DE1113694B - Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylierten Iminostilbenen und deren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

G23348IVd/12p

ANMELDETAG: 12. NOVEMBER 1957

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT:

14. SEPTEMBER 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylierten Azepinen und deren Salzen.

5-Dibenzo[b,f]azepin, welches im folgenden als Iminostilben bezeichnet wird, und Derivate desselben sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß N-aminoalkylierte Iminostilbene der allgemeinen Formel

Y-Am Verfahren zur Herstellung

von N-aminoalkylierten Iminostilbenen

und deren Salzen

Anmelder: J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 13. November 1956 (Nr. 39 563, Nr. 39 564)

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei bis vier Brückengliedern und Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen Alkyleniminorest mit fünf oder sechs Ringgliedern bedeutet, und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische und sedative Wirksamkeit, besitzen und zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, in Betracht kommen.

Aus der deutschen Patentschrift 829 167 sind N-Aminoalkylderivate des Iminodibenzyls bekanntgeworden, von welchen das N-(y-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl klinische Bedeutung, insbesondere zur Behandlung von Depressionszuständen und anderen psychischen Störungen, erlangt hat. Dieser bekannten Verbindung ist z. B. das konstitutionsmäßig nächstverwandte neue 5-(y-Dimethylaminopropyl)-iminostilben in seiner antagonistischen Wirkung gegen das bei gewissen Geisteskrankheiten in vermehrtem Maße im Hirn gebildete Serotonin deutlich überlegen und wirkt stärker verhütend auf die durch Serotonin hervorgerufenen Magengeschwürbildungen. Das 5 -(y-Dimethylaminopropyl)- iminostilben wirkt im Gegensatz zu N-(y-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl auch blutdrucksenkend, was bei der Behandlung hypertonischer Geisteskranker von Vorteil ist. Auch sonst stimmen die therapeutischen Indikationen der beiden Verbindungen nicht überein. Die Toxizitätswerte der beiden Verbindungen sind praktisch gleich.

Zur Herstellung der N-aminoalkylierten Iminostilbenen der allgemeinen Formel I setzt man in an Dr. Walter Schindler, Riehen (Schweiz), ist als Erfinder genannt worden

sich bekannter Weise ein Iminostilben der allgemeinen Formel

X-h

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel

HO —Y-Am III

in der X, Y und Am die angegebene Bedeutung haben, um.

Als säurebindende Mittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Lithium oder Kalium. Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt:

Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid, Methyläthylaminoäthylchlorid, Pyrrolidinoäthylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, /?-Dimethylaminopropylchlorid, /S-Dimethylaminoisopropylchlorid, y-Dimethylaminopropylchlorid, <5-Dimethylaminobutylchlorid, α - Methyl - γ - dimethylaminon-amylchlorid, /3-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid,

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jS-Methylisopropylaminoäthylchlorid, /?-(Di-n-butyl- Gemäß einem weiteren Verfahren erhält man die

amino)-äthylchlorid und /J-(Diisobutylamino)-äthyl- Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man chlorid oder die entsprechenden Bromide und Jodide. in an sich bekannter Weise eine Verbindung der all-

Zur Umsetzung geeignete Iminostilbene der For- gemeinen Formel
mel II sind neben dem Iminostilben beispielsweise das 5
3,7-Dichlor-iminostilben, 2,8-Dichlor-iminostilben,

1,9-Dichlor-iniinostilben, 3,7-Dibrom-iminostilben, X-j- || || —X VII

3,7-Dimethyl-iminostilben und 2,8-Dimethyl-iminostilben. Verbindungen der allgemeinen Formel II
werden gemäß Patent 1 056 133 erhalten. io

Im weiteren kann man die N-aminoalkylierten
Iminostilbene der allgemeinen Formel I auch herstellen, indem man auf ein Iminostilben der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in Gegenwart in der R einen niedermolekularen Alkylrest und η die eines säurebindenden Mittels, Phosgen einwirken läßt, 15 Zahl 1 oder 0 bedeutet und X und Y die angegebene das entstandene Iminostilben-5-carbonsäurechlorid mit Bedeutung haben, mit einem niedermolekularen einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III um- Alkylierungsmittel behandelt. Ausgangsstoffe der allsetzt und den erhaltenen Iminostilben-5-carbonsäure- gemeinen Formel VII erhält man beispielsweise, wenn aminoalkylester der allgemeinen Formel man analog dem vorangehenden Verfahren an Stelle

ao eines sekundären Amins der allgemeinen Formel VI Ammoniak oder ein niedermolekulares Monoalkyl-

X-|- I I -|-X IV amin mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, sowie ferner z. B. durch Reduktion oder Hydrierung eines 5-Cyano-25 alkyl-iminostilbens. Als niedermolekulare Alkylierungsmittel kommen z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid, n-Prozur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt. pylbromid und p-Toluolsulfonsäuremethylester in

Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbin- Gegenwart säurebindender Mittel, wie Natrium- oder düngen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß 3o Kaliumcarbonat, und einem inerten organischen man einen reaktionsfähigen Ester eines 5-Oxyalkyl- Lösungsmittel, und ferner z. B. Formaldehyd in Gegeniminostilbens der allgemeinen Formel wart von Ameisensäure in Betracht.

Schließlich kann man auch Verbindungen der allgemeinen Formell herstellen, indem man eine Ver-

X-- j) J -j-X V 35 bindung der allgemeinen Formel

-I-X VIII

Y-OH

in der X und Y die angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, mit einem sekundären Amin

der allgemeinen Formel . ,

in der Y und Am Reste entsprechend den fur Y

Am H VI 45 und Am angegebenen Resten bedeuten, wobei jedoch

mindestens in einem der beiden Reste mindestens eine

in der Am die angegebene Bedeutung hat, umsetzt. an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe Die Umsetzung kann beispielsweise bei mäßig hoher durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist und X die ange-Temperatur, z. B. 80 bis 120°C, in einem inerten gebene Bedeutung hat, mit einem Alkalimetall-Erd-Lösungsmittel, wie einem niedermolekularen Alkanol 50 metall-Hydrid, insbesondere mit Litbiumaluminium- oder Alkanon erfolgen, wobei zweckmäßig ein Über- hydrid, behandelt. Dieses Verfahren ist insbesondere schuß des umzusetzenden Amins als säurebindendes für die Herstellung von Ν',Ν'-disubstituierten 5-(«- Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des Aminomethylalkyl)-iminostilbenen von Bedeutung, verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der weil diese Verbindungen beispielsweise nach dem erstbenötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung 55 genannten Verfahren nur zusammen mit den durch gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß durchzuführen. Umlagerung entstehenden isomeren Ν',Ν'-disubsti-Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der tuierten 5-(^-Aminomethylalkyl)-iminostilbenen erallgemeinen Formel V gelangt man beispielsweise halten werden können. Die als Ausgangsmaterial bedurch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von nötigten Ν',Ν'-disubstituierten 5-(a-Carbamylalkyl)-Iminostilbenen der allgemeinen Formel II mit Alkylen- 60 iminostilbene werden beispielsweise bei der Umsetzung oxyden und Umsetzung der erhaltenen 5-Hydroxy- von Alkalimetallverbindungen von Iminostilbenen der alkyl-iminostilbene mit anorganischen Säurehalogen- allgemeinen Formel II mit niedermolekularen oc-Bromiden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäure- alkancarbonsäure-dialkylamiden, -pyrrolididen oder Chloriden, wobei 5-Halogenalkyl-iminostilbene bzw. -piperididen erhalten. Weitere Ausgangsstoffe der 5-Arylsulfonyloxyalkyl-iminostilbene erhalten werden. 65 allgemeinen Formel VIII sind z. B. die 5-Dialkylamino-Diese können beispielsweise mit Dimethylamin, alkanoyl- und 5-Piperidinoalkanoyl-iminostilbene, die Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Pyr- 5 - (N' - Alkyl - N' - alkanoylaminoalkyl) - iminostilbene, rolidin oder Piperidin umgesetzt werden. 5-(N',N'-Dialkanoylaminoalkyl)-iminostilbene, 5-Suc-

cinitnidoalkyl-iminostilbene und 5-Glutarimidoalkyliminostilbene. Die erstgenannte Verbindungsgrappe ist z. B. durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von Iminostilbenen der allgemeinen Formel II mit Halogenalkancarbonsäurehalogeniden und weitere Umsetzung der erhaltenen 5-Halogenalkanoyl-iminostilbene mit niedermolekularen Dialkylaminen, Pyrrolidin oder Piperidin erhältlich. Die weiter genannten Ausgangsstoffe erhält man z. B. durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Alkalimetallverbindungen von Alkancarbonsäure-N-alkylamiden, Succinimid oder Glutarimid oder durch Acylierung von 5-Monoalkylaminoalkyl-iminostilbenen oder 5-Aminoalkyl-iminostilbenen entsprechend der allgemeinen Formel VII.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumar- und Maleinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.

Beispiel 1

Zu 3,86 Teilen Iminostilben, gelöst in 50 Volumteilen absolutem Benzol, wird eine benzolische Lösung der aus 5 Teilen y-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid freigesetzten Base zugefügt und die Lösung auf 60 bis 70° C erwärmt. Innerhalb einer halben Stunde läßt man nun eine Suspension von 11 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen und kocht anschließend 18 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit Wasser. Die benzolische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und hierauf dreimal mit je 50 Teilen 2 η-Essigsäure ausgezogen. Die essigsauren Auszüge werden vereinigt, mit Alkalilauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 5-(y-Dimethylaminopropyl)-iminostilben geht unter 0,006 mm Druck bei 163 bis 165 ⁰C über. Es kristallisiert nach längerem Stehen und schmilzt nach der Umkristallisation aus Pentan bei 56 bis 57° C. Ausbeute 92,5%· Das mittels alkoholischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 176 bis 177° C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der aus 5,4 Teilen je-Pyrrolidinoäthylchlorid-hydrochlorid freigesetzten Base das 5-(j8-Pyrrolidinoäthyl)-iminostilben vom Kp._OlOO1 172 bis 175°C und F. 74 bis 74,5° C (aus Pentan umkristallisiert), dessen Hydrochlorid bei 195 bis 196° C schmilzt.

Ausgehend von der aus 5 Teilen /3-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid freigesetzten Base erhält man dasS-^-Diäthylaminoäthy^-iminostilbenvomSchmelzpunkt 53⁰C; ausgehend von der aus 5 Teilen /3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid freigesetzten Base erhält man das 5-(/?-Dimethylaminopropyl)-iminostilben vom Kp.₀,₀₂ 151 bis 153 C; ausgehend von der aus 7 Teilen ^-Dimethyl-y-pyrrolidinopropylchlorid-hydrochlorid freigesetzten Base erhält man das 5-(j3,/3-Dimethyl-y-pyrroIidinopropyl)-iminostilbenvom Kp.0,02169°C.

Anderseits erhält man beim Ersatz des Iminostilbens im obigen Beispiel durch 4,55 Teile 3,7-Dichlor-iminostilben und im übrigen gleicher Arbeitsweise das 5-(y-Dimethylaminopropyl)-3,7-dichloriminostilben vom Schmelzpunkt 76 bis 77°C und beim Ersatz des Iminostilbens durch 4,14 Teile 3,7-Dimethyliminostilben das 5-(y-Dimethylaminopropyl)-3,7-dimethyl-iminostilben vom Schmelzpunkt 76 bis 78° C. Ausbeute 87%.

Bei analoger Umsetzung von 4,55 Teilen 3,7-Dichlor-

iminostilben mit der Base aus 4,6-Teilen /5-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid entsteht das 5-(/3-Dimethylaminoäthyl) - 3,7 - dichlor - iminostilben vom Schmelzpunkt 95 bis 96°C.

Beispiel 2

19,3 Teile Iminostilben werden in 100 Volumteilen Toluol dispergiert. Hierauf leitet man Phosgen ein, wobei sich das Reaktionsgemisch bis auf 70° C erwärmt.

Unter Kochen am Rückfluß leitet man weiter

Phosgen ein, bis alles Iminostilben gelöst und die

ao Chlorwasserstoffentwicklung beendigt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und saugt das auskristallisierte Iminostilben-5-carbonsäurechlorid ab.

Es schmilzt bei 168 bis 169°C. Ausbeute 92,5%.

28 Teile Iminostilben-5-carbonsäurechlorid werden in 50 Volumteilen absolutem Benzol innerhalb einer Stunde zu 25 Teilen 2-Dimethylaminopropanol getropft. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man es ab und zersetzt es mit Wasser. Die benzolische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gründlich gewaschen, und die basischen Anteile werden mit 2 η-Salzsäure ausgezogen. Die saure Lösung wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand stellt den rohen Iminostilben-S-carbonsäure-zS-dimethylaminopropylesterdar.

30 Teile des Rohproduktes werden 6 Stunden in

einem Ölbad auf 230 bis 240°C erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Hierauf destilliert man den Rückstand im Hochvakuum, wobei man das bereits nach Beispiel 1 hergestellte 5-(j5-Dimethylaminopropyl)-iminostilben erhält. Ausbeute 52%.

Beispiel 3

26,9 Teile S-^-Chlorpropyty-iminostilben werden mit 100 Volumteilen 33%iger äthanolischer Dimethylaminlösung in geschlossenem Gefäß 3 Stunden auf 9O⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, stellt es mit verdünnter Salzsäure kongosauer, schüttelt es mit Äther und fällt das 5-(/3-Dimethylaminopropyl)-iminostiIben mit Natronlauge aus. Die rohe Base wird in Äther aufgenommen und analog dem Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 48 %.

Beispiel 4

Zu 10,6 Teilen 5-(/3-Aminoäthyl)-iminostilben und 15 Teilen wasserfreiem, gepulvertem Natriumcarbonat in 75 Volumteilen Benzol läßt man bei 50 bis 6O⁰C eine Lösung von 12,6 Volumteilen Dimethylsulfat in 25 Volumteilen Benzol zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch anschließend noch 4 bis 5 Stunden auf 6O⁰C. Hierauf läßt man es erkalten, versetzt es mit 100 Teilen Wasser und 50 Volumteilen Äther, trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit verdünnter Salzsäure. Beim Ansäuern des salzsauren Extrakts erhält man das rohe 5-(/3-Dimethylaminoäthyl)-iminostilben, welches durch Destillation im

Hochvakuum gereinigt (F. 53 bis 54° C) oder durch Behandlung mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid (F. 186 bis 187°C) übergeführt werden kann. Die Ausbeute an Base beträgt 91 %·

Beispiel 5

30 Teile Lithiumaluminiumhydrid werden in 2000 Volumteilen absolutem Äther suspendiert und innerhalb 1 ¹I₂ Stunden unter Rühren 240 Teile 5-(«-Dimethylcarbamyl)-äthyl-iminostilbenin 720 Volumteilen Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur auf ⁰C steigt. Man erwärmt anschließend 3 Stunden am Rückfluß, kühlt dann auf — 10⁰C ab und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser.

Die ätherische Phase wird 4- bis 5mal mit je 200 Volumteilen 2 η-Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge^ alkalisch gestellt, und das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen.

Man trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das 5-(a-Dimethylaminomethyläthyl)-iminostilben vom Kp._0l02 151 bis 153°C in 65%iger Ausbeute erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylierten Iminostilbenen der allgemeinen Formel

   X_l_

   -- X

   Y-Am

   35

   in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei bis vier Brückengliedern und Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen Alkyleniminorest mit fünf oder sechs Ringgliedern bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   a) in an sich bekannter Weise ein Iminostilben der allgemeinen Formel

   —X

   NH'

   in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel

   HO —Y-Am

   umsetzt oder

   b) auf ein Iminostilben der angegebenen allgemeinen Formel, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, Phosgen einwirken läßt, das entstandene Iminostilben-5-carbonsäurechlorid mit einem Aminoalkohol der angegebenen allgemeinen Formel umsetzt und den erhaltenen

   Iminostilben-S-carbonsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel

   CO-O —Y —Am

   zur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt oder

   c) einen reaktionsfähigen Ester eines 5-Oxyalkyliminostilbens der allgemeinen Formel

   Y-OH

   mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

   Am —H

   umsetzt oder

   d) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

   X-i

   in der R einen niedermolekularen Alkylrest und η die Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel behandelt oder
   e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Y'-Am'

   in der Y' und Am' Reste entsprechend den für Y und Am angegebenen Resten bedeuten, wobei jedoch mindestens in einem der beiden Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid behandelt

   und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 829 167;
   Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 472 bis 483.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Vergleichsversuch (4 Seiten) ausgelegt worden.

   1 109 688/211 9.61