DE1088962B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren AmmoniumverbindungenInfo
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Description
- Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Es ist bereits bekannt, i,2-Diphenyläthylamine durch Umsetzung von Benzylmagnesiumchlorid mit a-Aminophenylacetonitrilen herzustellen (J. Am. Chem. Soc., Bd. 72 [1950], S. 358 bis 362).
- Es wurde nun gefunden, daß man N-substituierte Pyrrolidine der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-oder Alkenylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Salze und quaternäre Ammoniumverbindungen in guter Ausbeute erhält, wenn man a-Pyrrolidino-carbonsäurenitrile der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit Benzylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln umsetzt, die Reaktionsprodukte durch Ansäuern zersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen tertiären Amine in an sich bekannter Weise mit Säuren oder quaternisierenden Mitteln behandelt.
- Vorzugsweise werden solche in a-Stellung mit dem Pyrrolidinorest substituierten Säurenitrile mit Benzylmagnesiumhalogeniden umgesetzt, die im Alkyl- bzw.
- Alkenylteil 3 bis 11 Kohlenstoffatome enthalten.
- Als Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich z. B.
- Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt werden.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile der angegebenen allgemeinen Formel sind leicht zugängliche Verbindungen, sie werden nach bekannten Methoden (HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, 8. Band, S. 279) aus den entsprechenden Aldehyden hergestellt.
- Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Therapeutika, da sie ausgezeichnete zentralstimulierende Eigenschaften besitzen, welche die des Coffeins wesentlich übertreffen. Sie sind weniger toxisch als die bekannten Verbindungen 1 -Phenyl-2-amino-propan und d-l -Phenyl-2-methylaminopropan und weisen eine stärkere spasmolytische Wirkung auf.
- Beispiel 1 1 -Phenyl-2-pyrrolidino-3-methyl-butan Zu dem aus 4,6 g Magnesiumpulver und 25,2 g Benzylchlorid in absolutem Äther bereiteten Grignardreagenz wird eine Lösung von 15,2 g a-Pyrrolidino-isovaleronitril (Kp. 23 103 bis 104° C) in 30 ccm absolutem Äther unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird unter Rühren 11/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion zersetzt. Man trennt dann die Ätherschicht ab und verwirft sie. Die salzsaure wäßrige Schicht macht man durch Zugabe von Ammoniak alkalisch und nimmt das abgeschiedene Ö1 in Äther auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther versagt und das verbleibende Öl im Vakuum destilliert. Man erhält 17 g Amin als farblose-Flüssigkeit vom Kp.0,2 88"C. Zur Überführung in das Hydrochlorid löst man das Amin in Äther und fällt es mit ätherischer Salzsäure. Das farblose Hydrochlorid schmilzt bei 163"C.
- Beispiel 2 1 -Phenyl-2-pyrrolidino-pentan Zu 72 g Magnesiumpulver in 400 ccm eines Gemisches aus 1 Teil Benzol und 1 Teil Tetrahydrofuran läßt man unter Rühren 390 g Benzylchlorid so zutropfen, daß die Temperatur nicht über 400 ansteigt. Man verdünnt das Grignardreagenz mit 750 ccm Benzol-tetrahydrofuran und läßt dann eine Lösung von 228 g a-Pyrrolidino-valeronitril in 400 ccm Benzol-tetrahydrofuran unter Rühren zutropfen, wobei die Temperatur 40"C nicht übersteigen soll. Nach beendeter Zugabe hält man die Temperatur 3 Stunden bei 40"C und rührt noch einige Zeit bei Zimmertemperatur weiter. Anschließend wird die Hauptmenge der Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Zugabe von Eis und Salzsäure bis zur sauren Reaktion zersetzt. Nach der Zugabe von 11 Benzol wird die sauer wäßrige Schicht abgetrennt und die Benzolschicht noch zweimal mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren wäßrigen Lösungen versetzt man mit Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion.
- Das abgeschiedene Ö1 nimmt man in Benzol auf und destilliert nach dem Verjagen des Lösungsmittels im Vakuum. Man erhält 275 g Amin vom Kp.0,35 90 bis 920 C.
- Das farblose kristalline Hydrochlorid schmilzt bei 134bis 135"C. Das Sulfat schmilzt bei 102"C und das Oxalat bei 136 bis 137"C.
- Das Methobromid entsteht in praktisch quantitativer Ausbeute bei der Zugabe von 2 g Methylbromid zu 4,3 g Amin in 30 ccm Aceton und leichtem Erwärmen in einer Glasbombe. Es bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 167 bis 168"C.
- Beispiel 3 1 -Phenyl-2-pyrrolidino-octan Man arbeitet, wie im Beispiel 1 angegeben, unter Verwendung von 19,4 g a-Pyrrolidino-caprylsäurenitril (Kp.16 147"C) und erhält 22 g des Amins vom Kp.o7 106 bis 107°C als farbloses Ö1.
- In derselben Weise erhält man: aus 13,8 g a-Pyrrolidino-n-butyronitril (Kp.15 90 bis 92" C) 16 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-butan (Kp.0,25 84 bis 85°C, Hydrochlorid F. 158"C); aus 16,6 g a-Pyrrolidino-capronitril (Kp.15 111 bis 113"C) 17 g 1-PhenyI-2-pyrrolidino-hexan (kr.0,6 108 bis 1100C); aus 16,6 g a-Pyrrolidino-isocapronitril (Kp.ls 109 bis 110)"C 17 g 1 -Phenyl-2-pyrrolidino-4-methylpentan (Kp.0,5 101"C, Hydrochlorid F. 125 bis 126"C); aus 18 g a-Pyrrolidinoheptansäurenitril (Kp.12 127 bis 129"C) 17 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-heptan (Kp.0,4 106"C).
- Beispiel 4 1 (p-Methylphenyl)-2-pyrrolidino-pentan Man arbeitet, wie im Beispiel 1 angegeben, jedoch unter Verwendung von 4,6 g Magnesiumpulver, 37 g p-Xylylbromid und 15 g a-Pyrrolidino-valeronitril, wobei 17 g Amin vom Kp. 0,45 108 bis 1100 C als farblose Flüssigkeit erhalten werden.
- Beispiel 5 1 -Phenyl-2-pyrrolidino -penten- (3) Zu der Grignardverbindung aus 4,8 g Magnesiumpulver und 25,2 g Benzylchlorid in absolutem Äther läßt man unter stetemRühren 16,5 g a-Pyrrolidino-penten- (2)-säurenitril in 25 ccm Äther eintropfen. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend etwas Eis und dann verdünnte Salzsäure bis zur sauren Reaktion zugesetzt. Nachdem die Ätherschicht abgetrennt und verworfen wurde, scheidet man aus der sauren wäßrigen Lösung durch Zugabe von Ammoniak das Amin ab und nimmt es in Äther auf. Zur Reinigung schüttelt man die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure durch, verwirft die Ätherschicht und macht aus der sauren wäßrigen Lösung durch Zugabe von Ammoniak das Amin frei, welches in Äther aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels erhält man 18 g des leicht gelblichen Amines (N gefunden 6,60, berechnet 6,51), welches sich bei der Destillation zersetzt.
Claims (1)
- PATENTANSPUCH: Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Pyrrolidino-carbonsäurenitrile der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit Benzylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln umsetzt, die Reaktions- produkte durch Ansäuern zersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen tertiären Amine in an sich bekannter Weise mit Säuren oder quaternisierenden Mitteln behandelt.In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the American Chemical Society, Bd. 72 (1950), S. 358 bis 362; A. P. Kaufmann, Arzneimittel-Synthese, 1953,S. 203 Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Vergleichsversuch ausgelegt worden.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DET12154A DE1088962B (de) | 1956-04-26 | 1956-04-26 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DET12154A DE1088962B (de) | 1956-04-26 | 1956-04-26 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE1088962B true DE1088962B (de) | 1960-09-15 |
Family
ID=7546929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DET12154A Pending DE1088962B (de) | 1956-04-26 | 1956-04-26 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1088962B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1265751B (de) * | 1963-07-12 | 1968-04-11 | Dr Ernst Seeger | Verfahren zur Herstellung von 1-(2, 4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen Saeureadditionssalzen |
-
1956
- 1956-04-26 DE DET12154A patent/DE1088962B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
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None * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1265751B (de) * | 1963-07-12 | 1968-04-11 | Dr Ernst Seeger | Verfahren zur Herstellung von 1-(2, 4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen Saeureadditionssalzen |
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