DE1114482B

DE1114482B - Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-6-desoxytetracyclinen bzw. deren Salzen, Komplexverbindungen und 4-Epimeren

Info

Publication number: DE1114482B
Application number: DEA32547A
Authority: DE
Inventors: Jerry Robert Daniel Mccormick; Elmer Raymond Jensen
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1958-07-28
Filing date: 1959-07-24
Publication date: 1961-10-05
Also published as: CH376902A; BE581048A; FR1505301A; GB871423A; US3160661A; CH387022A; ES250892A1; MC161A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES M/tmL· PATENTAMT

kl. 12 ο 25

INTERNAT. KL. C 07 C

AUSLEGESCHRIFT 1114482

A 32547 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 24. JULI 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER

AUSLEGESCHRiET: 5. OKTOBER 1961

Die 6-Desoxytetracycline sind mit dem gut bekannten Breitbandspektrum-Antibiotikum Tetracyclin verwandt. Sie unterscheiden sich im wesentlichen nur dadurch, daß die Hydroxylgruppe in 6-Stellung des Tetracyclinkerns durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Dies führt jedoch zu einem bedeutenden Aktivitätsunterschied der so erhaltenen Verbindungen. Diese behalten nicht nur die typische breite antibakterielle Wirksamkeit des Tetracyclins, sondern scheinen außerdem auch noch gegen bestimmte tetracyclinresistente Bakterienstämme wirksam zu sein. Manche der neuen Verbindungen scheinen darüber hinaus eine 1'Mache biologische Aktivität des Tetracyclins gegenüber Staphylococcus aureus zu besitzen.

Daß die 6-Desoxytetracycline die typische breite antibakterielle Aktivität des Tetracyclins beibehalten, ist besonders überraschend im Hinblick auf das Anhydrotetracyclin, das ebenfalls keine Hydroxylgruppe in 6-Stellung des Tetracyclinkerns aufweist, aber jedoch eine wesentlich geringere antibakterielle Aktivität als Tetracyclin aufweist. Es ist nämlich nur ein Zehntel bis ein Viertel so aktiv wie 6-Desoxytetracyclin (bestimmt durch Trübungsmessung gegenüber Staphylococcus aureus). Es ist auch völlig überraschend, daß eine Verbindung, die die Methyl- und Hydroxylgruppen des Tetracyclins nicht besitzt, ein wirksameres antibakterielles Mittel als Tetracyclin selbst ist. Es ist nämlich bekannt, daß die antibakterielle Aktivität von Tetracyclin — bestimmt durch Trübungsmessung gegen Staphylococcus aureus — durch Ersatz des Wasserstoffatoms in 5-Stellung durch eine Hydroxylgruppe, der Hydroxylgruppe in 6-Stellung durch ein Wasserstoffatom, der Methylgruppe in 6-Stellung durch ein Wasserstoffatom oder des Wasserstoffatoms in 7-Stellung durch Chlor oder Brom nicht wesentlich geändert wird.

Im deutschen Patent 1082 905 wurde ein Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinverbindungen vorgeschlagen, bei dem die Hydrierung in Gegenwart eines feinverteilten Rhodium-Katalysators durchgeführt wird. Demgegenüber wird bei dem Verfahren der Erfindung allgemein in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, ausgenommen Rhodium, und einer Substanz, die mit einem zwei periständige, sauerstoffhaltige Gruppen enthaltenden Hydronaphthalin einen Chelatring bilden kann, gearbeitet.

In den deutschen Patenten 1076 675 und 1076 676 wurde ein Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxytetracyclinverbindungen und 6-Desmethylo-desoxytetracyclinverbindungen vorgeschlagen, wobei sich im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung Verfahren zur Herstellung

von T-Halogen-o-desoxytetracyclinen

bzw. deren Salzen, Komplexverbindungen

und 4-Epimeren

Anmelder:

American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 28. Juli 1958 (Nr. 751180)

Jerry Robert Daniel McCormick, New City, N. Y., und Eimer Raymond Jensen, Nanuet, N. Y.

(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

jedoch in 7-Stellung des Moleküls kein Halogenatom befindet oder dieses bei der Hydrierung abgespalten wird. Demgegenüber betrifft die vorliegende Erfindung die selektive Hydrierung unter Erhaltung des 7-ständigen Halogenatoms.

Es wurde nun gefunden, daß man Tetracyclinverbindungen der allgemeinen Formel

R₅ HO Rj R2 H R₃ R4

V H \/ H \/

OH O OH O

OH

CONH₂

oder deren Säureadditionssalze zu 6-Desoxytetra-

109 7077275

cyclinverbindungen der allgemeinen Formel

— OH

S-CONH₉

l Ιλ.2 W R3 *

OH O OH O

in denen der Rest R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, der Rest R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest, die Reste R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder Dimethylaminoreste, wobei nicht beide Reste gleichzeitig Wasserstoffatome oder Dimethylaminoreste sind, der Rest R₅ ein Chlor- oder Bromatom bedeuten können, wobei der Rest R₂ einen Hydroxylrest bedeutet, wenn der Rest R₁ ein Methylrest ist, katalytisch reduzieren kann, wenn man das Tetracyclinderivat mit Wasserstoff in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, ausgenommen ist ein Rhodium-Katalysator, und einer Substanz, die mit einem zwei periständige, sauerstoffhaltige Gruppen enthaltenden Hydronaphthalin einen Chelatring bilden kann, katalytisch reduziert, bis annähernd 1 Mol Wasserstoff pro Mol Tetracyclinverbindung absorbiert worden ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren schließt auch die Herstellung der therapeutisch wirksamen Salze und Komplexverbindungen dieser amphoteren Verbindungen ein, beispielsweise die nichttoxischen Mineralsäuresalze, die Alkali- und Erdalkalisalze sowie die zahlreichen Komplexsalze mit beispielsweise Aluminium-, Magnesium- oder Calciumsalzen.

Die neuen Verbindungen weisen unter anderem gegenüber den früher beschriebenen Tetracyclinen den Vorteil auf, daß sie in Säuren und Alkalien stabiler sind.

Diese unerwarteten Eigenschaften sind sehr wertvoll, da die Säureinstabilität des Tetracyclins und die Alkaliinstabilität des Chlortetracyclins die Verwendung dieser Antibiotika für viele Applikationsformen begrenzt oder vollständig ausschließt. Auf Grund der sehr viel besseren Stabilität der neuen 6-Desoxytetracycline ist es möglich, viele pharmazeutische Produkte herzustellen, die bisher mit den bereits bekannten Tetracyclinen nicht befriedigend hergestellt werden konnten. Die verbesserte Stabilität macht es weiterhin möglich, die Gewinnungs- und Reinigungsverfahren zu verbessern, und zwar insofern, als extremere p_H-Wert- und Temperaturbedingungen ohne Zerstörung der neuen Verbindungen gewählt werden können.

Wie schon oben erwähnt, ist die antibakterielle Aktivität der neuen 6-Desoxytetracycline im wesentlichen dieselbe wie die des Tetracyclins. Die neuen Verbindungen können daher vom Arzt in derselben Weise und annähernd in denselben Dosierungen wie die zur Zeit im Gebrauch befindlichen Tetracycline verabreicht werden. Da die neuen 6-Desoxytetracycline die typische breite antibakterielle Aktivität der bereits bekannten Tetracycline aufweisen, können sie zur Behandlung verschiedener durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufener Infektionen überall dort verwendet werden, wo die Behandlung mit Tetracyclin, Chlortetracyclin oder Oxytetracyclin angezeigt ist.

Die Hydrierung wird durch Behandeln einer Lösung des entsprechenden Tetracyclins in einem polaren Lösungsmittel mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, ausgenommen Rhodium, vorgenommen. Vorzugsweise wird feinverteiltes metallisches Palladium oder ein anderes Platinmetall verwendet. Man kann das reine Metall verwenden. Günstiger ist es, den Katalysator auf einem der üblichen Träger zu suspendieren, beispielsweise auf feinverteiltem Aluminiumoxyd, feinverteilter Aktivkohle oder Diatomeenerde. Die Hydrierung kann zwischen ungefähr O und 100° C, vorzugsweise bei ungefähr Zimmertemperatur bei ungefähr 25 bis 50° C, und ungefähr 0,5 bis 100 at Wasserstoffdruck durchgeführt werden.

Die Hydrierung wird in Gegenwart einer Substanz durchgeführt, die mit einem zwei periständige, sauerstoffhaltige Gruppen enthaltenden Hydronaphthalin, wie 8-Hydroxy-Tetrahydronaphthalin-1-on, einen Chelatring bilden kann. Verbindungen, die einen Chelatring bilden können und daher bei dem Reduktionsverfahren verwendet werden können, sind beispielsweise Borsäure und Bortrihalogenide, wieBortrifluorid, weiter Aluminium- und Magnesiumsalze, wie Aluminiumchlorid oder Magnesiumacetat. Mit Borsäure oder Bortrihalogeniden erhält man die besten Ausbeuten an den neuen Verbindungen. Üblicherweise sind Borsäure oder Bortrihalogenid wenigstens im Verhältnis von 1:1 Mol vorhanden. Als polare, inerte Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden: Wasser, Dioxan, Eisessig, 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol oder Essigsäureäthylester. Als eine besonders gute Lösungsmittelmischung hat sich eine Mischung von Wasser und Dimethylformamid im Verhältnis von 1:1 erwiesen. Üblicherweise wird eine geringe Menge Perchlorsäure zur Lösung zugefügt.

Die Katalysatorkonzentration beträgt wenigstens 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das entsprechende Tetracyclin. Sie kann bis zu ungefähr 100 Gewichtsprozent steigen.

Zur Herstellung der neuen 7-Halogen-6-desoxytetracycline, beispielsweise von 7-Chlor-6-desoxytetracyclin, 7-Brom-6-desoxytetracyclin, 7-Chlor-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin und 7-Brom-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin, aus dem entsprechenden

Brom- oder Chlöftetfäcyclin ist es notwendig, daß die Hydrierung abgebrochen wird, nachdem ungefähr 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden ist, da sonst das Chlor- oder Bromatom in 7-Stellung zusätzlich zu der Hydroxylgruppe in 6-Stellung entfernt wird, so daß 6-Desoxytetracyclin gebildet wird. Jedoch ist es bei sorgfältiger Kontrolle der Hydrierungsbedingungen möglich, das Chlor- oder Bromatom in 7-Stellung zu erhalten, so daß die halogenierten 6-Desoxytetracycline gebildet werden.

Die obenerwähnten Substanzen, die einen Chelatring bilden können, werden bei der Hydrierung anscheinend als Komplex- oder Chelatbildungsmittel verwendet. Sie dienen dazu, die Hydrierung der Sauerstoffunktion in 11- und 12-Stellung des Tetracyclinringsystems zu verhindern. Falls das Sauerstoffatom in 11- oder 12-Stellung des Tetracyclinkerns vor der Gruppe in 6-Stellung hydriert wird, was bei der üblichen Hydrierung mit Platin oder Palladium

stets der Fall ist, so besitzt die hergestellte Verbindung keine antibakterielle Aktivität. Die Verwendung des Chelatbildners dient zur Bindung dieser zwei sauerstoffhaltigen Gruppen und verhindert ihre Hydrierung, so daß die erwünschte antibakterielle Aktivität der hergestellten Verbindungen erhalten bleibt.

Nach beendeter Hydrierung wird das 6-Desoxytetracyclin in beliebiger Weise gewonnen, beispielsweise durch Entfernen des Katalysators und Einengen der Lösung. Das Produkt wird zur Trockne eingedampft und durch fraktionierte Fällung in Methanol gereinigt. Es kann weiter durch Umkristallisieren in Alkohol in üblicher Weise gereinigt werden. Das so gebildete neutrale Produkt kann in ein Mineralsäuresalz, beispielsweise in das Hydrochlorid, durch Behandlung mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, bei einem p_H-Wert unter ungefähr 4 umgewandelt werden. Andere Säuresalze, wie das Sulfat, Phosphat, Trichloracetat, Oxalat, Citrat oder Glukonat, können in ähnlicher Weise gebildet werden. Vorzugsweise wird das 6-Desoxyteteracyclin während des Ansäuerns in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert.

Die Alkali- und Erdalkalisalze können in einfacher Weise durch Behandlung der amphoteren Verbindung mit annähernd einem Äquivalent der ausgewählten Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, hergestellt werden. Diese Metallsalze können in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten Lösungsmittel gebildet werden. Vorzugsweise werden die basischen Salze bei einem p_H-Wert von 6 oder höher hergestellt. Die freie Base kann bei einem p_H-Wert zwischen ungefähr 4 und 6 erhalten werden.

Die Komplexverbindungen, beispielsweise die 6 - Desoxy tetracyclin - Aluminiumglukonat - Komplexverbindung, können durch einfaches Vermischen des Hydrochloridsalzes eines 6-Desoxytetracyclins und Aluminiumglukonat in wäßriger Lösung gebildet werden. Die Herstellung der neuen Komplexverbindungen kann somit leicht in praktisch der gleichen Weise erfolgen, wie sie schon für die Herstellung ähnlicher Komplexverbindungen mit anderen Tetracyclin-Antibiotika bekannt ist.

Die neuen Antibiotika besitzen am Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Tetracyclinkerns eine epimere Form, wie sie in derselben Weise schon bei anderen Tetracyclinverbindungen beschrieben worden ist. Diese neuen Isomere können dadurch ein einfacher Weise gebildet werden, daß man die Wasserstoffionenkonzentration einer konzentrierten Lösung der Normalverbindung auf einen p_H-Bereich von 3,0 bis 5,0 einstellt und die Lösung stehenläßt, bis die Isomerisierung zu einem Gleichgewicht gelangt ist. Das Verfahren der Herstellung der neuen Isomeren ist analog demjenigen, das zur Umwandlung der schon bekannten Tetracycline in ihre Epimeren verwendet wird.

Die Isomerisierung wird am bequemsten bei Zimmertemperatur durchgeführt, obgleich bei höheren Temperaturen die Umwandlungsgeschwindigkeit größer ist. Der p_H-Wert sollte zwischen ungefähr 3,0 und 5,0, vorzugsweise zwischen 3,5 und 4,5, liegen. Eine gewisse Epimerisierung findet auch bei Wasserstoffionenkonzentrationen außerhalb dieses Bereiches statt, selbst in destilliertem Wasser, doch ist die Umwandlungsgeschwindigkeit dann sehr gering. Die Antibiotikakonzentration in der wäßrigen Lösung soll so hoch wie möglich sein, um größere Epimerisierungsgeschwindigkeiten zu erzielen. Zur vollständigen Gleichgewichtseinstellung können ungefähr 24 Stunden bei 25° C erforderlich sein. Jedoch erhält man unter speziellen Bedingungen eine ausreichende Gleichgewichtseinstellung in wesentlich kürzerer Zeit. Im allgemeinen werden aber die besten Ergebnisse erzielt, wenn man die Lösungen eine Woche oder langer

ίο stehenläßt. Das Gleichgewicht scheint in den meisten Fällen bei ungefähr 50°/o zu hegen, d. h., ungefähr die Hälfte des Antibiotikums liegt im Gleichgewichtszustand als Epimeres vor.

Da die Konzentration ein wesentlicher Faktor zur Erzielung hoher Ausbeuten in kurzer Zeit ist, sollte ein Lösungsmittelsystem ausgewählt werden, das die höchste Antibiotikakonzentration erlaubt. Dieses Lösungsmittelsystem sollte auf einen p_HWert im gewünschten Bereich gepuffert werden. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Butanol, Aceton, 2-Äthoxyäthanol, 2-Methoxypropanol, Eisessig, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Es können auch andere Lösungsmittel Verwendung finden. Ein bevorzugtes Puffermittel ist Natriumdihydrogenphosphat. Es können jedoch auch andere Puffer und Pufferpaare verwendet werden, die die Wasserstoffionenkonzentration im gewünschten Bereich halten.

Man kann die neuen 6-Desoxy-4-epitetracycHne auch durch katalytische Reduktion der entsprechenden 4-Epitetracycline erhalten. Die 4-Epitetracycline werden in Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 79, 1957, S. 2849, beschrieben. Die Hydrierung wird in Gegenwart des Chelatbildners mit einem 4-Epitetracyclin in genau derselben Weise vorgenommen, wie sie oben für die Hydrierung eines 7-Halogentetracyclins beschrieben worden ist. Bei vollständiger Hydrierung wird das entsprechende 6-Desoxy-4-epitetracyclin gebildet.

Beispiel 1

12,5 g Chlortetracyclinhydrochlorid wurden in 10 Volumteilen einer Wasser-Dimethylformamid-Mischung (1: 1) suspendiert. Zur Mischung wurden 1,48 g Borsäure, 12 g nicht reduziertes 5%iges Palladium auf Kohle und 0,5 ml Perchlorsäure gegeben. Die Hydrierung wurde durch Umsetzung mit Wasserstoff bei ungefähr 2,8 at in einer Parr-Schüttelvorrichtung annähernd 2¹It Stunden vorgenommen. Nachdem ungefähr 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden war, war die Hydrierung beendet. Die chromatographische Prüfung des Produkts ergab die Anwesenheit von 7-Chlor-6-desoxytretracyclin. Ausbeute 5°/o.

Beispiel2

Zu 4 ml einer Lösungsmittellösung, hergestellt durch Vermischen von 25 ml Dimethylformamid, 25 ml Wasser, 32,5 mg Borsäure und 1 Tropfen Perchlorsäure, wurden 5,0 mg des Ammoniumsalzes von 7-Brom-4-epitetracyclin zugefügt. Man gab 7 mg 5°/oiges Palladium auf Kohle zu und behandelte die Mischung bei 2,1 at mit Wasserstoff, bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden war. Die papierchromatographischen und spektrophotometrischen Analysen

ergaben die Anwesenheit von 7-Brom-6-desoxy-4-epitetracyclin. Ausbeute 11,5%.

Beispiel 3

Zu 4 ml einer Lösungsmittellösung, hergestellt durch Vermischen von 25 ml Dimethylformamid, 25 ml Wasser, 32,5 mg Borsäure und 1 Tropfen Perchlorsäure, wurden 5,0 mg 7-Chlor-4-epitetracyclinhydrochlorid gegeben. 7 mg 5%iges Palladium auf Kohle wurden zugegeben und die Mischung bei 2,1 at mit Wasserstoff behandelt, bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden war. Die papierchromatographischen und spektrophotometrischen Analysen ergaben die Anwesenheit von 7-Chlor-6-desoxy-4-epitetracyclin. Ausbeute 6% in der reduzierten Lösung (spezifischer Test).

Beispiel 4

Zu 4 ml einer Lösungsmittellösung, hergestellt durch Vermischen von 25 ml Dimethylformamid, 25 ml Wasser, 32,5 mg Borsäure und 1 Tropfen Perchlorsäure, wurden 6,0 mg 7-Bromtetracyclin zugegeben. Man gab 7 mg 5%iges Palladium auf Kohle zu und behandelte die Mischung mit Wasserstoff bei 2,1 at, bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden war. Die papierchromatographischen und spektrophotometrischen Analysen ergaben die Anwesenheit von 7-Brom-6-desoxytetracyclin. Ausbeute 6% (spezifischer Test).

Die i?_rWerte von 6-Desoxytetracyclinen sind in folgender Tabelle zusammengestellt:

Beispiel 5

Zu 12 g 7-Chlor-6-desmethyltetracyclinhydrochlorid wurden 120 ml einer Mischung aus Dimethylformamid und Wasser (1 :1) zugefügt. Der p_H-Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 1,8 eingestellt. 1,48 g Borsäure und 10 Tropfen Perchlorsäure wurden zugegeben. Darauf fügte man 12 g 5%iges Palladium auf Kohle zur Mischung und setzte sie mit Wasserstoff in einer Parr-Schüttelvorrichtung um, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden war. Die Mischung wurde filtriert und der unlösliche Anteil mit Wasser und Dimethylformamid gespült. 7-Chloro-desmethyl-o-desoxytetracyclin wurde durch chromatographische Analyse identifiziert. Ausbeute 10 bis 20% (spezifischer Test).

Beispiel 6

Zu 4 ml einer Lösungsmittellösung, hergestellt durch Vermischen von 25 ml Dimethylformamid, 25 ml Wasser, 32,5 mg Borsäure und 1 ecm Perchlorsäure, wurden 5 mg 7-Chlor-6-desmethyl-4-epitetracyclin zugefügt. Man gab 7 mg 5%iges Palladium auf Kohle zu und setzte die Mischung mit Wasserstoff bei 2,1 at um, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden war. Die Mischung wurde filtriert und der unlösliche Anteil mit Wasser gewaschen. Die papierchromatographischen und spektrophotometrischen Anlysen erwiesen die Anwesenheit von 7-Chlor-6-desmethyl-6-desoxy-4-epitetracyclin. Ausbeute ' ί 6 bis 20% (spezifischer Test). '

Die Prozentgleichgewichte in bezug auf dieepimere Form sind folgende:

6-Desoxytetracyclin 50%

o-Desoxy-ö-desmethyltetracyclin .. 40% o-Desoxy-S-hydroxytetracyclin 34%

46%

	Butanol/PO₄,	* UV-Spektren.	Ph 2,0	Butanol/CHCls,
		** System Butylacetat, pjj-Wert	*^Rf*	0,3mNaH₂PO₄,
			etwa p_H 2,0 bei 4° C
		0,82	*^Rf*
1. 6-Desoxytetra-
cyclin*		0,82	0,34
2. 6-Desoxy-4-epi-
tetracyclin		0,89	0,13
3. 7-Chlor-6-desoxy-
tetracyclin *		0,89	0,40
4. 7-Chlor-6-desoxy-
4-epi-tetracyclin....		0,89	0,25
5. 7-Brom-6-desoxy-
tetracyclin		0,89	0,40
6. 7-Brom-6~desoxy-
4-epi-tetracyclin ....		0,78	0,25
7. 5-Hydroxy-6-des-
oxytetracyclin * ....		0,78	0,09**
8. 5-Hydroxy-6-des-
oxy-4-epi-tetracyclin		0,73	0,01 **
9. 6-Desmethyl-6-des-
oxytetracyclin *		0,73	0,26
10. 6-Desmethyl-6-des-
oxy-4-epi-tetracyclin			0,08
11. 7-Chlor-6-des-		0,85
methyl-6-desoxy-
tetracyclin *			0,39**
12. 7-Chlor-6-des-		0,85
methyl-6-desoxy-
4-epi-tetracyclin ...			0,16**
13. 7-Brom-6-des-		0,85
methyl-6-desoxy-
tetracyclin *			0,39
14. 7-Brom-6-des-		0,85
methyl-6-desoxy-
4-epi-tetracyclin	0,16

	6,0, Macflvaine-Puffer.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-6-desoxytetracyclinen der allgemeinen Formel

R₅ H R₁R₂ H R₃ R₄

OH
CONH₉

OH O

cyclin

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest, R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder Dimethylaminoreste, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome oder Dimethylaminoreste, und R₅ ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei R^ ein Hydroxyrest ist, wenn R₁ einen Methylrest bedeutet, deren Salzen, Komplexverbindungen und 4-Epimeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

eine Tetracyclinverbindung der allgemeinen Formel

— OH
-CONH₂

10

OH O

in der R₁ bis R₅ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit Wasserstoff in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Edelmetallkatalysator, ausgenommen Rhodium, und einer Substanz, die mit einem zwei periständige, sauerstoffhaltige Gruppen enthaltenden Hydronaphthalin einen Chelatring bilden kann, zweckmäßig bei O bis 100° C und 1 bis 100 at katalytisch hydriert, bis annähernd 1 Mol Wasserstoff pro Mol Tetracyclin absorbiert worden ist, und

das gebildete 7-Halogen-6-desoxytetracyclin gewünschtenfalls mit Säuren, Basen oder Komplexsalzbildnern in Salze überführt und/oder bei einem p_H-Wert von 3,0 bis 5,0 epimerisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser und Dimethylformamid in gleichen Volumteilen verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe Chlortetracyclin, Bromtetracyclin, T-Chlor-o-desmethyltetracyclin und 7-Chlor- bzw. 7-Brom-4-epitetracyclin verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Substanz, die einen Chelatring bilden kann, Borsäure oder ein Bortrihalogenid verwendet wird.

In Betracht gezogene ältere Patente:
Deutsche Patente Nr. 1076 675, 1076 676, 082 905.

1 109 707/275 9.61