isopropylacrylamids)“ hergestellt wurde.
Testergebnisse zeigen, dass die akustischen Eigenschaften und anderen physikalischen Charakteristika des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms der vorliegenden Erfindung weitgehend die gleichen sind wie die von biologischem Gewebe: akustische Geschwindigkeit: 1500 - 1550 m/s; akustische Impedanz: (1,50 - 1,60) ×10⁶ Pa·s/m; Dichte: 1,01 - 1,06 g/cm³; und eine Denaturierungstemperatur, d.h. eine untere kritische Lösungstemperatur (Lower Critical Solution Temperature, LCST) oder eine Volumen-Phasen-Übergangstemperatur (Volume Phase Transition Temperature), bei der sich das Volumen des Phantoms ändert, die durch Änderung des Verhältnisses der Rohmaterialen im Bereich von 30 - 70°C einstellbar ist. Das Gewebe-imitierende Ultraschall-Phantom, d.h. das Isopropylacrylamid (NIPA) Polymer-Hydrogel, wenn es mit fokussiertem Ultraschall bestrahlt wird, ändert sich in der fokalen Region des fokussierten Ultraschalls von einem farblosen und transparenten Erscheinungsbild hin zu einem opaken, weißen Erscheinungsbild, wenn die Temperatur der fokalen Region durch eine Akkumulation von Ultraschallenergie die Denaturierungstemperatur erreicht, so dass die Morphologie der fokalen Region des fokussierten Ultraschalls deutlich gezeigt wird. Wenn die Bestrahlung mit fokussiertem Ultraschall beendet wird, dann sinkt die Temperatur der fokalen Region durch lokale Hitzeverteilung unter die Denaturierungstemperatur, und die weiße Region kehrt sich schrittweise in den farblosen und transparenten Zustand um.
Der Mechanismus der Verwendung des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall- Phantoms der vorliegenden Erfindung beim Zeigen der fokalen Region des fokussierten Ultraschalls ist wie folgt:

(1) Das intelligente Gewebe-imitierende Ultraschall-Phantom ist ein intelligentes Polymermaterial, das im Wesentlichen dieselben akustischen Eigenschaften und andere physikalischen Charakteristika aufweist, wie die von biologischem Gewebe. Akustische Geschwndigkeit: 1500 - 1550 m/s; akustische Impedanz: (1,50 - 1,60) ×10⁶ Pa·s/m; Dichte: 1,01 - 1,06 g/cm³.
(2) Am Fokus des fokussierten Ultraschalls wird das intelligente Ultraschall-Phantom durch den Gesamteffekt von mechanischen Effekten, thermischen Effekten, Kavitätseffekten, besonders durch thermische Effekte, des Ultraschalls stark stimuliert. Wenn die Energie des fokussierten Ultraschalls eine bestimmte Intensitätsschwelle erreicht, so dass die Temperatur des Fokussierpunktes die Denaturierungstemperatur erreicht, dann ändert sich die interne molekulare Struktur des intelligenten Ultraschall-Phantoms in seiner räumlichen Anordnung (Konformation), was zu einem Wechsel im Erscheinungsbild von farblos und transparent hin zu weiß opak führt (eine Emulsion). (Beachte: eine Änderung der Konformation ist Phasenübergang, was auch Phasentrennung genannt wird.)
(3) Mit der Absetzung und Diffusion von Ultraschallenergie an dem fokalen Punkt ändert sich der Bereich mit einer Veränderung der räumlichen Anordnung des Phantoms entsprechend, und der Bereich mit weißem (oder opakem) Erscheinungsbild nimmt entsprechend zu. Dieser Wechsel ist innerhalb eines bestimmten Bereichs der Ultraschallintensität reversibel. Mit dem Verschwinden der Ultraschallbestrahlung, dem Verschwinden von Hitze und dem Sinken der Temperatur stellt die veränderte räumliche Konformation den ursprünglichen Zustand durch eigen Absorption von Wasser wieder her, d.h. die weiße (oder opake) Region kehrt zu dem farblosen und transparenten Zustand wieder zurück. Aus diesem Grund wird solch ein Phantom ein intelligentes Phantom genannt.
(4) Die für dieses intelligente Ultraschall-Phantom entwickelte Denaturierungstemperatur liegt nahe an der Koagulationsnekrose-Temperatur eines biologischen Gewebes, und die weiße (oder opake) Region korrespondiert mit der biologischen fokalen Region, die durch HIFU auf dem biologischen Gewebe induziert wird. Die Denaturierungstemperatur kann auch durch Verändern des Verhältnisses der Rohmaterialien eingestellt werden, um so für verschiedene Forschungszwecke anwendbar zu sein.

Ein Verfahren zur Herstellung eines Isopropylacrylamid (NIPA) - Polymer Hydrogels für ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom umfasst gemäß Anspruch 5 die folgenden Schritte 1-8:

1. Bereitstellung von Komponenten für die Formulierung eines Isopropylacrylamid (NIPA) -Polymer Hydrogels, wobei der prozentuale Gewichtsanteil jeder Komponente beträgt: 8 - 15 % an Isopropylacrylamid, 0 - 4% an Denaturierungstemperatur (LCST) - Regulator, 0,02 - 0,05% an initiierendem Reduktionsmittel, 0,1 - 0,15 % an quervernetzendem Agens, 0,03 - 0,07 % an initiierendem Oxidationsmittel und 91,85 - 80,73 % an Wasser;
2. Auflösen des Isopropylacrylamid-Monomers und des Denaturierungstemperatur-Regulators in einem Teil des Wassers, wobei das Massenverhältnis des Monomers zu Wasser (0,1 - 0,2):1 sein kann;
3. Zugeben eines quervernetzenden Agens zu der im vorausgehendem erhaltenen Lösung und Auflösen derselben durch Rühren;
4. Auflösen des initiierenden Reduktionsmittels und, entsprechend, des initiierenden Oxidationsmittels in Teilen des Wassers und die Konzentration kann 1-20% sein;
5. Vermischen der wässrigen Lösungen des Isopropylacrylamid-Monomers, des quervernetzenden Agens und des initiierenden Reduktionsmittels gleichmäßig in einem Behälter;
6. Ersetzen der Luft an der Oberfläche mit Stickstoff, was für 1 bis 3 Minuten sein kann;
7. Zugeben der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels zu dem Behälter, ausreichendes Mischen und kontinuierliches Ersetzen der Luft an der Oberfläche der Flüssigkeit mit Stickstoff;
8. Abdichten des Behälters in einer reinen Stickstoffumgebung, nachdem die Zugabe der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels abgeschlossen ist. Die Lösung in dem Behälter reagiert für 3 bis 24 Stunden, wobei die Temperatur bei 15°C - 25°C kontrolliert wird, um ein Gelprodukt zu erhalten. Weiterhin kann das Verfahren folgenden Schritt 9 umfassen:
9. Mehrmaliges Waschen des erhaltenen Gelprodukts mit Wasser bei Raumtemperatur, wobei jedes Waschen einen Zyklus von Einweichen seiner Oberfläche für mehrere Stunden mit deionisiertem und entgastem Wasser und Trocknen für weitere mehrere Stunden nach Verwerfen des Wassers umfasst, wobei der Zyklus mehrmals wiederholt wird, um Toxizitäten von restlichen Monomeren und Initiatoren auf der Oberfläche zu entfernen, die nicht vollständig reagiert haben.

Während des ganzen Verfahrens wird die Betriebstemperatur in einem Bereich von 15°C - 25°C kontrolliert. Wenn die Temperatur zu hoch ist, dann wird während des Betriebs Polymerisation auftreten (explosive Polymerisation); dagegen wird, wenn die Temperatur zu niedrig ist, Polymerisation nur schwierig auftreten.
Bevorzugt ist der Denaturierungstemperatur-Regulator in Schritt 1 der Isopropylacrylamid (NIPA) -Polymergel-Zusammensetzung Acrylamid mit einem Gewichtsprozentanteil von 0 - 4% in dem Poylmergel; Acrylamid kann in Schritt (2) zu der wässrigen Lösung von Isopropylacrylamid-Monomer hinzugegeben werden, um so die LCST zum Erfüllen der Anforderungen verschiedener Verwendungen zu ändern. Die Änderung der LCST kann durch Anpassen des Verhältnisses von Isopropylacrylamid zu Acrylamid erreicht werden.
Die LCST steigt mit der Abnahme des molaren Verhältnisses von Isopropylacrylamid zu Acrylamid an. Wenn das molare Verhältnis von Isopropylacrylamid zu Acrylamid zwischen (100-70): (0-30) variiert, dann kann die LCST in einem Bereich von 30°C -70°C eingestellt werden. Besonders wenn Acrylamid nicht hinzugegeben wird, dann wird die LCST bei 30°C gehalten, d.h. die LCST von Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPA)-Hydrogel; wenn das molare Verhältnis von Isopropylacrylamid zu Acrylamid 95: 5 ist, dann ist die LCST 40°C; wenn das molare Verhältnis von Isopropylacrylamid zu Acrylamid 80: 20 ist, dann ist die LCST 60°C; und wenn das molare Verhältnis von Isopropylacrylamid zu Acrylamid 70: 30 ist, dann ist die LCST 70°C.
Das verwendete Wasser ist bevorzugt doppelt destilliertes deionisiertes Wasser. Deionisiertes Wasser ist geeignet für chemische Reaktionen; jedoch kann nur durch Osmosefiltration durch Ionenaustauschsäulen deionsiertes Wasser immer noch nicht entfernte Mikroorganismen enthalten. Doppelt destilliertes deionisiertes Wasser ist dahingehend vorteilhaft, dass es für eine chemische Reaktion geeignet ist und, dass es frei von mikrobieller Kontamination ist. Daher werden Veränderungen in dem Gel, die aus mikrobieller Kontamination resultieren, vermieden. Besonders bevorzugt ist das in der Synthese verwendete Wasser entgastes Wasser.
Bevorzugt umfasst in Schritt 1 das Isopropylacrylamid-Polymer Hydrogel weiterhin ein Konservierungsmittel mit einem Gewichtsprozentanteil von 0 bis 0,4%; gleichzeitig ist in Schritt 3 das Konservierungsmittel, das zu der Lösung in Schritt 2 hinzugegeben wurde, auch enthalten, und das Konservierungsmittel wird zusammen mit dem quervernetzenden Agens in Schritt 2 durch Rühren in der Lösung gelöst.
Bevorzugt kann das Gemisch in Schritt (2) erhitzt werden, um bei der Auflösung des Isopropylacrylamid-Monomers zu helfen, aber die Temperatur sollte 40°C nicht überschreiten, und die Lösung sollte nach dem Erhitzen vor den nachfolgenden Schritten auf unter 25°C gekühlt werden.
Bevorzugt kann die Elastizität des Gels durch Anpassung des Gehalts des quervernetzenden Agens nach Bedarf geändert werden, das bedeutet, die Elastizität des Gels kann durch Verändern der Menge an quervernetzendem Agens verändert werden. Es wird bevorzugt, N, N'-Methylenbisacrylamid als das quervernetzende Agens zu verwenden.
Es wird bevorzugt, Ammoniumpersulfat als das initiierende Oxidationsmittel und Natriummetabisulfit als das initiierende Reduktionsmittel zu verwenden.
Bevorzugt wird die Reaktion in Schritt 8 in dem abgedichteten Behälter unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, um den Luftsauerstoff von der Polymerisationsreaktion auszuschließen, um eine glatte Polymerisation und Qualität des Gels zu gewährleisten. Der Behälter, der die gut gemischten Rohmaterialien enthält, wird in einem gewöhnlich erhältlichen Plastikbeutel mit guter Abdichtleistung verschlossen, dann wird die Luft in dem Beutel durch Stickstoff ersetzt, und der Beutel wird dann zugebunden, um die reine Stickstoffumgebung im Inneren zu erhalten.
Der Behälter kann ein Becherglas oder andere transparente Behälter sein. Die Qualität des Stickstoffs ist von gewöhnlichem Industriestandard, und der Stickstoff kann durch einen Zylinder mit komprimiertem Gas zur Verfügung gestellt werden.
Bevorzugt wird in Schritt 9 das Gel für 5 Zyklen gewaschen, wobei jedes Mal die Oberfläche für 12 Stunden mit doppelt destilliertem, deionisiertem Wasser befeuchtet wird und dann nach Verwerfen des Wassers es für weitere 12 Stunden getrocknet wird. Es ist mühsam, wenn zu viele Zyklen durchgeführt werden; wenn zu wenige Zyklen durchgeführt werden, dann können die restlichen Monomere auf der Oberfläche nicht effektiv entfernt werden. Für jeden Zyklus gibt es einen Immersionsschritt in Wasser für 12 Stunden und einen Trocknungsschritt für 12 Stunden. Der gewünschte Effekt kann nicht erreicht werden, wenn die Zeit zu kurz ist; wenn die Zeit zu lang ist, dann wird es eine signifikante Expansion des Volumens des Gels geben.
Bevorzugt enthält das Verfahren den weiteren Schritt:

10. nachdem das Gel in Schritt 9 gewaschen wurde, wird eine kleine Menge einer Lösung eines mit destilliertem Wasser hergestellten Konservierungsmittels auf die nasse Oberfläche des Gels gegeben, wobei das Konservierungsmittel Kathon, Formaldehyd, oder die Nipagin-Serie sein kann, und die Konzentration der mit destilliertem Wasser hergestellten Konservierungsmittellösung ist: 40 - 100 µg/mL für eine Kathonlösung, 0,5 - 1 mg/mL für eine Formaldehydlösung und 5 - 10 mg/mL für eine Nipaginlösung.

Besonders bevorzugt wird zu der nassen Oberfläche des Gels eine kleine Menge einer mit destilliertem Wasser hergestellten Kathonlösung für antiseptische Zwecke zugegeben. Die Verwendung von Formaldehyd in dem antiseptischen Material wird die Transparenz des Gels beeinflussen. Nipagin ist nicht leicht lösbar in Wasser, was den antiseptischen Effekt beeinflusst.
Das intelligente Gewebe-imitierende Ultraschall-Phantom gemäß der vorliegenden Erfindung hat die folgenden Vorteile:

1. Das intelligente Ultraschall-Phantom ist hoch-transparent. Wenn beim Bestrahlen mit fokussiertem Ultraschall Phasenübergang an der Denaturierungstemperatur auftritt, dann hat die darin geformte fokale Region eine klare Morphologie mit einer gut definierten Grenze. Das bedeutet, wenn die Temperatur über der Denaturierungstemperatur ist, dann kann die resultierende opake Phase deutlich die Morphologie der fokalen Region des fokussierten Ultraschall zeigen.
2. Wenn die Ultraschallbestrahlung aufhört, dann wird die Temperatur reduziert und die denaturierte Region (Erscheinung ist zu weiß gewechselt) kann zu transparent umgekehrt werden (wenn die Temperatur niedriger als die Denaturierungstemperatur ist, dann hängt die Zeit des Phasenübergangs von dem Volumen ab, wobei der Phasenübergang sehr schnell innerhalb von 1 Sekunde stattfindet), deshalb ist das Phantom intelligent und kann wiederholt verwendet werden.
3. Die Denaturierungstemperatur des Phantoms kann im Bereich von 30°C - 70°C eingestellt werden, indem das Verhältnis der Rohmaterialien verändert wird oder durch Zugabe eines geeigneten Modifikators. Im Gegensatz dazu haben Proteinphantome nur eine einzige und höhere Denaturierungstemperatur, während die die Denaturierungstemperatur des intelligenten Ultraschallphantoms im Bereich von 30°C - 70°C eingestellt werden kann. Das intelligente Ultraschallphantom als solches hat mehr Anwendungen und kann so hergestellt werden, dass es die gleiche Denaturierungstemperatur hat wie in der Simulation von biologischem Geweben, was auf dem Erfordernis des zu imitierenden Gewebes basiert, und unterschiedliche biologische Gewebe haben unterschiedliche Koagulationsnekrose-Temperaturen.
4. Mit der einzigartigen Technologie der Formulierung kann die Synthese des Phantoms bei Raumtemperatur durchgeführt werden, und die Produktion des Phantoms ist einfach.
5. Das Phantom wird mit deionisiertem und entgastem Wasser hergestellt, das fast keine Luft enthält, was den Effekt von Blasen minimiert, die durch Kavitätseffekte an der fokalen Region durch Ultraschallbestrahlung erzeugt werden.
6. Nicht nur die Rohmaterialien, auch der Herstellungsprozess des intelligenten Ultraschallphantoms kann strikt einheitlich sein. Außerdem ist das Phantom ein Polymer und ist frei von bioaktiven Substanzen wie beispielsweise Proteinen, was in guter Stabilität resultiert. Ein Konservierungsmittel kann, wenn notwendig, während der Synthese zugesetzt werden, was die Stabilität des Phantoms zusätzlich gewährleistet.
7. Die Qualität aller Rohmaterialien und das Verhältnis gemäß der Formulierung können konsistent sein und so die Konsistenz der Eigenschaften des intelligenten Ultraschallphantoms gewährleisten und eine Standardisierung des Phantoms erreichen.

Genaue Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
Spezifische aber nicht-begrenzende Ausführungsbeispiele zur Herstellung eines Isopropylacrylamid (NIPA)-Polymer Hydrogels als das intelligente Gewebe-imitierende Ultraschallphantom der vorliegenden Erfindung werden wie folgt illustriert.

Beispiel 1: ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschallphantom mit einer Denaturierungstemperatur, d.h. LCST, von 30°C Verhältnis der Rohmaterialien:

Isopropylacrylamid	100,0 g
Initiierendes Reduktionsmittel, Natrium-metabisulfit	0,5 g
Quervernetzendes Agens, N, N'-methylen-bisacrylamid	1 g
Initiierendes Oxidationsmittel, Ammoniumpersulfat	0,5 g
Wasser (deionisiertes und entgastes Wasser)	898 g

Schritte:

1) Lösen des Isopropylacrylamid-Monomers in einem Teil Wasser, und das Gewichtsverhältnis von Monomer zu Wasser ist 0,15:1;
2) Zugeben eines quervernetzenden Agens zu der in Schritt 1) erhaltenen Lösung und Lösen desselben durch Rühren;
3) Lösen des initiierenden Reduktionsmittels und, entsprechend, des initiierenden Oxidationsmittels in Teilen des Wassers, wobei die Konzentrationen der so erhaltenen Lösungen bei beiden 10 % sind;
4) Gleichmäßiges Mischen der wässrigen Lösungen des Isopropylacrylamid-Monomers, des quervernetzenden Agens und des initiierenden Reduktionsmittels in einem Behälter;
5) Verpacken des Behälters in einem Frischeschutz-Plastikbeutel mit guter Abdichtungsleistung und Ersetzen der Luft an der Oberfläche des Behälters und um den Behälter herum mit Stickstoff für 4 Minuten;
6) Zugeben der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels zu dem Behälter und ausreichendes Mischen unter Ersetzen der Luft in dem Beutel mit Stickstoff für 3 Minuten; dann Zuschnüren des Beutels, um die innere reine Stickstoffumgebung aufrecht zu erhalten;
7) Abdichten des Behälters zum Reagieren für weitere 5 Stunden, wobei die Temperatur bei 20°C kontrolliert wird, um so ein Gelprodukt zu erhalten;
8) Waschen des Gels mit Wasser fünf mal, wobei jedes Waschen ein Befeuchten der Oberfläche mit deionisiertem und entgastem Wasser für 12 Stunden und, nach Verwerfen des Wassers, Trocknen für weitere 12 Stunden umfasst; eine kleine Menge an mit destilliertem Wasser hergestellter Kathonlösung (mit einer Konzentration von 60 µg/mL) kann zum Befeuchten der Oberfläche des Gels zugesetzt werden.

Testergebnisse des hergestellten Isopropylacrylamid (NIPA)-Polymer Hydrogels, d.h., des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms, zeigen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Denaturierungstemperatur, d.h., eine untere kritische Lösungstemperatur („Lower Critical Solution Temperature“, LCST), von 30°C, und akustische und physikalische Charakteristika: akustische Geschwindigkeit: 1528 m/s; akustische Impedanz: 1,56 ×10⁶ Pa·s/m; und Dichte: 1,02 g/cm³. Wenn das fokussierte Ultraschallsystem zur Tumortherapie vom Typ JC (hergestellt von Chongqing Haifu (HIFU) Technology Co., Ltd.) verwendet wird, um Ultraschall auf das Phantom zu fokussieren, dann ändert sich die räumliche Anordnung (Konformation) der inneren molekularen Struktur des Gewebe-imitierenden Ultraschallphantoms, d.h. Phasenübergang, der zu einer Veränderung im Erscheinungsbild von farblos und transparent zu opak weiß führt, wenn die Temperatur der fokalen Region die Denaturierungstemperatur von 30°C durch Akkumulation von Ultraschallenergie übersteigt. Mit dem Absetzen und der Diffusion von Ultraschallenergie an dem fokalen Punkt expandiert das Gebiet, in dem eine Veränderung der räumlichen Konformation des Phantoms stattfindet, und entsprechend expandiert das weiße Gebiet, und die fokale Region des darin gebildeten weißen Gebiets hat eine klare Morphologie mit gutdefinierter Grenze. Wenn die fokussierte Ultraschall-Strahlung mit dem Verschwinden der Ultraschall-Bestrahlung aufhört, dann sinkt die Temperatur der fokalen Region des fokussierten Ultraschalls entsprechend, und die veränderte räumliche Konformation kehrt zu dem ursprünglichen Zustand zurück, wenn die Temperatur unter die Denaturierungs-Temperatur von 30°C sinkt, das bedeutet, die weiße Region kehrt zu dem farblosen und transparenten Zustand zurück. Das bedeutet, dass in einem bestimmten Bereich der Intensität des Ultraschalls der Phasenübergang des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms der vorliegenden Erfindung reversibel ist, und die weiße Region kann zu dem transparenten Zustand zurückkehren, deshalb ist das Phantom intelligent und kann wiederholt eingesetzt werden. Im Vergleich zum Proteinphantom zum einmaligen Gebrauch des Standes der Technik reduziert das Phantom der vorliegenden Erfindung die Nutzungskosten, spart Ressourcen und ist gut für die Umwelt.
Beispiel 2: ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom mit einer Denaturierungs-Temperatur, d.h., LCST, von 40°C
Verhältnis der Rohmaterialien:

Isopropylacrylamid	100,0 g
Denaturierungstemperatur-Regulator, Acrylamid	3,31 g
Initiierendes Reduktionsmittel, Natrium-metabisulfit	0,34 g
Quervernetzendes Agens, N, N'-methylen-bisacrylamid	1 g
Initiierendes Oxidationsmittel, Ammonium-persulfat	0,5 g
Wasser (deionisiertes und entgastes Wasser)	895 g

Schritte:

1) Lösen des Isopropylacrylamid-Monomers und des Acrylamids in einem Teil des Wassers, und das Gewichtsverhältnis des Monomers zu Wasser ist 0,15:1;
2) Zugabe eines quervernetzenden Agens zu der in Schritt 1 erhaltenen Lösung und Lösen desselben durch Rühren;
3) Lösen des initiierenden Reduktionsmittels und, entsprechend, des initiierenden Oxidationsmittels in Teilen des Wassers, wobei die Konzentrationen der zwei auf diese Weise erhaltenen Lösungen beide 1 % sind;
4) Gleichmäßiges Mischen der wässrigen Lösungen des Isopropylacrylamid-Monomers, des quervernetzenden Agens und des initiierenden Reduktionsmittels in einem Behälter;
5) Verpacken des Behälters in einem Frischeschutz-Plastikbeutel mit guter Abdichtungsleistung und Ersetzen der Luft an der Oberfläche des Behälters mit Stickstoff für 5 Minuten;
6) Zugeben der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels zu dem Behälter und ausreichendes Mischen unter Ersetzen der Luft in dem Beutel mit Stickstoff für 3 Minuten; dann Zuschnüren des Beutels, um die innere reine Stickstoffumgebung aufrecht zu erhalten;
7) Abdichten des Behälters zum Reagieren für weitere 24 Stunden, wobei die Temperatur bei 15°C kontrolliert wird, um so ein Gelprodukt zu erhalten;
8) Waschen des Gels mit Wasser fünf mal, wobei jedes Waschen ein Befeuchten der Oberfläche mit deionisiertem und entgastem Wasser für 12 Stunden und, nach Verwerfen des Wassers, Trocknen für weitere 12 Stunden umfasst; eine kleine Menge an mit destilliertem Wasser hergestellter Kathonlösung (mit einer Konzentration von 80 µg/mL) kann zum Befeuchten der Oberfläche des Gels zugesetzt werden.

Testergebnisse des hergestellten Isopropylacrylamid (NIPA)-Polymer Hydrogels, d.h., des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms, zeigen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Denaturierungstemperatur, d.h., eine untere kritische Lösungstemperatur („Lower Critical Solution Temperature“, LCST), von 40°C, und akustische und andere physikalische Charakteristika: akustische Geschwindigkeit: 1522 m/s; akustische Impedanz: 1,54 ×10⁶ Pa·s/m; und Dichte: 1,01 g/cm³. Die anderen Eigenschaften sind dieselben wie die von Beispiel 1.
Beispiel 3: ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom mit einer Denaturierungs-Temperatur, d.h., LCST, von 60°C
Verhältnis der Rohmaterialien:

Isopropylacrylamid	100,0 g
Denaturierungstemperatur-Regulator, Acrylamid	15,7 g
Initiierendes Reduktionsmittel, Natrium-metabisulfit	0,4 g
Quervernetzendes Agens, N, N'-methylen-bisacrylamid	1,2 g
Initiierendes Oxidationsmittel, Ammonium-persulfat	0,6 g
Wasser (deionisiertes und entgastes Wasser)	882 g

Schritte:

1) Lösen des Isopropylacrylamid-Monomers und des Acrylamids in einem Teil des Wassers, und das Gewichtsverhältnis des Monomers zu Wasser ist 0,18:1;
2) Zugabe eines quervernetzenden Agens zu der in Schritt 1 erhaltenen Lösung und Lösen desselben durch Rühren;
3) Lösen des initiierenden Reduktionsmittels und, entsprechend, des initiierenden Oxidationsmittels in Teilen des Wassers, wobei die Konzentrationen der zwei auf diese Weise erhaltenen Lösungen beide 20 % sind;
4) Gleichmäßiges Mischen der wässrigen Lösungen des Isopropylacrylamid-Monomers, des quervernetzenden Agens und des initiierenden Reduktionsmittels in einem Behälter;
5) Verpacken des Behälters in einem Frischeschutz-Plastikbeutel mit guter Abdichtungsleistung und Ersetzen der Luft an der Oberfläche des Behälters mit Stickstoff für 3 Minuten;
6) Zugeben der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels zu dem Behälter und ausreichendes Mischen unter Ersetzen der Luft in dem Beutel mit Stickstoff für 1 Minute; dann Zuschnüren des Beutels, um die innere reine Stickstoffumgebung aufrecht zu erhalten;
7) Abdichten des Behälters zum Reagieren für weitere 10 Stunden, wobei die Temperatur bei 18°C kontrolliert wird, um so ein Gelprodukt zu erhalten;
8) Waschen des Gels mit Wasser fünf mal, wobei jedes Waschen ein Befeuchten der Oberfläche mit doppelt destilliertem, deionisiertem Wasser für 12 Stunden und, nach Verwerfen des Wassers, Trocknen für weitere 12 Stunden umfasst; eine kleine Menge an mit destilliertem Wasser hergestellter Kathonlösung (mit einer Konzentration von 50 µg/mL) kann zum Befeuchten der Oberfläche des Gels zugesetzt werden.

Testergebnisse des hergestellten Isopropylacrylamid (NIPA)-Polymer Hydrogels, d.h., des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms, zeigen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Denaturierungstemperatur, d.h., eine untere kritische Lösungstemperatur („Lower Critical Solution Temperature“, LCST), von 60°C, und akustische und andere physikalische Charakteristika: akustische Geschwindigkeit: 1530 m/s; akustische Impedanz: 1,55 ×10⁶ Pa·s/m; und Dichte: 1,01 g/cm³. Die anderen Eigenschaften sind dieselben wie die von Beispiel 1.
Beispiel 4: ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom mit einer Denaturierungs-Temperatur, d.h., LCST, von 70°C
Verhältnis der Rohmaterialien:

Isopropylacrylamid	100,0 g
Denaturierungstemperatur-Regulator, Acrylamid	27 g
Initiierendes Reduktionsmittel, Natrium-metabisulfit	0,4 g
Quervernetzendes Agens, N, N'-methylen-bisacrylamid	1,2 g
Initiierendes Oxidationsmittel, Ammonium-persulfat	0,5 g
Wasser (deionisiertes und entgastes Wasser)	871 g

Schritte:

1) Lösen des Isopropylacrylamid-Monomers und des Acrylamids in einem Teil des Wassers, und das Gewichtsverhältnis des Monomers zu Wasser ist 0,15:1;
2) Zugabe eines quervernetzenden Agens zu der in Schritt 1 erhaltenen Lösung und Lösen desselben durch Rühren;
3) Lösen des initiierenden Reduktionsmittels und, entsprechend, des initiierenden Oxidationsmittels in Teilen des Wassers, wobei die Konzentrationen der auf diese Weise erhaltenen zwei Lösungen beide 15 % sind;
4) Gleichmäßiges Mischen der wässrigen Lösungen des Isopropylacrylamid-Monomers, des quervernetzenden Agens und des initiierenden Reduktionsmittels in einem Behälter;
5) Verpacken des Behälters in einem Frischeschutz-Plastikbeutel mit guter Abdichtungsleistung und Ersetzen der Luft an der Oberfläche des Behälters mit Stickstoff für 5 Minuten;
6) Zugeben der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels zu dem Behälter und ausreichendes Mischen unter Ersetzen der Luft in dem Beutel mit Stickstoff für 3 Minuten; dann Zuschnüren des Beutels, um die innere reine Stickstoffumgebung aufrecht zu erhalten;
7) Abdichten des Behälters zum Reagieren für weitere 24 Stunden, wobei die Temperatur bei 25°C kontrolliert wird, um so ein Gelprodukt zu erhalten;
8) Waschen des Gels mit Wasser fünf mal, wobei jedes Waschen ein Befeuchten der Oberfläche mit doppelt destilliertem, deionisiertem Wasser für 12 Stunden und, nach Verwerfen des Wassers, Trocknen für weitere 12 Stunden umfasst; eine kleine Menge an mit destilliertem Wasser hergestellter Kathonlösung (mit einer Konzentration von 40-100 µg/mL) kann zum Befeuchten der Oberfläche des Gels zugesetzt werden.

Testergebnisse des hergestellten Isopropylacrylamid (NIPA)-Polymer Hydrogels, d.h., des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms, zeigen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Denaturierungstemperatur, d.h., eine untere kritische Lösungstemperatur („Lower Critical Solution Temperature“, LCST), von 70°C, und akustische und andere physikalische Charakteristika: akustische Geschwindigkeit: 1549 m/s; akustische Impedanz: 1,56 ×10⁶ Pa·s/m; und Dichte: 1,01 g/cm³. Die anderen Eigenschaften sind dieselben wie die von Beispiel 1.
Beispiel 5: ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom mit einer Denaturierungs-Temperatur, d.h., LCST, von 57°C
Verhältnis der Rohmaterialien:

Isopropylacrylamid	85,0 g
Denaturierungstemperatur-Regulator, Acrylamid	9,5 g
Initiierendes Reduktionsmittel, Natrium-metabisulfit	0,2 g
Quervernetzendes Agens, N, N'-methylen-bisacrylamid	1 g
Initiierendes Oxidationsmittel, Ammonium-persulfat	0,3 g
Wasser (deionisiertes und entgastes Wasser)	898 g

Schritte:

1) Lösen des Isopropylacrylamid-Monomers und des Acrylamids in einem Teil des Wassers, und das Gewichtsverhältnis des Monomers zu Wasser ist 0,15:1;
2) Zugabe eines quervernetzenden Agens zu der in Schritt 1 erhaltenen Lösung und Lösen desselben durch Rühren;
3) Lösen des initiierenden Reduktionsmittels und, entsprechend, des initiierenden Oxidationsmittels in Teilen des Wassers, wobei die Konzentrationen der auf diese Weise erhaltenen zwei Lösungen beide 10 % sind;
4) Gleichmäßiges Mischen der wässrigen Lösungen des Isopropylacrylamid-Monomers, des quervernetzenden Agens und des initiierenden Reduktionsmittels in einem Behälter;
5) Verpacken des Behälters in einem Frischeschutz-Plastikbeutel mit guter Abdichtungsleistung und Ersetzen der Luft an der Oberfläche des Behälters mit Stickstoff für 3-5 Minuten;
6) Zugeben der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels zu dem Behälter und ausreichendes Mischen unter Ersetzen der Luft in dem Beutel mit Stickstoff für 2 Minuten; dann Zuschnüren des Beutels, um die innere reine Stickstoffumgebung aufrecht zu erhalten;
7) Abdichten des Behälters zum Reagieren für weitere 15 Stunden, wobei die Temperatur bei 18°C kontrolliert wird, um so ein Gelprodukt zu erhalten;
8) Waschen des Gels mit Wasser fünf mal, wobei jedes Waschen ein Befeuchten der Oberfläche mit doppelt destilliertem, deionisiertem Wasser für 12 Stunden und, nach Verwerfen des Wassers, Trocknen für weitere 12 Stunden umfasst; eine kleine Menge an mit destilliertem Wasser hergestellter Kathonlösung (mit einer Konzentration von 90 µg/mL) kann zum Befeuchten der Oberfläche des Gels zugesetzt werden.

Testergebnisse des hergestellten Isopropylacrylamid (NIPA)-Polymer Hydrogels, d.h., des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms, zeigen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Denaturierungstemperatur, d.h., eine untere kritische Lösungstemperatur („Lower Critical Solution Temperature“, LCST), von 57°C, und akustische und andere physikalische Charakteristika: akustische Geschwindigkeit: 1541 m/s; akustische Impedanz: 1,57 ×10⁶ Pa·s/m; und Dichte: 1,02 g/cm³. Und die anderen Eigenschaften sind dieselben wie die von Beispiel 1.
Beispiel 6: ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom mit einer Denaturierungs-Temperatur, d.h., LCST, von 52°C
Verhältnis der Rohmaterialien:

Isopropylacrylamid	140,0 g
Denaturierungstemperatur-Regulator, Acrylamid	10 g
Initiierendes Reduktionsmittel, Natrium-metabisulfit	0,5 g
Quervernetzendes Agens, N, N'-methylen-bisacrylamid	1,5 g
Initiierendes Oxidationsmittel, Ammonium-persulfat	0,7 g
Konservierungsmittel, Phenoxyethanol	2 ml
Wasser (deionisiertes und entgastes Wasser)	898 g

Schritte:

1) Lösen des Isopropylacrylamid-Monomers und des Acrylamids in einem Teil des Wassers, und das Gewichtsverhältnis des Monomers zu Wasser ist 0,15:1;
2) Zugabe eines quervernetzenden Agens und des Konservierungsmittels zu der in Schritt 1 erhaltenen Lösung und Lösen desselben durch Rühren;
3) Lösen des initiierenden Reduktionsmittels und, entsprechend, des initiierenden Oxidationsmittels in Teilen des Wassers, wobei die Konzentrationen der auf diese Weise erhaltenen zwei Lösungen beide 15 % sind;
4) Gleichmäßiges Mischen der wässrigen Lösungen des Isopropylacrylamid-Monomers, des quervernetzenden Agens und des initiierenden Reduktionsmittels in einem Behälter;
5) Verpacken des Behälters in einem Frischeschutz-Plastikbeutel mit guter Abdichtungsleistung und Ersetzen der Luft an der Oberfläche des Behälters mit Stickstoff für 5 Minuten;
6) Zugeben der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels zu dem Behälter und ausreichendes Mischen unter Ersetzen der Luft in dem Beutel mit Stickstoff für 3 Minuten; dann Zuschnüren des Beutels, um die innere reine Stickstoffumgebung aufrecht zu erhalten;
7) Abdichten des Behälters zum Reagieren für weitere 15 Stunden, wobei die Temperatur bei 25°C kontrolliert wird, um so ein Gelprodukt zu erhalten;
8) Waschen des Gels mit Wasser fünf mal, wobei jedes Waschen ein Befeuchten der Oberfläche mit doppelt destilliertem, deionisiertem Wasser für 12 Stunden und, nach Verwerfen des Wassers, Trocknen für weitere 12 Stunden umfasst; eine kleine Menge an mit destilliertem Wasser hergestellter Kathonlösung (mit einer Konzentration von 40-100 µg/mL) kann zum Befeuchten der Oberfläche des Gels zugesetzt werden.

Testergebnisse des hergestellten Isopropylacrylamid (NIPA)-Polymer Hydrogels, d.h., des intelligenten Gewebe-imitierenden Ultraschall-Phantoms, zeigen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Denaturierungstemperatur, d.h., eine untere kritische Lösungstemperatur („Lower Critical Solution Temperature“, LCST), von 52°C, und akustische und andere physikalische Charakteristika: akustische Geschwindigkeit: 1536 m/s; akustische Impedanz: 1,58 ×10⁶ Pa·s/m; und Dichte: 1,03 g/cm³. Andere Eigenschaften sind dieselben wie die von Beispiel 1.

Claims

Intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom, dadurch gekennzeichnet, dass das Phantom ein temperatursensitives Polymergel ist, das die folgenden akustischen Eigenschaften und anderen physikalischen Charakteristika aufweist: akustische Geschwindigkeit: 1500 - 1550 m/s; akustische Impedanz: (1,50 - 1,60) ×10⁶ Pa·s/m; Dichte: 1,01 - 1,06 g/cm³; und eine Denaturierungstemperatur, namentlich eine untere kritische Lösungstemperatur (Lower Critical Solution Temperature, LCST) oder eine Volumen-Phasen-Übergangstemperatur (Volume Phase Transition Temperature), bei der sich das Volumen des Phantoms ändert, die durch Änderung des Verhältnisses der Rohmaterialen einstellbar ist, wobei in deren Bereich eine reversible Phasentransformation zwischen einer opaken Phase und einer transparenten Phase stattfindet, wobei das temperatursensitive Polymergel ein Isopropylacrylamid-Polymer Hydrogel ist und das Isopropylacrylamid-Polymer Hydrogel, das für das intelligente Gewebe-imitierende Ultraschall-Phantom verwendet wird, Isopropylacrylamid, Wasser, ein initiierendes Reduktionsmittel, ein quervernetzendes Agens, ein initiierendes Oxidationsmittel und einen Denaturierungstemperatur-Regulator umfasst, wobei der prozentuale Gewichtsanteil jeder Komponente beträgt: 8 - 15 % an Isopropylacrylamid-Monomer, 0 - 4% des Denaturierungstemperatur-Regulators, 0,02 - 0,05% des initiierenden Reduktionsmittels, 0,1 - 0,15 % des quervernetzenden Agens, 0,03 - 0,07 % des initiierenden Oxidationsmittels und 91,85 - 80,73 % an Wasser, und wobei die Denaturierungstemperatur zwischen 30°C and 70°C beträgt.
Intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser deionisiertes und entgastes Wasser ist, dass das quervernetzende Agens N, N'-Methylen-Bisacrylamid (BIS) ist, dass das initiierende Oxidationsmittel Ammoniumpersulfat (APS) ist und, dass das initiierende Reduktionsmittel Natriummetabisulfit ist.
Intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Denaturierungstemperatur-Regulator Acrylamid ist.
Intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Isopropylacrylamid-Polymer Hydrogel weiterhin ein Konservierungsmittel mit einem Gewichtsprozentanteil von 0 - 0,4% umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Isopropylacrylamid-Polymer Hydrogels für ein intelligentes Gewebe-imitierendes Ultraschall-Phantom umfassend die Schritte (1)-(8): Schritt (1): Bereitstellung von Komponenten für die Formulierung eines Isopropylacrylamid (NIPA) -Polymer Hydrogels, wobei der prozentuale Gewichtsanteil jeder Komponente beträgt: 8 - 15 % an Isopropylacrylamid, 0 - 4% an Denaturierungstemperatur (LCST) -Regulator, 0,02 - 0,05% an initiierendem Reduktionsmittel, 0,1 - 0,15 % an quervernetzendem Agens, 0,03 - 0,07 % an initiierendem Oxidationsmittel und 91,85 - 80,73 % an Wasser; Schritt (2): Auflösen des Isopropylacrylamid-Monomers und des Denaturierungstemperatur-Regulators in einem Teil des Wassers; Schritt (3): Zugeben eines quervernetzenden Agens zu der im vorausgehendem Schritt erhaltenen Lösung und Auflösen derselben durch Rühren; Schritt (4): Auflösen des initiierenden Reduktionsmittels und, entsprechend, des initiierenden Oxidationsmittels in Teilen des Wassers; Schritt (5): gleichmäßiges Vermischen der wässrigen Lösungen des Isopropylacrylamid-Monomers, des quervernetzenden Agens und des initiierenden Reduktionsmittels in einem Behälter; Schritt (6): Ersetzen der Luft an der Oberfläche mit Stickstoff; Schritt (7): Zugeben der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels zu dem Behälter und ausreichendes Mischen unter kontinuierlichem Ersetzen der Luft an der Oberfläche der Flüssigkeit mit Stickstoff; Schritt (8): Abdichten des Behälters in einer reinen Stickstoffumgebung, nachdem die Zugabe der wässrigen Lösung des initiierenden Oxidationsmittels abgeschlossen ist und der Lösung erlauben, für 3 bis 24 Stunden zu reagieren, wobei die Temperatur bei 15°C - 25°C kontrolliert wird, um ein Gelprodukt zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 5, weiterhin umfassend die folgenden Schritte (9) und (10): Schritt (9): Mehrmaliges Waschen des erhaltenen Gelprodukts mit Wasser bei Raumtemperatur, wobei jedes Waschen einen Zyklus von Einweichen seiner Oberfläche für mehrere Stunden mit deionisiertem und entgastem Wasser und Trocknen für weitere mehrere Stunden nach Verwerfen des Wassers umfasst, wobei der Zyklus mehrmals wiederholt wird, um restliche Monomere und Initiatoren auf der Oberfläche zu entfernen, um so Toxizität auszuschließen; Schritt (10): nach Waschen des Gels in Schritt (9), Zusetzen einer mit destilliertem Wasser hergestellten Konservierungsmittellösung, um die Oberfläche des Gels zu befeuchten.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Denaturierungstemperatur-Regulator in Schritt (1) Acrylamid ist; und Acrylamid in Schritt (2) zu der wässrigen Lösung von Isopropylacrylamid-Monomer hinzugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn das molare Verhältnis von Isopropylacrylamid zu Acrylamid zwischen (100-70): (0-30) variiert, die Denaturierungstemperatur in einem Bereich von 30°C -70°C eingestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch in Schritt (2) erhitzt wird, um bei der Auflösung des Isopropylacrylamid-Monomers zu helfen, aber die Temperatur nicht 40°C überschreitet, und die Lösung nach dem Erhitzen vor nachfolgenden Schritten auf unter 25°C gekühlt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt (1) verwendete Wasser deionisiert und entgast ist.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Isopropylacrylamid-Polymer Hydrogel in Schritt (1) weiterhin ein Konservierungsmittel mit einem Gewichtsprozentanteil von 0 - 0,4% umfasst, das Konservierungsmittel in Schritt (3) auch zugesetzt wird, welches zur Lösung in Schritt (2) zugesetzt wurde, und dass das Konservierungsmittel in Schritt (2) zusammen mit dem quervernetzenden Agens durch Rühren in der Lösung gelöst wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Elastizität des Gels durch Anpassung des Gehalts des quervernetzenden Agens nach Bedarf geändert wird und dass N, N'-Methylenbisacrylamid als das quervernetzende Agens verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das initiierende Oxidationsmittel Ammoniumpersulfat ist und das initiierende Reduktionsmittel Natriummetabisulfit ist.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Schritt (8) in dem abgedichteten Behälter unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird, um den Luftsauerstoff von der Polymerisationsreaktion auszuschließen, um eine glatte Polymerisation und Qualität des Gels zu gewährleisten.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Konservierungsmittel in Schritt (10) Kathon, Formaldehyd, oder die Nipagin-Serie ist, und die Konzentration der mit destilliertem Wasser hergestellten Konservierungsmittellösung ist: 40 - 100 µg/mL für eine Kathonlösung, 0,5 - 1 mg/mL für eine Formaldehydlösung und 5 - 10 mg/mL für eine Nipaginlösung.