DE1090219B - Verfahren zur Herstellung von Salpetersaeureestern von Dimethylxanthinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salpetersaeureestern von DimethylxanthinderivatenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern von Dimethylxanthinderivaten Die Coronarwirksamkeit von Salpetersäureestern mehrwertiger Alkohole ist in zahlreichen Publikationen diskutiert und hat auch ihre Anwendung in der therapeutischen Praxis in Form des Nitroglycerins, des Nitropentaerythrits usw. gefunden. Salpetersäureester verschiedener Oxyalkylxanthine sind in der Literatur zwarbeschrieben (vgl. die deutsche Patentschrift 924 085), doch wird die therapeutische Breite der Verbindungen durch ihre Toxizität wesentlich begrenzt.
- Es ist auch bekannt, solche Salpetersäureester durch Einwirkung wasserfreier Salpetersäure auf die entsprechenden Oxyalkylxanthine herzustellen.
- Es war femer bekannt, daß eine substituierte Säureamidgruppe bei der Behandlung derartige Gruppen enthaltender Stoffe mit konzentrierter Salpetersäure in der Kälte nicht angegriffen wird.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Salpetersäureester verschiedener Dimethylxanthin-alkylcarbonsäure-N-polyoxyalkylamide. Diese Salpetersäureester besitzen bei äußerst geringer Toxizität ausgezeichnete therapeutische Eigenschaften und bewirken insbesondere einen erhöhten Coronardurchfluß.
- Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel in der R einen in 1, 3- oder 3, 7-Stellung mit je einer Methylgruppe substituierten Xanthinrest, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R2 einen geradlinig oder kettenverzweigten, mit Salpetersäure veresterten Polyoxyalkylrest und X eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette bedeutet. Diese Salpetersäureester werden durch Umsetzung eines Dimethylxanthin-alkylcarbonsäure-N- (polyoxyalkyl)-amids der allgemeinen Formel R-X-CO-Y (2) in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y den Rest eines primären oder sekundären Polyoxyalkylamins bedeutet, mit wasserfreier Salpetersäure im Überschuß bei vorzugsweise niedriger Temperatur oder einem Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure erhalten. Gut geeignet ist als Ausgangsstoff Theophyllin-oder Theobrominessigsäure-N-trimethylolmethylamid oder das entsprechende Glukamid bzw. dessen N-Monoalkylderivat.
- Die erhaltenen Verbindungen stellen kristalline Substanzen dar, die in sprengstofftechnischer Hinsicht keineswegs die brisanten Eigenschaften des Nitroglycerins oder Nitropentaerythrits besitzen und daher bequem zu handhaben sind. Als Ausgangsmaterial kommen insbesondere Polyoxyalkylamide in Frage, wie sie beispielsweise nach einem Verfahren, welches Gegenstand der Patentanmeldung A 26466 IVb/12p ist, erhalten werden können.
- Die gemäß den nachstehenden Ausführungsbeispielen 1 und 2 hergestellten Salpetersäureester wurden mit dem aus der deutschen Patentschrift 924 085 bekannten Disalpetersäureester des 7-Dioxypropyl-theophyllins in pharmakologischen Vergleichsversuchen geprüft.
- Das Ergebnis der Versuche ist in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
- Die wesentlichen Unterschiede in der pharmakologischen Wirkung bedingen wesentliche Unterschiede in der Anwendbarkeit, indem das Verfahrensprodukt nach Beispiel 1 unter Vermeidung der vielfach nicht zweckmäßigen plötzlichen Blutdrucksenkung eine gegenüber dem Vergleichsprodukt langfristige blutdrucksenkende Wirkung hat, während das Verfahrensprodukt nach Beispiel 2 bei wesentlich geringerer Beeinflussung des Blutdruckes weitgehend selektiv coronargefäßerweiternd wirkt. Durch die Wahl der Salpetersäureester-Komponente im Carbonsäureamidrest kann somit das Wirkungsspektrum solcher Verbindungen variiert werden.
- Die optimale Wirkung des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1, charakterisiert durch eine langfristige und sehr gleichmäßige Blutdrucksenkung, wird im Tierversuch bei einer Dosierung von 10 mg/kg erreicht. Ein
Toxizität Blutdruck Kaninchen Coronarwirkung Drucli-Zei. Langendorff-Herz weiße Maus Zeit @ afball s. c. Dosis Wirkung 24 Stundon mg/kg % Minuten mg/kg % Disalpetersäureester des 7-Dioxypropyl-theophyllins (Vergleichsprodukt).............................. 000 0, 1-50 5 1, 6 50 Disalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure- N-äthyl-N-(ß, y-dioxypropyl)-amids (Verfahrensprodukt nach Beispiel 4 000 10-45 25-- Trisalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure- N- (trimethylol-methyl)-amids (Verfahrensprodukt nach Beispiel 10000 2-47 8 0, 38 50 - Beispiel 1 24 g Theophyllin-7-essigsäure-N-äthyl-N-(ß,γ-dioxypropyl)-amid werden in 80 g kalte, rauchende Salpetersaure (D 1, 52) bei-10°C portionsweise eingetragen und das Reaktionsgemisch 1 Stunde der Veresterung überlassen. Zur Abscheidung des gebildeten Salpetersäureesters gießt man die rotbraune Lösung nach und nach in iiberschiissigen, tiefgekühlten Äther. Der ausfallende ölige Niederschlag kristallisiert beim Behandeln mit Wasser. Der Disalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure-N-äthyI-N-(ß, y-dioxypropyl)-amids schmilzt bei 114 bis 116°C. Die Ausbeute beträgt etwa 30°/0 der Theorie.
- Beispiel 2 12 g Theophyllin-7-essigsäure-N- (trimethylolmethyl)-amid werden in 10 g kalte rauchende Salpetersäure (D 1, 52) bei-10°C nach und nach so eingetragen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 0°C nicht übersteigt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in überschüssiges Eiswasser gegossen, wobei sich der Salpetersäureester als weißes, schmieriges Produkt abscheidet, das man in absolutem Alkohol umkristallisiert.
- Der Trisalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure-N- (trimethylolmethyl)-amids schmilzt bei 153 bis 154°C.
- Die Ausbeute beträgt etwa 50 bis 60°/o der Theorie.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern von Dimethylxanthinderivaten der allgemeinen Formel wobei R einen in 1, 3- oder 3,7-Stellung mit je einer Methylgruppe substituierten Xanthinrest, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rz einen geradkettigen oder lcettenverzweigten, mit Salpetersaure veresterten Polyoxyalkylrest und X eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Dimethylxanthin-alkylcarbonsaure-N- (polyoxyalkyl)-amid der allgemeinen Formel R-X-CO-Y (2) in der R und X die obige Bedeutung haben und Y den Rest eines primären oder sekundären Polyoxyalkylamins darstellt, Salpetersäure, gegebenenfalls in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise bei niedriger Temperatur einwirken läßt und die entstandenen Salpetersäureester ausfällt und isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin-7-essigsäure-N-(tri-. methylolmethyl)-amid nitriert.In Betracht gezogene Druckschriften : Deutsche Patentschrift Nr. 924 085 ; » Recueil des travaux des Pays-Bas ((, Bd. 16 [1897], S. 38 und 39.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEA26467A DE1090219B (de) | 1957-01-28 | 1957-01-28 | Verfahren zur Herstellung von Salpetersaeureestern von Dimethylxanthinderivaten |
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DEA26467A DE1090219B (de) | 1957-01-28 | 1957-01-28 | Verfahren zur Herstellung von Salpetersaeureestern von Dimethylxanthinderivaten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE1090219B true DE1090219B (de) | 1960-10-06 |
Family
ID=6926168
Family Applications (1)
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DEA26467A Pending DE1090219B (de) | 1957-01-28 | 1957-01-28 | Verfahren zur Herstellung von Salpetersaeureestern von Dimethylxanthinderivaten |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1090219B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1225649B (de) * | 1961-10-05 | 1966-09-29 | Robert Pfleger Chem Fab Dr | Verfahren zur Herstellung von Salzen der Salpetersaeureester von 7-Hydroxyalkylaminoalkyltheophyllinen |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE924085C (de) * | 1953-08-01 | 1955-02-24 | Sagitta Werk G M B H | Verfahren zur Herstellung von Salpetersaeureestern von Oxalkylxanthinen |
-
1957
- 1957-01-28 DE DEA26467A patent/DE1090219B/de active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE924085C (de) * | 1953-08-01 | 1955-02-24 | Sagitta Werk G M B H | Verfahren zur Herstellung von Salpetersaeureestern von Oxalkylxanthinen |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1225649B (de) * | 1961-10-05 | 1966-09-29 | Robert Pfleger Chem Fab Dr | Verfahren zur Herstellung von Salzen der Salpetersaeureester von 7-Hydroxyalkylaminoalkyltheophyllinen |
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