DE112007000801T5

DE112007000801T5 - Hadronen-Behandlungsplanung mit adäquater biologischer Gewichtung

Info

Publication number: DE112007000801T5
Application number: DE112007000801T
Authority: DE
Inventors: Cynthia Keppel; Richard A. Britten; Vahagn R. Nazaryan
Original assignee: Hampton, University of; Hampton University
Current assignee: Hampton, University of; Hampton University
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2009-02-12
Also published as: US9119961B2; US7550752B2; US8742377B2; US20140336442A1; JP5174005B2; US20090224183A1; US20070228305A1; US20140012062A1; JP5462340B2; US8546774B2; US8669541B2; WO2007126782A2; US20120001096A1; US8829476B2; US20150073200A1; US7982200B2; US20140225010A1; JP2013063273A; JP2009531138A; WO2007126782A3

Abstract

Verfahren zum Abgeben einer biologischen Dosis an einer Behandlungsstelle eines Patienten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
Bestimmen einer Variabilität relativer biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jedem von mehreren Hadronenstrahlen;
Berechnen von RBE-Werten an mehreren Abschnitten eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP – spread-out Bragg peak), die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, wobei das Berechnen die bestimmte Variabilität berücksichtigt; und
Einstellen einer Intensität und Energie von jedem der mehreren Hadronenstrahlen an jedem der mehreren Abschnitte des aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) auf der Grundlage von jeweiligen berechneten RBE-Werten für jeden der mehreren Abschnitte, um eine berechnete Dosisverteilung für jeden der mehreren Abschnitte bereitzustellen,
wobei die mehreren Abschnitte einen proximalen Teil des SOBP-Bereichs der Behandlungsstelle, einen distalen Teil des SOBP und einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP umfassen, und wobei sich die berechneten Dosisverteilungen überlagern, um eine gewünschte Strahlendosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.

Description

QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität unter 35 U. S. C. 119(e) der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/786,402, eingereicht am 28. März 2006, deren Offenbarung hier in ihrer Gänze durch Verweis mit aufgenommen wird.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich allgemein auf Verfahren zur Behandlungsplanung unter Nutzung von Strahlentherapie, und im Spezielleren auf Verfahren zur Behandlungsplanung mit adäquater biologischer Gewichtung unter Nutzung von Hadronen- und/oder Protonenstrahl-Strahlentherapie.
2. Verwandter Stand der Technik
In den letzten Jahren gab es eine stetige Zunahme beim klinischen Einsatz hochenergetischer Hadronenstrahlen für Patienten, die an Tumoren oder anderen medizinischen Zuständen leiden. Es ist seit langem bekannt, dass sich Protonen von herkömmlicher Strahlung (Photonen, Elektronen) in ihrer biologischen Effektivität unterscheiden. Es ist nämlich eine niedrigere Protonendosis erforderlich, um dieselbe biologische Wirkung zu erzielen. Deshalb sind Protonen stärker biologisch wirksam. Die relative biologische Effektivität (RBE) ist als das Verhältnis der Dosis von Referenzstrahlung zur Protonendosis definiert, die erforderlich ist, um denselben biologischen Effekt zu erzielen.
In der aktuellen klinischen Praxis mit therapeutischen Protonenstrahlen wird ein einziger RBE-Wert (typischerweise 1,1) auf alle Behandlungspläne angewendet, ungeachtet der Eindringtiefe, des Gewebes oder irgendwelcher anderer Besonderheiten der Behandlung. Und zwar deswegen, weil frühere Studien angaben, dass RBE-Werte von der Größenordnung her gering sind und man glaubte, dass die Variabilität der RBE bei Behandlungsparametern innerhalb von 10–20% liegt. Die Schlussfolgerung war, dass diese Variabilität in Bezug auf mit RBE-Werten zusammenhängenden Unsicherheiten gering ist. Neue Studien decken hingegen auf, dass die RBE-Schwankungen speziell im Halbschatten der Behandlungsvolumendarstellung ("TVD" – Treatment Volume Delineation), z. B. dem Umriss des Volumens, das der Form des Tumors entspricht, in der Größenordnung von 100–300% liegen können.
Protonen-Strahlentherapie kann entweder monoenergetische oder polyenergetische Protonenstrahlen verwenden. Monoenergetische Protonenstrahlen zeichnen sich durch eine Spitze in ihrer Tiefendosisverteilung aus. Dieser sogenannte Bragg Peak ist ein Ergebnis einer mit der Eindringtiefe zunehmenden Energieabgabe, die am Ende des Wegs des Protonenstrahls ein Maximum aufweist. Um eine gute physikalische Dosisverteilung für Strahlentherapieanwendungen zu erreichen, wird der Bragg Peak durch passive oder aktive Strahlenmodulationsverfahren aufgeweitet, um das Zielvolumen einer Behandlungsstelle abzudecken. Modulierte Strahlenprofile haben einen zentralen, flachen Bereich, der zur Behandlung verwendet wird. Ein passives Strahlenmodulationsverfahren nutzt ein streuendes Material, das vorgeordnet eingesetzt wird, um die Strahlenenergie zu verändern. Ein aktives Strahlenmodulationsverfahren verändert die Strahlenenergie elektronisch.
Polyenergetische Protonenstrahlen zeichnen sich durch Schwankungen der abgegebenen Energiemengen und eine dreidimensionale Lokalisierung der Dosis aus. Außerdem können sich nicht gleichmäßige Dosisverteilungen aus jedem polyenergetischen Protonenstrahl überlagern, um eine gewünschte Dosis in einem Zielvolumen zu ergeben.
Strahlenmodulation erzeugt ein breites Spektrum an Energien im Zielvolumen, wobei die mittlere Energie von Protonen mit der Eindringstrecke abnimmt. Dies führt zu einer entsprechenden Veränderung im linearen Energietransfer (LET), die mit der Eindringtiefe zunimmt. Eine durch die Protonen abgegebene biologische Dosis lässt sich als ein Produkt der Protonenfluenz und des LET beschreiben. Somit wird bei der Protonenstrahl-Strahlentherapie ein höchst konformer hoher Dosisbereich erzielt, indem die Protonenfluenz und das Energiespektrum verändert werden, wobei es sich um den wesentlichen Aspekt von Strahlenmodulation handelt. Dieser höchst konforme hohe Dosisbereich ist der sogenannte aufgeweitet Bragg Peak (SOBP – spread-out Bragg Peak).
Eine Bestimmung von Protonen-RBE an verschiedenen Punkten entlang des SOBP erfolgte in vielen Zentren, wie etwa dem Cyclotron Research Center in Louvain-La Neuve und dem TRIUMF Cyclotron Research Center. Daten über modulierte Protonenstrahlen mit Energien von weniger als 100 MeV wurden zusammengetragen. Diese Versuche verwendeten verschiedene Lösungsansätze zur Beurteilung der Protonen-RBE, aber alle von ihnen zeigen, dass die RBE im SOBP mit der Tiefe zunimmt, wobei die Werte von 1,1 bis 2,5 reichen.
Protonen-RBE hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, welche die Gewebeart und den biologischen Endpunkt, die anfängliche Protonenenergie, die Energieaufweitung des eingegebenen Protonenstrahls, die Tiefe der Strahleindringung und das Strahlenmodulationsverfahren umfassen. Es wurde nachgewiesen, dass die RBE sowohl theoretisch als auch experimentell im SOBP mit der Tiefe zunimmt. Dies wird zum Teil der Tatsache zugeschrieben, dass die durchschnittliche Protonenenergie im SOBP mit der Tiefe abnimmt. Es gibt weniger Untersuchungen des Bereichs jenseits des distalen Punkts des SOBP. Diese Studien kommen zu der Schlussfolgerung, dass die RBE-Werte an der abfallenden distalen Flanke des SOBP weiter zunehmen.
Jüngste Studien bestrahlten menschliche SCC25-Tumorzellen mit einem 65-MeV Protonenstrahl. Fünf Stellen entlang der Strahlenlinie wurden unter Verwendung unterschiedlich dicker Perspex-Platten simuliert: eine Stelle, die dem Strahleneintritt entsprach, mit 2 mm dickem Perspex, zwei Stellen entlang des SOBP bei 15,6 und 25 mm, und zwei weitere Messstellen an der abfallenden distalen Flanke bei 27,2 und 27,8 mm. Das klonogene Überleben der bestrahlten Zellen und ihrer Nachkommen wurde bei verschiedenen Dosiswerten an jeder Stelle bestimmt, Kobalt 60-γ-Strahlen (im Nachstehenden "⁶⁰Co"-γ-Strahlen) wurden in dieser Studie als Referenzstrahlung verwendet.
Die RBE-Werte, die in dieser Studie erhalten wurden, nahmen mit zunehmender Tiefe zu. Am proximalen Teil des SOBP wurde die RBE als nahe an 1,0 liegend ausgewertet. Sie erreichte den Wert 1,2 am distalen Teil des SOBP. In der abfallenden Flanke nahm sie weiter zu und erreichte den Wert von ca. 1,4 bei 27,2 mm, und von 2 bei 27,8 mm, wo die relative Dosis ca. 50% desjenigen beim Spitzenwert betrug. Diese RBE-Werte wurden bei dem Überlebensniveau evaluiert, das sich durch γ-Strahlen von 2 Gy ergab. Was die Nachkommen bestrahlter Zellen anbelangt, so waren die RBE-Werte ähnlich. Das Auftreten von verzögerten Wirkungen nahm mit der Dosis und der Tiefe im Strahl zu. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die RBE-Werte an der distalen abfallenden Flanke des Strahls in einem Ausmaß signifikant zunehmen, das von praktischer Bedeutung ist, wenn der Bereich des Behandlungsvolumens nahe an empfindlichem Gewebe liegt.
Eine zweite Studie wurde unter Verwendung des 62-MeV-Protonenstrahls der Einrichtung CATANA (Centro di Adro Terapia e Applicazzioni Nucleari Avanzati) durchgeführt. Das Zellüberleben einer resistenten menschlichen HTB140-Melanomzelllinie wurde unter Verwendung verschiedener biologischer Ansätze in verschiedenen Tiefen entlang des SOBP und an der abfallenden distalen Flanke untersucht. Bei den drei verschiedenen Ansätzen in dieser Studie handelte es sich um den Klongenik-Ansatz, den Microtetrasolium-Ansatz und den Sulforhodamin B-Ansatz. Um verschiedene Positionen entlang der Strahlenlinie zu simulieren, wurden Perspex-Platten mit verschiedenen Dicken dazwischen eingesetzt. Zellproben wurden in Tiefen von 6,6, 16,3, 25 und 26 mm bestrahlt. Das distale Ende des SOBP lag in der Tiefe von 25 mm, die eine entsprechende relative Dosis von 102 ± 3% aufwies, während die relative Dosis entlang der abfallenden distalen Flanke bei 26 mm 32 ± 4% betrug.
Bei 2 Gy (SF2) überlebende Fraktionen wurden über den gesamten SOBP erhalten, was einen hohen Grad an Strahlenbeständigkeit dieser Zellen anzeigte. Die RBE bei 2 Gy wurde dazu verwendet, die Wirksamkeit von Protonenstrahlen zur Inaktivierung von Zellen im Vergleich zu herkömmlicher γ-Strahlung zu analysieren.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten wieder eine erhebliche Zunahme der RBE-Werte bei Annäherung an das distale Ende des SOBP. Man fand heraus, dass an der abfallenden distalen Flanke des SOBP, wo die relative Dosis ≈ 32% betrug, die Tötungsfähigkeit von Protonen nahe an derjenigen war, die am distalen Ende des SOBP beobachtet wurde, wo die relative Dosis ≈ 102% betrug. Man fand heraus, dass die RBE in dieser Tiefe an der abfallenden distalen Flanke nahe an 4 lag, als der Klongenik-Ansatz verwendet wurde, und nahe an 3, als der Sulforhodamin B-Ansatz verwendet wurde. Als Referenz fand man heraus, dass die RBE am proximalen Teil des SOBP nahe an 1,3 lag, als sowohl Klongenik- als auch Sulforhodamin B-Ansatz verwendet wurden.
Die Ergebnisse der beiden vorstehend erörterten Studien beweisen die Bedeutung zusätzlicher Untersuchungen von RBE entlang des SOBP und insbesondere an seiner abfallenden distalen Flanke. Diese Erkenntnisse erhärten auch die Notwendigkeit der Entwicklung von Behandlungsplanungsmethoden, die adäquate Protonen-RBEs mit einbeziehen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung erfüllt die vorstehenden Bedürfnisse und vermeidet die Nachteile und Einschränkungen des Stands der Technik, indem ein System und Verfahren für eine Behandlungsplanung bereitgestellt werden, welche die Variabilität von RBE entlang der Strahlenlinie bestimmt und unter anderem berechnet, welche Protonenstrahlintensität angewendet werden sollte, um eine gewünschte biologische Dosis an einer Behandlungsstelle eines Patienten zu erzielen, der unter einem medizinischen Zustand leidet.
In einem Aspekt wird ein Verfahren zum Sicherstellen optimaler biologischer Effektivität eines Behandlungsstrahls an einer Behandlungsstelle eines Patienten bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst: Bestimmen einer Variabilität relatives biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jedem von mehreren Hadronenstrahlen, Berechnen von RBE-Werten an mehreren Abschnitten eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP – spread-out Bragg peak), die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, wobei das Berechnen die bestimmte Variabilität berücksichtigt, und Einstellen einer Intensität und Energie von jedem der mehreren Hadronenstrahlen an jedem der mehreren Abschnitte des aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) auf der Grundlage von jeweiligen berechneten RBE-Werten für jeden der mehreren Abschnitte, um eine berechnete Dosisverteilung für jeden der mehreren Abschnitte bereitzustellen, wobei die mehreren Abschnitte einen proximalen Teil des SOBP-Bereichs der Behandlungsstelle, einen distalen Teil des SOBP und einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP umfassen, und wobei sich die berechneten Dosisverteilungen überlagern, um eine gewünschte Strahlendosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.
In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zum Sicherstellen optimaler biologischer Effektivität eines Behandlungsstrahls an einer Behandlungsstelle eines Patienten bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst: Bestimmen einer Variabilität relatives biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jeweils einem ersten Protonenstrahl, einem zweiten Protonenstrahl, einem dritten Protonenstrahl und einem vierten Protonenstrahl, Berechnen eines ersten RBE-Werts an einem Vorplateau-Teil eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) der Behandlungsstelle, eines zweiten RBE-Werts an einem proximalen Teil des SOBP, eines dritten RBE-Werts an einem distalen Teil des SOBP und eines vierten RBE-Werts an einem abfallenden distalen Flankenteil des SOBP. Das Verfahren umfasst auch die Schritte: Einstellen einer Intensität und Energie des Protonenstrahls am Vorplateau-Teil des SOBP auf der Grundlage des ersten RBE-Werts, um eine erste Dosisverteilung bereitzustellen, Einstellen einer Intensität und Energie des Protonenstrahls am proximalen Teil des SOBP auf der Grundlage des zweiten RBE-Werts, um eine zweite Dosisverteilung bereitzustellen, Einstellen einer Intensität und Energie des Protonenstrahls am distalen Teil des SOBP auf der Grundlage des dritten RBE-Werts, um eine dritte Dosisverteilung bereitzustellen, und Einstellen einer Intensität und Energie des Protonenstrahls am abfallenden distalen Flankenteil des SOBP auf der Grundlage des vierten RBE-Werts, um eine vierte Dosisverteilung bereitzustellen, wobei sich die erste, zweite, dritte und vierte Dosisverteilung überlagern, um eine gewünschte Strahlendosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.
In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zum Sicherstellen adäquater biologischer Effektivität an einer Behandlungsstelle eines Patienten bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst: Definieren von geometrischen Parametern der Behandlungsstelle, Optimieren einer biologischen Dosisverteilung unter Berücksichtung verschiedener Werte relativer biologischer Effektivität (RBE) an mehreren Abschnitten, die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, die durch einen aufgeweiteten Bragg Peak (SOBP) gekennzeichnet und durch die geometrischen Parameter definiert ist; und Abgeben einer optimierten biologischen Dosis durch Hadronen-Strahlentherapie an die mehreren Abschnitte, wobei die mehreren Abschnitte einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP und mindestens einen der folgenden Teile umfassen: einen proximalen Teil des SOBP und einen distalen Teil des SOBP.
In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zum Abgeben einer biologischen Dosis an einer Behandlungsstelle eines Patienten bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst: Bestimmen einer Variabilität relativer biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jedem von mehreren Hadronenstrahlen, Berechnen von RBE-Werten an mehreren Abschnitten eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP – spread-out Bragg peak), die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, wobei das Berechnen die bestimmte Variabilität berücksichtigt, und Einstellen einer Intensität und Energie von jedem der mehreren Hadronenstrahlen an jedem der mehreren Abschnitte des zugehörigen aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) auf der Grundlage von jeweiligen berechneten RBE-Werten für jeden der mehreren Abschnitte, um eine berechnete biologische Dosisverteilung für jeden der mehreren Abschnitte bereitzustellen, wobei die mehreren Abschnitte einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP und mindestens einen der folgenden Teile umfassen: einen proximalen Teil des SOBP, einen distalen Teil des SOBP, einen Vorplateau-Teil des SOBP, und wobei sich die berechneten Dosisverteilungen überlagern, um eine gewünschte biologische Dosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.
In noch einem anderen Aspekt wird eine Vorrichtung zum Sicherstellen optimaler biologischer Effektivität eines Behandlungsstrahls an einer Behandlungsstelle eines Patienten bereitgestellt, die Folgendes aufweist: ein erstes Bauteil, um eine Variabilität relativer biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jedem von mehreren Hadronenstrahlen zu bestimmen, ein zweites Bauteil, um RBE-Werte an mehreren Abschnitten eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP – spread-out Bragg Peak), die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, unter Berücksichtigung der bestimmten Variabilität zu berechnen, und ein drittes Bauteil, um eine Intensität und Energie von jedem der Hadronenstrahlen an jedem der mehreren Abschnitte des aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) auf der Grundlage jeweiliger berechneter RBE-Werte für jeden der mehreren Abschnitte einzustellen, um eine berechnete biologische Dosisverteilung für jeden der mehreren Abschnitte bereitzustellen, wobei die mehreren Abschnitte einen proximalen Teil des SOBP-Bereichs der Behandlungsstelle, einen distalen Teil des SOBP und einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP umfassen, und wobei sich die berechneten Dosisverteilungen überlagern, um eine gewünschte biologische Dosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.
Zusätzliche Merkmale, Vorteile und Ausführungsformen der Erfindung können in der folgenden ausführlichen Beschreibung, den Zeichnungen und den Ansprüchen dargelegt sein oder aus diesen hervorgehen. Darüber hinaus sollte klar sein, dass sowohl die vorstehende Zusammenfassung der Erfindung als auch die folgende ausführliche Beschreibung beispielhaft und dazu gedacht sind, eine weitere Erklärung zu bieten, ohne den Umfang der Erfindung, so wie er beansprucht ist, einzuschränken.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die beigefügten Zeichnungen, die mit aufgenommen sind, um ein weiteres Verständnis für die Erfindung zu bieten, sind in diese technische Beschreibung eingegliedert und stellen einen Teil von ihr dar, veranschaulichen Ausführungsformen der Erfindung und dienen zusammen mit der ausführlichen Beschreibung dazu, die Prinzipien der Erfindung zu erklären. Es wird kein Versuch unternommen, strukturelle Details der Erfindung ausführlicher zu zeigen als für ein grundsätzliches Verständnis der Erfindung und der verschiedenen Weisen, auf die sie sich in die Praxis umsetzen lässt, notwendig sein mag.
1 ist ein beispielhafter Graph, welcher eine Tiefendosisverteilung für einen aufgeweiteten Bragg Peak (SOBP) nach Prinzipien der Erfindung zeigt.
2 ist ein Ablaufschema, das Behandlungsplanungsschritte nach Prinzipien der Erfindung zeigt;
3 ist ein Relationsblockschema, das verschiedene beispielhafte Bestandteile einer Ausführungsform der Erfindung zeigt;
4 ist ein kombiniertes Relationsblock- und Ablaufschema einer Ausführungsform der Erfindung, das beispielhafte Bestandteile und eine beispielhafte Ablaufsteuerung zur Verarbeitung zeigt; und
5 ist ein Ablaufschema, das Schritte einer Ausführungsform zur Verwendung der Erfindung zeigt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Ausführungsformen der Erfindung und deren verschiedene Merkmale und vorteilhafte Einzelheiten werden umfassender mit Bezug auf die nicht einschränkenden Ausführungsformen und Beispiele erklärt, die beschrieben und/oder in den beigefügten Zeichnungen dargestellt und in der folgenden Beschreibung im Detail aufgeführt sind. Es sollte angemerkt werden, dass die in den Zeichnungen dargestellten Merkmale nicht unbedingt maßstabsgetreu wiedergegeben sind, und dass Merkmale einer Ausführungsform, wie für den Fachmann ersichtlich sein würde, mit anderen Ausführungsformen verwendet werden können, auch wenn es nicht ausdrücklich so angegeben ist. Beschreibungen hinlänglich bekannter Bestandteile und Verarbeitungsverfahren können weggelassen sein, um die Ausführungsformen der Erfindung nicht unnötig zu verschleiern. Die hier verwendeten Beispiele sollen lediglich ein Verständnis der Arten und Weisen erleichtern, auf die sich die Erfindung in die Praxis umsetzen lässt, und die Fachleute in die Lage versetzen, die Ausführungsformen der Erfindung in die Praxis umzusetzen. Dementsprechend sollten die hier wiedergegebenen Beispiele und Ausführungsformen nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend aufgefasst werden, der einzig durch die beigefügten Ansprüche und das anwendbare Gesetz definiert ist. Darüber hinaus wird festgehalten, dass gleiche Bezugszahlen durchgehend durch die verschiedenen Ansichten der Zeichnungen ähnliche Teile darstellen.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die besonderen methodischen Vorgehensweisen, Protokolle, Vorrichtungen, Geräte, Materialien, Anwendungen usw. beschränkt, die hier beschrieben werden, weil diese variieren können. Selbstverständlich wird die hier verwendete Terminologie nur zum Zweck der Beschreibung besonderer Ausführungsformen verwendet und soll den Umfang der Erfindung nicht einschränken. Es muss angemerkt werden, dass die Singularformen "ein, einer, eines" und "der, die das", so wie sie hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet werden, auch einen Pluralbezug umfassen, es sei denn, der Kontext gibt ausdrücklich etwas anderes an.
Wenn nicht anders definiert, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselben Bedeutungen, wie sie gemeinhin von einem durchschnittlichen Fachmann auf dem Gebiet verstanden werden, zu dem diese Erfindung gehört. Bevorzugte Verfahren, Vorrichtungen und Materialien werden beschrieben, obwohl beliebige Verfahren und Materialien, die den hier beschriebenen ähnlich oder gleichwertig zu diesen sind, in der praktischen Umsetzung oder beim Testen der Erfindung verwendet werden können. Obwohl die Beschreibung hier primär Protonen und Protonenstrahlen für beispielhafte Beschreibungen verwendet, sollte klar sein, dass genauso gut auch andere Arten von Hadronen-Strahlentherapie verwendet werden können, wie etwa Kohlenstoff-Ionenstrahlentherapie. Deshalb umfassen die Beispiele und Figuren auch diese anderen Arten von Hadronen-Strahlentherapie.
Ein Aspekt der Erfindung stellt ein Behandlungsplanungsverfahren bereit, das die Variabilität von RBE entlang der Protonenstrahlenlinie bestimmt und unter anderem berechnet, welche Protonenstrahlintensität angewendet werden sollte, um eine gewünschte biologische Dosis an einer Behandlungsstelle typischerweise eines Patienten zu erzielen, der unter einem medizinischen Zustand leidet. 1 ist ein beispielhafter Graph, der eine Tiefenverteilung im Vergleich zu einer Dosisverteilung für einen aufgeweiteten Bragg Peak (SOBP) nach Prinzipien der Erfindung zeigt. Dieser SOBP ist einer Behandlungsstelle zugeordnet. In dieser Ausführungsform werden typischerweise vier RBE-Werte in vier entsprechenden räumlich verteilten Abständen entlang der Strahlenlinie berücksichtigt, die in 1 als Abschnitte oder Teile unter Klammern gezeigt sind, die mit "A", "B", "C" und "D" gekennzeichnet sind. In 1 wird der Abschnitt des bestrahlten Volumens unter der mit "A" gekennzeichneten Klammer als der Vor-SOBP-Abschnitt bezeichnet. Der Abschnitt des bestrahlten Volumens unter der mit "B" gekennzeichneten Klammer wird als der proximale SOBP-Abschnitt bezeichnet. Der Abschnitt des bestrahlten Volumens unter der mit "C" gekennzeichneten Klammer wird als der distale SOBP-Abschnitt bezeichnet, und der Abschnitt des bestrahlten Volumens unter der mit "D" gekennzeichneten Klammer wird als der abfallende distale SOBP-Abschnitt bezeichnet. Die mit 105 gekennzeichnete Kurve stellt ein Protonentiefendosisprofil dar, nachdem mehrere einzelne Protonenstrahlen moduliert wurden, um den Konstantdosisbereich zu ergeben, der als der SOBP bezeichnet wird. Die mit 110a–110n gekennzeichneten Kurven stellen Tiefendosisprofile einer Untergruppe von Protonenstrahlen dar, deren Energien und Intensitäten moduliert wurden, um den Konstantdosisbereich zu ergeben, der als der SOBP-Bereich bezeichnet wird. In manchen Ausführungsformen können weniger als vier Abschnitte berücksichtigt werden.
Als Veranschaulichung kann das Verfahren zwei RBE-Werte für den SOBP-Bereich (Abschnitt B und C in 1) der Behandlungsstelle bestimmen. Einen für den proximalen Abschnitt B und einen für den distalen Abschnitt C. Ein dritter und anderer RBE-Wert kann für den abfallenden distalen Flankenbereich bestimmt werden (Abschnitt D in 1). Bei der Bestimmung des dritten RBE-Werts (Abschnitt D) ist es oftmals wichtig, zu berücksichtigen, dass der Grad an Zelltötung mehrere Millimeter jenseits des distalen Teils (bei niedrigen Energien) immer noch mit dem am proximalen Teil des SOBP-Bereichs vergleichbar ist. Bei höheren Energien (> 200 MeV), kann die Bestimmung der RBE im Abschnitt D sogar noch wesentlicher sein, weil das räumliche Ausmaß dieses Abschnitts typischerweise ein paar Zentimeter lang sein kann.
Die Bestimmung der RBE im Abschnitt A (d. h. dem Vorplateau-Abschnitt), kann auch von spezieller Bedeutung, wenn auch nicht immer notwendig sein. Dieser Abschnitt fällt in den Normalgewebebereich, und es ist bekannt, dass die biologische Gewichtung zu einer vorhergesagten Zunahme bei der Normalgewebekomplikationswahrscheinlichkeit führt. Glücklicherweise gibt es noch keine klinischen Studien, die über wesentliche Normalgewebekomplikationen berichten. Allerdings könnte, wie oben dargelegt, die Kombination höherer RBE-Werte und breiterer distaler Flanken hochenergetischer Strahlen in konformierenden Behandlungsplänen dazu führen, dass dies zu einem bedeutenden Thema wird.
Was die RBE-Werte anbelangt, die mit Protonenstrahlen höherer Energie (> 200 MeV) zusammenhängen, kann der LET der dämpfenden hochenergetischen Protonen proportional höher sein als derjenige, der mit den Protonen von 60–66 MeV beobachtet wird, und somit können die RBE-Werte im distalsten Abschnitt des SOBP-Bereichs auch noch höher sein.
Sobald die RBE-Werte höherer Energie erzielt sind, können sie in einen computerausführbaren Behandlungsalgorithmus eingesetzt werden, um nachzuprüfen, welche physikalischen und biologischen Dosisverteilungen zur medizinischen Behandlung unter Verwendung eines Tiermodells geeignet sind.
Ein Algorithmus, der das 3-dimensionale biologische Tiefendosisprofil von Protonentherapiestrahlen mit variablen Einfallsenergien abbildet, kann verwendet werden, um die RBE-Werte an verschiedenen Stellen entlang des Protonentiefendosisprofils zu bestimmen. Dieser Algorithmus verwendet typischerweise ein Modell für Bioreaktionsberechnungen zur Verwendung in klinischen Anwendungen. Sowohl ein einfaches phänomenologisches Modell, das auf α-, β-Werten aufbaut (Linear-/Quadratmodell), als auch ausgefeiltere Bahnstrukturmodelle (Amorphous Track Partition (ATP) und Amorphous Track Local effect (ATL) und möglicherweise ihre Kombination) können für eine genaue quantitative Auswertung der Bioreaktion von Tumoren und Normalgewebe auf Protonenbestrahlung verwendet werden.
Biologische Tiefendosisprofile, die mit unterschiedlichen Modellen berechnet werden, können im gegenseitigen Vergleich und mit den Zellüberlebensdaten und, noch wichtiger, im Vergleich mit in vivo-Messergebnissen, um sicherzustellen, dass eine zufriedenstellende Übereinstimmung besteht, und zur Optimierung überprüft werden.
RBE hängt von der Struktur der physikalischen Energieabgabe, der biologischen Reaktion und primären krankhaften DNA-Veränderungen ab. RBE kann auch eine signifikante Abhängigkeit von der Wiederherstellungsfähigkeit der befallenen Zellen und des befallenen Gewebes haben, obwohl sich die RBE schneller Neutronen als von der Wiederherstellungsfähigkeit unabhängig erwies. Zusätzlich hängt die RBE vom Wirkungsgrad ab, ist größer bei hohen Überlebensniveaus und nimmt mit abnehmendem Überleben ab. Das Linear-/Quadratmodell ist ein Beispiel für eine Überlebensparametrisierung, die wiedergegeben wird durch:
wobei S, S₀ Überleben (0 gibt den Ausgangswert an) und D die Dosis bedeutet. Da für denselben Wirkungsgrad RBE = Dosis_{Röntgenstrahl}/Dosis_p ist, ergibt das Verhältnis von Röntgenstrahl- und Proton-α-Werten den höchsten RBE-Wert
RBE steht auch in starker Korrelation mit dem experimentellen Verhältnis α/β. Diese Korrelation ist bei Kohlenstoff-Ionen besonders stark. Deshalb müssen Modelle, die zur Berechnung der RBE-Werte vorgesehen sind, typischerweise α/β-Verhältnisse enthalten. Diese Erörterungen können auch dazu beitragen, Tumore zu erkennen, bei denen es sich um die wichtigsten Kandidaten für eine Hadronentherapie handelt. Bei diesen handelt es sich um Tumore mit hoher Strahlenresistenz, die sich für gewöhnlich durch ein geringes α/β-Verhältnis charakterisieren lassen und somit die höchsten RBE-Werte aufweisen, da die RBE typischerweise in Bezug auf Photonen gemessen wird. Die Verschonung von Normalgewebe und von daher das Dosissteigerungspotential der Protonentherapie ist bei solchen Tumoren besonders vielversprechend.
Die Integration von Bahnstrukturmodellen in klinische Behandlungsplanungsalgorithmen hat aufgrund hoher Anforderungen an Berechnungszeit und Speicher praktische Einschränkungen. Deshalb sollte das Bahnstrukturmodell für Protonen vereinfacht werden, was sich über den Einsatz einer Annäherung bewerkstelligen lässt, die ähnlich derjenigen ist, die im "Local Effect Model" verwendet wird, das an der GSI entwickelt und für Kohlenstoff-Ionen erfolgreich angewendet wurde. Die biologische Wirkung aufgrund einer einzigen (direkten oder indirekten) Durchquerung des Zellkerns durch das geladene Teilchen hängt nämlich schwach vom "Aufprallparameter" ab (Linie der nächsten Annäherung der Teilchenstrecke an die Mitte des Kerns). Somit kann ein Nullaufprallparameter verwendet werden, der die stochastische Fluktuation der Energieabgabe außerordentlich reduziert. Deren Integrität kann durch einen Vergleich berechneten Überlebens mit den Daten sorgfältig überprüft werden.
In manchen Ausführungsformen sieht die Erfindung vor, in den Behandlungsplanungsprozess räumliche Veränderungen der Zelltötung innerhalb des Tumors, die Abhängigkeit vom lokalen Energiespektrum von Protonen, das durch den LET gekennzeichnet ist, und gewebespezifische Parameter des phänomenologischen Modells mit einzuschließen. Das Modell nutzt die biologische Flexibilität, um die Tumorinaktivierung bei minimalen Nebenwirkungen zu maximieren. So kann der Prozess die Verwendung zweier Sätze Gewebeparameter umfassen; einen für das geplante Behandlungsvolumen (Tumorzellen mit einem α/β-Verhältnis von > 20) und einen für das Normalgewebe (α/β-Verhältnis von < 10).
Es kann auch ein analytisches Modell zur effektiven und zuverlässigen LET-Verteilungsberechnung verwendet werden. LET-Modelle können für die sekundären Teilchen aufgrund unelastischer Kernwechselwirkungen richtig verantwortlich sein, die bei höheren Energien von Interesse zunehmend an Bedeutung gewinnen. Eine Identifizierung der bedeutendesten unelastischen Kernwechselwirkungsprozesse für das in Untersuchung befindliche Protonenenergiespektrum kann zusammen mit einer Überprüfung der Gültigkeit der LET-Berechnungen mit Monte-Carlo-Simulationen bereitgestellt werden. Die LET-Abhängigkeit von Gewebeparametern in den Modellen lässt sich aus den Daten abbilden.
Um eine gewünschte Dosis an das Behandlungsvolumen abzugeben, können technische Verfahren aus der intensitätsmodulierten Protonentherapie (IMPT) verwendet werden. Diese Behandlung kann mehrere Schmalbündelprotonenstrahlen (oder andere Hadronenstrahlen) verwenden, um absichtlich nicht gleichmäßige Dosisverteilungen abzugeben, die sich überlagern, um die gewünschte Dosis im Zielvolumen zu ergeben. Ein hinlänglich bekanntes 2,5D-IMPT-Verfahren kann für einen solchen Zweck besonders nützlich sein.
Außerdem können die Intensitäten der polyenergetischen Schmalbündelstrahlen, die in der IMPT verwendet werden, individuell an die proximalen und distalen Ränder des Zielvolumens angepasst werden, um die gewünschte Dosis auf der Grundlage zumindest der jeweiligen RBE-Werte abzugeben, die zuvor für diese Bereiche bestimmt wurden. Die Intensitäten der Schmalbündelstrahlen können als Stellenwerte dienen, die zum Teil auf der Grundlage der Veränderungen bei den RBE-Werten über das Zielvolumen moduliert werden. Es können auch zusätzliche Stellenwerte auf die Energien der Schmalbündelstrahlen angewendet werden, welche die Anzahl von Freiheitsgraden und das Dosisgestaltungspotential erhöhen. Zusätzlich können, was das SOBP-Verfahren anbelangt, die RBE-Werte, die für die proximalen und distalen Teile des SOBP unterschiedlich sind, sowie der RBE-Wert für die abfallende distale Flanke und Normalgewebe (Abschnitt A in 1) in die Berechnung als durch das Bioreaktionsmodell festgelegte Gewichtungsfaktoren übernommen werden.
Somit können nach einem Aspekt der Erfindung traditionelle IMRT-Methoden verwendet werden, um adäquate RBE-Werte in ein Behandlungsplanungsprogramm mit aufzunehmen. IMRT-Methoden werden gegenüber der 3-dimensionalen konformen Strahlentherapie (3DCRT) bevorzugt, weil die Intensitätsverteilung innerhalb eines einzelnen Felds nicht gleichmäßig ist, aber wenn sie mit anderen Strahlen kombiniert wird, das Ergebnis eine optimale Dosisverteilung im Patienten ist. Dieses Merkmal kann dann am nützlichsten sein, wenn die Variabilität der RBE entlang der Strahlenlinie berücksichtigt wird.
IMRT-Methoden für geladene Partikel können auch gegenüber traditioneller intensitätsmodulierter Strahlentherapie, wie sie auf Photonen angewendet wird (IMXT), bevorzugt sein, weil das IMXT-Photonenverfahren von Natur aus nur zweidimensional ist. Das heißt, dass die Strahlenstellenwerte für ein vorgegebenes Feld im Allgemeinen nur in der zur Strahlrichtung senkrechten Ebene moduliert werden. Dies steht im Gegensatz zur IMPT, für die das Bragg Peak-Phänomen eine dreidimensionale Lokalisierung der Dosis vorsieht. Dies sorgt für eine Modulation von Einzelfeldstrahlenstellenwerten (Intensitäten und Energien) nicht nur in der Lateralebene, sondern auch in Transversalebenen. Somit verfügt IMPT über zusätzliche Freiheitsgrade, die dazu genutzt werden, die gewünschte Dosisverteilung effektiv zu erzielen.
Als frühe Stufe zur Entwicklung eines IMRT-Behandlungsplans auf der Grundlage von Veränderungen bei der RBE über den gesamten Protonenstrahlenweg sollten, genau wie für jeden anderen Therapieplan, verschiedene klinische Ziele gesteckt werden. Dies kann entweder anhand von bestimmten Dosis- und Dosisvolumenanforderungen oder biologischen Kennzahlen wie etwa Tumorkontrollwahrscheinlichkeit (TCP – Tumor Control Probability) oder Normalgewebekomplikationswahrscheinlichkeit (NTCP – Normal Tissue Complication Probability) geschehen. Um die biologischen Wirkungen der Behandlung voll zu optimieren, sollten die Dosis- und Dosisvolumenanforderungen anhand der biologischen Dosis (D_BIO) festgesetzt werden, die sich als das Produkt eines jeweiligen RBE-Werts/jeweiliger RBE-Werte und der physikalischen Dosis/den physikalischen Dosen (D_physikalisch) definieren lässt. Die RBE-Bestimmungsverfahren sollten nicht nur RBE-Werte für die Zelltötung mit aufnehmen, sondern zum Beispiel auch unter anderen biologischen Gewichtungsfaktoren die RBE-Werte für den Verlust von Endothelfunktionalität und den Beitrag von Endothelzellenschädigung. Ein Beispiel eines Verfahrens für einen Protonen-IMRT-Behandlungsplan ist bekannt, das speziell dazu zugeschnitten ist, einen homogenen "biologischen Effekt" zu erzielen, der anhand von S/S₀ des zuvor erörterten Linear-/Quadratmodells ausgedrückt wird (siehe Gleichung (1)).
IMPT-Behandlunspläne können unter Verwendung eines "inversen" Behandlungsplanungsansatzes optimiert werden. Wenn D_BIO(s) die biologische Dosis darstellt, wobei r die Lagekoordinate ist, und ein Satz von Behandlungsparametern durch {w_i} dargestellt wird, dann ist formal D_BIO(r) = O(r){w_i}, wobei O ein Operator ist. Klinische Ziele zu erfüllen macht eine Umkehr des Behandlungsparameter-/Dosisbeziehung erforderlich; {w_i} = O^–1(r)D_BIO(r). Dies ist die Grundidee hinter dem inversen Planungsansatz, der in der herkömmlichen IMRT angewendet wird, welche die physikalische Dosis verwendet, und worin {w_i} die Lateralfluenzgewichtungsfaktoren sind.
Es gibt bestimmte, dem inversen Planungsverfahren innewohnende physikalische, praktische und klinische Einschränkungen, welche die in der Praxis erzielbaren Dosisverteilungen und biologischen Kennzahlen gegenüber denen ändern können, die der Planer entworfen hat. In der Folge können die variablen Behandlungsparameter einer Optimierung bedürfen, um die vorgegebenen klinischen Ziele am besten zu erfüllen.
Um zu beurteilen, wie gut die klinischen Ziele erfüllt werden, kann eine "Zielfunktion" verwendet werden, welche die durch den Planer aufgestellten Anforderungen zusammenfasst und den Abweichungsgrad von den gesteckten Zielen beschreibt. Natürlich wird die Zielfunktion je nach den Behandlungsparametern variieren, sollte aber einen Mindestwert aufweisen, wenn die Behandlungsparameter optimiert werden. Somit wird der Optimierungsprozess zu einem mathematischen Problem zur Minimierung der Zielfunktion, sobald diese Funktion erstellt ist. Typischerweise wird während der Optimierung ein Satz optimaler Energiefluenzen aus jedem Teilfeld bestimmt, welche die gewünschte Dosisverteilung im SOBP-Bereich der Behandlungsstelle im Patienten ergeben.
Genauso, wie die klinischen Ziele anhand von physikalischen und biologischen Parametern genau festgelegt werden können, kann auch die Zielfunktion (OF – Objective Function) von physikalischen und biologischen Variablen abhängen. So lässt sich der klinische Wert der Dosisverteilung ausdrücken durch OF(DBIO(r)) ≡ OF({wi}) (3) DBIO ≡ RBE·DPhysical (4)
IMXT-Algorithmen sind für gewöhnlich dazu ausgelegt, die physikalischen Dosisverteilungen zu optimieren, IMPT-Algorithmen sollten aber ausgelegt sein, die biologische Dosisverteilung zu optimieren und verschiedene RBE-Werte zu berücksichtigen, die in der vorliegenden Protonentherapie vorkommen. Die Zielfunktion OF kann immer noch in ihrer gewöhnlichen Form als die normalisierte Summe von ins Quadrat erhobenen Dosisabweichungen für alle Voxel des in Erwägung gezogenen Volumens hergenommen werden. Dann kann zum Beispiel die hinlänglich bekannte Maximaldosiseinschränkung für risikogefährdete Organe (OAR – Organs at Risk) modifiziert und ausgedrückt werden als
Hier ist D OAR / k,BIO die biologische Dosis in Voxel k von D OAR / MAX ist die vorgeschriebene zulässige Maximaldosis im OAR, C ist ein Selektionsoperator wie etwa C(x) = 1, wenn x ≥ 0; und C(x) = 0, wenn x < 0 ist, und N^OAR ist die Anzahl von Voxel im OAR. Auf ähnliche Weise sollte, was das Zielvolumen betrifft, die bekannte Zielfunktion OF für die Minimal- und Maximaldosisgrenzen für den RBE-optimierten Behandlungsplan modifiziert werden. Die Zielfunktion OF kann für die Maximal- und Minimaldosiseinschränkungen am Ziel- bzw. Targetvolumen die folgende Form annehmen (Gleichung 6 bzw. 7)
Hier ist D Target / k,BIO die biologische Dosis im Voxel k des Ziel- bzw. Targetvolumens, D Target / MAX und D Target / MIN sind die vorgeschriebenen zulässigen Maximal- und Minimaldosen im Zielvolumen. So kann der Arzt immer noch die Behandlungsverschreibung anhand der Photonendosis (etwa in Kobalt-Grauäquivalenten) verabreichen, die aus der umfassenden Erfahrung mit der Behandlung mit Photonen stammt, das Behandlungsverfahren sollte aber den Behandlungsplan optimieren, um die klinischen Ziele durch eine richtige biologische Dosis und Wirkung zu erreichen, indem RBE-Werte verwendet werden, die durch eine Kombination der zuvor beschriebenen Verfahren bestimmt wurden. Die hier beschriebenen Verfahren zur Behandlungsoptimierung sind flexibel und lassen sich entsprechend an Veränderungen bei der klinischen Zielsetzung anpassen.
Die in der IMXT und IMPT verwendeten Hilfsmittel zur inversen Planung sind in den meisten Fällen die gleichen oder zumindest ähnlich. Der erfahrene Fachmann wird deshalb erkennen, dass man bei der Entwicklung von IMPT-Algorithmen IMXT-Programme und/oder bestehende IMXT-Codes als Ausgangspunkt verwenden kann.
Der herkömmliche IMRT-Behandlungsplanungsprozess kann in die in 2 gezeigten Schritte unterteilt werden, die mit Schritt 200 beginnen. 2 zeigt auch verschiedene beispielhafte Bestandteile, die Zielfunktion 225, in der die vom Planer aufgestellten Anforderungen zusammengefasst sind, und die den Abweichungsgrad von den gesteckten Zielen beschreibt oder berechnet, und die Dosisberechnung 230 der Behandlungsalgorithmusbausteine, welche die notwendigen Berechnungen bereitstellt, um eine wirksame Dosis auf der Grundlage zum Teil von biologischen Faktoren zu bestimmen.
Fortfahrend mit Schritt 205 werden die auf die Behandlungsstelle bezogenen geometrischen Parameter definiert, wie etwa Dimensionen der elementaren Fluenzamplituden, die auf die Isozenter-Ebene projiziert werden. Beim Schritt 210 erfolgt eine Auswahl der geeigneten Strahlkonfiguration, wobei zum Beispiel Parameter wie etwa die Anzahl von Behandlungsstrahldurchgangsöffnungen und ihre jeweiligen Strahlenwinkel definiert werden. Beim Schritt 215 werden Organparameter festgelegt, wie etwa Dosisvolumeneinschränkungen und/oder Gewebeparameter. Die Optimierung beim Schritt 220 stellt einen iterativen Prozess zum Herausfinden eines Behandlungsparametersatzes dar, der die Zielfunktion 225 minimiert, und der sich zum Beispiel wie in den Gleichungen 3 bis 7 definieren lässt. Für einen Satz von Behandlungsparametern kann ein Dosisberechnungsbaustein 230 bei jedem Wiederholungsschritt für jedes Voxel des Volumens, das bestrahlt wird, und für jedes Bestrahlungsteilfeld die biologische Dosis (D_BIO wie zuvor in Gleichung 4 definiert) als Input für die Zielfunktion 225 bereitstellen. Der Dosisberechnungsbaustein 230 kann die im Schritt 215 festgelegten Gewebeparameter als Input verwenden. Wenn die Optimierungsschleife einen Satz von Parametern ergibt, der die Zielfunktion 225 minimiert, kann der entsprechende Output des Dosisberechnungsbausteins 220 dem Benutzer in Form von biologischen Dosisvolumenhistogrammen zur Evaluierung des Behandlungsplans dargestellt werden. Fortfahrend mit Schritt 235 kann die berechnete Dosis über den Behandlungsplan angewendet werden. Beim Schritt 240 endet der Prozess.
3 ist ein Relationsblockschema, das die Aufteilung des Behandlungsplanungsalgorithmus in halb-unabhängige Module oder Bausteine nach den Prinzipien der Erfindung zeigt. Diese Module können auf jedem geeigneten computerlesbaren Medium zur Ausführung implementiert werden. Diese Module umfassen ein Benutzersteuermodul 300 zur Interaktion mit einem Benutzer, der einen Behandlungsplan erstellen kann. Ein Dosisberechnungsmodul 305 liefert die notwendigen Berechnungen, um eine wirksame Dosis zu bestimmen, die gegebenenfalls zum Teil auf biologischen Faktoren beruht, und greift für Behandlungen, die Protonenstrahlen einsetzen, auf ein Protonendosisberechnungsmodul 320 zurück (genauso kann auch auf andere Module für andere Hadronenstrahlen zurückgegriffen werden).
Das Optimierungsschleifenmodul 310 greift auf einen Optimierungsalgorithmus 325 und ein anderes Zielfunktionsmodul 330 zurück, die wiederum auf ein RBE-Implementierungsmodul 335 zurückgreifen können, um die verschiedenen wie zuvor erörterten RBE-Werte zu berechnen. Der Zielfunktionsbaustein 330 berücksichtigt die biologische Dosis wie in den durch die Gleichungen 3 bis 7 dargelegten Beispielen. Der Protonendosisberechnungsbaustein 320 sollte die LET- und RBE-Bestimmungsmodelle enthalten. Dieser Protonendosisberechnungsbaustein 320 (oder ein äquivalentes Hadronendosismodul) kann, um ein Beispiel zu nennen, in seinem Output eine Matrix D BIO / i,j normierter biologischer Dosiswerte im Voxel i aus dem Strahlenpunkt j aufweisen, im Gegensatz zu einer physikalischen Dosismatrix D Photon / i,j herkömmlicher Behandlungspläne.
4 zeigt beispielhafte Bausteine, die im allgemeinen Ablauf des Behandlungsplanungsprozesses der Erfindung genutzt werden können, und die auf einer geeigneten Rechnerplattform mit Speichern, Speicherung, Prozessoren und Eingabe-/Ausgabeschnittstellen implementiert werden können, wie auf dem Gebiet allgemein bekannt ist. Gewebespezifische Parameter 400, welche die in Behandlung befindliche Stelle (wie etwa zum Beispiel ein Organ) beschreiben, können in ein RBE- und LET-Bestimmungsmodell(e) 405 eingespeist werden, das/die auch die Variabilität von RBE bestimmen kann/können. Ein Protonendosisberechnungsmodul 410 berechnet eine biologische Protonendosis auf der Grundlage der RBE- und LET-Bestimmung. Ein Optimierungsprozess 415 nutzt eine Optimierungsschleife 420 und eine Zielfunktion 425, um eine optimierte Abbildung von Energien und Energiefluenzen für eine Behandlung 430 einschließlich der Einstellung einer Intensität und Energie jedes der Strahlen an jedem der mehreren SOBP-Abschnitte bereitzustellen.
5 ist ein Ablaufschema, das Schritte einer Ausführungsform der Verwendung der Erfindung zeigt, die beim Schritt 500 beginnen. Beim Schritt 505 können die geometrischen Parameter der Behandlungsstelle definiert werden. Zum Beispiel können diese Parameter Dimensionen der elementaren Fluenzamplituden umfassen, die auf die Isozenter-Ebene projiziert werden. Es können auch andere Parameter definiert werden, wie etwa Gewebeparameter. Beim Schritt 510 kann die Variabilität relativer biologischer Effektivität (RBA) entlang einer Linie jedes der mehreren Strahlen (Hadronen-, Kohlenstoff-Ionen- oder Protonenstrahlen) bestimmt werden. Beim Schritt 515 können RBE-Werte berechnet werden, welche die für jeden der mehreren SOBP-Abschnitte bestimmte Variabilität berücksichtigen. Die SOBP-Abschnitte können die abfallende distale Flanke und mindestens einen anderen Abschnitt des SOBP umfassen. Beim Schritt 520 kann die Intensität und Energie der mehreren Strahlen auf der Grundlage der berechneten RBE-Werte eingestellt werden. Beim Schritt 525 können die biologischen Dosisberechnungen zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten durch Bestrahlung ausgegeben werden. Der Output kann zum Beispiel in Form eines Histogramms vorliegen. Beim Schritt 530 endet der Prozess.
Die durch die Erfindung bereitgestellten Innovationen erfordern typischerweise eine genaue Messung der Protonendosis (oder einer anderen Hadronendosis). Natürlich ist auch eine zuverlässige Strahlkalibrierung notwendig. Die gewünschte Genauigkeit der Protonendosismessungen in Strahlentherapieanwendungen beträgt ±3%. Die Messungen müssen typischerweise auch innerhalb von ±2% reproduzierbar sein.
Die International Commission an Radiation Units and Measurements (ICRU) hat ein Protonendosimetrieprotokoll veröffentlicht. Ein Protonendosimetriegegenvergleich, der auf dem Protokoll des ICRU-Berichts 59 aufbaut, wurde am Luma Linda University Medical Center durchgeführt. Elf Institutionen nahmen an dem Gegenvergleich teil. Es zeigte sich, dass die Verwendung des Protokolls des ICRU-Berichts 59 dazu führen würde, dass absorbierte Dosen, die an Patienten in ihren Institutionen verabreicht werden, innerhalb von ±0,9% (eine Standardabweichung) lägen. Der Höchstunterschied zwischen bestimmten Dosen betrug weniger als 3%. Diese Ergebnisse wurden bei der Verwendung von Kleinst-Ionisationskammern mit ⁶⁰Co-Kalibrierungsfaktoren erhalten, die für Standardlaboratorien nachweisbar sind. Das Protokoll des ICRU-Berichts 59 wurde von den meisten Protonentherapiezentren übernommen. Eine Kleinst-Ionisationskammer kann ein praktisches Instrument zur Bestimmung der absorbierten Referenzdosis sein.
Verschiedene Abänderungen und Veränderungen an den beschriebenen Verfahren und Systemen der Erfindung werden für die Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein, ohne vom Umfang und dem Aussagegehalt der Erfindung abzuweichen. Jedes Dokument oder Patent, auf das hier Bezug genommen wurde, ist durch Verweis mit aufgenommen. Obwohl die Erfindung in Verbindung mit spezifischen bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, sollte klar sein, dass die Erfindung, so wie sie beansprucht ist, nicht unangemessen auf solche spezifischen Ausführungsformen beschränkt werden sollte. Verschiedene Abwandlungen an den beschriebenen Arten zur Ausführung der Erfindung, die für die Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sind, sollen nämlich innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche liegen.
ZUSAMMENFASSUNG
Es werden Behandlungsplanungsverfahren bereitgestellt, welche die Variabilität relativer biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Strahlenlinie bestimmen und unter anderem berechnen, welche Intensität eines Hadronenstrahls wie etwa eines Protonen- oder Kohlenstoff-Ionenstrahls angewendet werden sollte, um eine gewünschte biologische Dosis an einer Behandlungsstelle eines Patienten zu erzielen, der unter einem medizinischen Zustand leidet. Typischerweise werden drei oder vier RBE-Werte in drei oder vier entsprechenden, räumlich verteilten Abständen entlang der Strahlenlinie berechnet. In einer Ausführungsform werden zwei RBE-Werte für den Bereich des aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) der Behandlungsstelle berechnet; einer für den proximalen Abschnitt und einer für den abfallenden distalen Abschnitt. Ein dritter und anderer RBE-Wert kann für den distalen Flankenbereich des SOBP bestimmt werden. Ein vierter Wert kann auch für einen Vor-SOBP-Bereich berechnet werden.

Claims

Verfahren zum Abgeben einer biologischen Dosis an einer Behandlungsstelle eines Patienten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Bestimmen einer Variabilität relativer biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jedem von mehreren Hadronenstrahlen; Berechnen von RBE-Werten an mehreren Abschnitten eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP – spread-out Bragg peak), die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, wobei das Berechnen die bestimmte Variabilität berücksichtigt; und Einstellen einer Intensität und Energie von jedem der mehreren Hadronenstrahlen an jedem der mehreren Abschnitte des aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) auf der Grundlage von jeweiligen berechneten RBE-Werten für jeden der mehreren Abschnitte, um eine berechnete Dosisverteilung für jeden der mehreren Abschnitte bereitzustellen, wobei die mehreren Abschnitte einen proximalen Teil des SOBP-Bereichs der Behandlungsstelle, einen distalen Teil des SOBP und einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP umfassen, und wobei sich die berechneten Dosisverteilungen überlagern, um eine gewünschte Strahlendosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die mehreren Abschnitte darüber hinaus einen Vorplateau-Teil des SOBP umfassen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die mehreren Hadronenstrahlen mehrere Protonenstrahlen umfassen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die mehreren Hadronenstrahlen mehrere Kohlenstoff-Ionenstrahlen umfassen.
Verfahren nach Anspruch 1, darüber hinaus das Verabreichen der gewünschten Dosis an die Behandlungsstelle umfassend.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt zur Berechnung von RBE-Werten das Generieren eines dreidimensionalen biologischen Tiefendosisprofils umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt zum Einstellen die Berechnung einer biologischen Dosis in einem Voxel von jedem der mehreren Abschnitte umfasst, die der Behandlungsstelle zugeordnet sind.
Verfahren zum Sicherstellen adäquater biologischer Effektivität an einer Behandlungsstelle eines Patienten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Bestimmen einer Variabilität relativer biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jeweils einem ersten Protonenstrahl, einem zweiten Protonenstrahl, einem dritten Protonenstrahl und einem vierten Protonenstrahl; Berechnen eines ersten RBE-Werts an einem Vorplateau-Teil eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) der Behandlungsstelle, eines zweiten RBE-Werts an einem proximalen Teil des SOBP, eines dritten RBE-Werts an einem distalen Teil des SOBP und eines vierten RBE-Werts an einem abfallenden distalen Flankenteil des SOBP; Einstellen einer Intensität und Energie des Protonenstrahls am Vorplateau-Teil des SOBP auf der Grundlage des ersten RBE-Werts, um eine erste Dosisverteilung bereitzustellen; Einstellen einer Intensität und Energie des Protonenstrahls am proximalen Teil des SOBP auf der Grundlage des zweiten RBE-Werts, um eine zweite Dosisverteilung bereitzustellen; Einstellen einer Intensität und Energie des Protonenstrahls am distalen Teil des SOBP auf der Grundlage des dritten RBE-Werts, um eine dritte Dosisverteilung bereitzustellen; und Einstellen einer Intensität und Energie des Protonenstrahls am abfallenden distalen Flankenteil des SOBP auf der Grundlage des vierten RBE-Werts, um eine vierte Dosisverteilung bereitzustellen, wobei sich die erste, zweite, dritte und vierte Dosisverteilung überlagern, um eine gewünschte Strahlendosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei jeder Schritt zum Einstellen das Berechnen einer biologischen Dosis in einem Voxel von jedem der mehreren Abschnitte umfasst, die der Behandlungsstelle zugeordnet sind.
Verfahren zum Sicherstellen adäquater biologischer Effektivität an einer Behandlungsstelle eines Patienten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Definieren von geometrischen Parametern der Behandlungsstelle; Optimieren einer biologischen Dosisverteilung unter Berücksichtung verschiedener Werte relativer biologischer Effektivität (RBE) an mehreren Abschnitte, die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, und wie durch einen aufgeweiteten Bragg Peak (SOBP) gekennzeichnet und wie durch die geometrischen Parameter definiert ist; und Abgeben einer optimierten biologischen Dosis durch Hadronen-Strahlentherapie an die mehreren Abschnitte, wobei die mehreren Abschnitte einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP und mindestens einen der folgenden Teile umfassen: einen proximalen Teil des SOBP und einen distalen Teil des SOBP.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die mehreren Abschnitte einen Vorplateau-Teil des SOBP umfassen.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Optimierungsschritt die Bestimmung der Variabilität der RBE-Werte umfasst.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Hadronen-Strahlentherapie Protonenstrahl-Strahlentherapie umfasst.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Hadronen-Strahlentherapie Kohlenstoff-Ionenstrahl-Strahlentherapie umfasst.
Verfahren nach Anspruch 10, darüber hinaus den Schritt des Definierens der Gewebeparameter für die Behandlungsstelle zur Verwendung durch den Optimierungsschritt umfassend.
Verfahren zum Abgeben einer biologischen Dosis an einer Behandlungsstelle eines Patienten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Bestimmen einer Variabilität relatives biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jedem von mehreren Hadronenstrahlen; Berechnen von RBE-Werten an mehreren Abschnitten eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP – spread-out Bragg peak), die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, wobei das Berechnen die bestimmte Variabilität berücksichtigt; und Einstellen einer Intensität und Energie von jedem der mehreren Hadronenstrahlen an jedem der mehreren Abschnitte des zugehörigen aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) auf der Grundlage von jeweiligen berechneten RBE-Werten für jeden der mehreren Abschnitte, um eine berechnete biologische Dosisverteilung für jeden der mehreren Abschnitte bereitzustellen, wobei die mehreren Abschnitte einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP und mindestens einen der folgenden Teile umfassen: einen proximalen Teil des SOBP, einen distalen Teil des SOBP, einen Vorplateau-Teil des SOBP, und wobei sich die berechneten Dosisverteilungen überlagern, um eine gewünschte biologische Dosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die mehreren Hadronenstrahlen mehrere Protonenstrahlen umfassen.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die mehreren Hadronenstrahlen mehrere Kohlenstoff-Ionenstrahlen umfassen.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Schritt zum Einstellen das Berechnen einer biologischen Dosis in einem Voxel vom jedem der mehreren Abschnitte umfasst, die der Behandlungsstelle zugeordnet sind.
Vorrichtung zum Sicherstellen optimaler biologischer Effektivität eines Behandlungsstrahls an einer Behandlungsstelle eines Patienten, Folgendes aufweisend: ein erstes Bauteil, um eine Variabilität relativer biologischer Effektivität (RBE) entlang einer Linie von jedem von mehreren Hadronenstrahlen zu bestimmen; ein zweites Bauteil, um RBE-Werte an mehreren Abschnitten eines aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP – spread-out Bragg Peak), die der Behandlungsstelle zugeordnet sind, unter Berücksichtigung der bestimmten Variabilität zu berechnen; und ein drittes Bauteil, um eine Intensität und Energie jedes der mehreren Hadronenstrahlen an jedem der mehreren Abschnitte des aufgeweiteten Bragg Peaks (SOBP) auf der Grundlage jeweiliger berechneter RBE-Werte für jeden der mehreren Abschnitte einzustellen, um eine berechnete biologische Dosisverteilung für jeden der mehreren Abschnitte bereitzustellen, wobei die mehreren Abschnitte einen proximalen Teil des SOBP-Bereichs der Behandlungsstelle, einen distalen Teil des SOBP und einen abfallenden distalen Flankenteil des SOBP umfassen, und wobei sich die berechneten Dosisverteilungen überlagern, um eine gewünschte biologische Dosis an der Behandlungsstelle bereitzustellen.
Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei die mehreren Abschnitte darüber hinaus einen Vorplateau-Teil des SOBP umfassen.
Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei die mehreren Hadronenstrahlen mehrere Protonenstrahlen umfassen.
Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei die mehreren Hadronenstrahlen mehrere Kohlenstoff-Ionenstrahlen umfassen.
Vorrichtung nach Anspruch 20, darüber hinaus ein viertes Bauteil umfassend, um ein 3-dimensionales biologisches Tiefendosisprofil zu generieren.
Vorrichtung nach Anspruch 20, darüber hinaus ein fünftes Bauteil umfassend, um eine Definition von geometrischen Parametern bereitzustellen, die sich auf die Behandlungsstelle beziehen.