DE1065414B - Verfahren zur Herstellung von 3,11,17-substituierten Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,11,17-substituierten SteroidenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHES
kl. 12 ο 25/
PATENTAMT
C 07
C15780lVb/12o
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DES
AUSLEGESCHRIFT: 17. SEPTEMBER 1959
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 3,11,17-substituierten Steroiden der allgemeinen
Formel
R"
CH,
R'
in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R' Hydroxyl bzw. eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
R" die Substituenten
.OH
— O oder '
den letzteren auch in veresterter oder verätherter Form, und R'" die Substituenten
OH
= 0,
oder
,OH
R1V
bedeutet, wobei diese Hydroxylgruppen a\ich in veresterter
oder verätherter Form vorliegen können, und Riv für einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens
2 Kohlenstoffatomen steht. Es handelt sich also um Verbindungen der /l6-3-Hydroxy-androsten- oder -19-norandrosten-Reihe,
ihren Stereoisomeren und Razematen, die in 3-, 11- und 17-Stellung substituiert sind. In 3-, 11-
und 17-Stellung kann sich eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe befinden, in 11-Stellung statt
dessen auch eine Oxogruppe \md in 17-Stellung statt dessen auch eine Oxogruppe oder, zusammen mit einer
freien, veresterten oder verätherten tertiären Hydroxylgruppe, eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe.
Die sterische Lage der genannten einwertigen Substituenten ist beliebig, d. h., sie stehen in α- oder /3-Stellung.
Die genannten Esterrestc sind z. B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen,
von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie
/9-Trimethylpropionsäure, der önanth-, Capryl-, Pclargon-,
Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B.
der Ölsäure, der Cydopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, der
Furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Di-Verfahren zur Herstellung
von 3,11,17-substituierten Steroiden
von 3,11,17-substituierten Steroiden
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)
Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 26. November 1956
Schweiz vom 26. November 1956
Dr. Albert Wettstein, Basel,
und Dr. Charles Meystre, Arlesheim (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
carbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren,
von substituierten Carbonsäuren, wie /J-Keto-carbonsäuren,
2. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig-
oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw. An Stelle von Carbonsäureresten können auch solche von
Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren vorliegen. An Ätherresten sind
insbesondere solche von ein- oder mehrwertigen aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, wie Methanol,
Äthanol, Äthylen- oder Propylenglykolen, Cyclohexanol,
Tetrahydropyranol, Benzylalkohol, oder von Phenolen enthalten.
Es wurde gefunden, daß solchen Verbindungen sehr hohe, Natrium ausscheidende Wirkung und deshalb
großes therapeutisches Interesse zukommt.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt dadurch, daß man
a) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH3
R" CH3
in der R, R" sowie R'" die obengenannte Bedeutung zukommt, die /d4-3-Ketogruppierung in an sich bekannter
909 628/422
Weise in eine freie, veresterte oder verätherte J6-3-Hydroxygruppierung
umwandelt oder
b) in Verbindungen, der allgemeinen Formel
RT
R" CH8 CO
R" CH8 CO
in der R, R' sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt und Rv eine Methyl- oder oxygenierte Methylgruppe
darstellt und die gegebenenfalls eine zusätzliche Doppelbindung in 16-Stellung aufweisen, die 17ständige
Seitenkette in an sich bekannter Weise zur 17-Hydroxyl-
oder 17-Oxogruppe abbaut oder
c) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH3 c_R
OH
in der R, R' sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt, Rv eine Methyl- oder oxygenierte Methylgruppe
und RVI die Substituenten
,OH
= O oder
darstellt, die 17ständige Seitenkette in an sich bekannter Weise zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter
intermediärem Schutz der 5ständigen Doppelbindung, oder
d) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH, Rvn
R" CH, Rvn
in der R, R' sowie R" obengenannte Bedeutung zukommt und Rvn einen Kohlenwasserstoffrcst darstellt, die
17ständige Seitenkette in an sich bekannter Weise zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter intermediärem
Schutz der 5ständigen Doppelbindung.
Das Verfahren a) besteht darin, daß man z. B. von J4-3-Oxo-androsten- oder J4-3-Oxo-19-nor-androsten-Derivaten
ausgeht, die in 11- und 17-Stellung eine Oxogruppe oder eine sekundäre freie, veresterte oder verätherte
α- oder /3-ständige Hydroxylgruppe oder in 17-Stellung eine tertiäre freie, veresterte oder verätherte
ίο Hydroxylgruppe und zugleich eine Methyl-, Äthyl-,
Vinyl- oder Äthinylgruppe enthalten. Diese Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich z. B. aus in Ring A
und B gesättigten, in 3-Stellung oxygenierten und in 11-Stellung entsprechend substituierten 17-Oxo-androstan-
oder H-Oxo-W-nor-androstan-Verbindungen durch
Umsetzung mit Alkyl- oder Alkinyl-Metall-Verbindungen, gegebenenfalls Reduktion des Alkinylrestes, Bildung der
3-Oxogruppe und Einführung der 4ständigen Doppelbindung herstellen. Die verfahrensgemäße Umwandlung
der zl*-3-Ketogruppierung zur freien, veresterten oder
verätherten A5Sa- bzw. 26-3/3-Hydroxylgruppierung geschieht
nach an sich bekannten Methoden, wie sie insbesondere zur Überführung von Cholestenon in Cholesterin
Verwendung fanden. So kann man nach Reich und Lardon, HeIv. Chim. Acta, 29, S. 671 (1946), das Enolacetat
des Zl4-3-Ketons mit N-Brom-acetamid in 6-Stellung
bromieren, das erhaltene Bromketon mit Salzsäure in Methanol in das Androstan-3,6-dioxo-Derivat überführen
und dieses zur 3,6-Dihydroxy-Verbindung hydricren. Aus letzterer läßt sich die 6ständige Hydroxylgruppe
partiell mit Salzsäure in Alkohol abspalten, besser aber nach Acylierung nur der 3ständigen Hydroxylgruppe
direkt mit Phosphoroxychlorid, oder als Mesylat in Pyridin entfernen. Auch Dimesylierung des 3,6-Diols und
Behandlung mit Metallacetaten oder 3-Monotosylierung des 3,6-Diols und Einwirkung von Phosphoroxychlorid in
Pyridin führt zum Ziel. Nach anderen Methoden behandelt man das Enolacetat des J4-3-Ketons mit Kaliumamid
in flüssigem Ammoniak (Birch, J. Chem. Soc, 1950, S. 2325), mit Litm'umaluminiumhydrid (Dauben
und Eastham, J. Am. Chem. Soc, 72, S. 2305 [1950]) oder mit Natriumborhydrid in wäßrig-alkoholischer
Lösung (Belleau und Gallagher, a. a. Ο., 73, S. 4458 [1951]; Dauben und Eastham, a.a.O., 73, S. 4463
[1951]).
Nach Verfahren b) kann die Seitenkette z. B. folgender Verbindungen abgebaut werden: Von J6-20-Oxo-pregnen-
und -19-nor-pregnen-Derivaten, die eine freie, veresterte
oder verätherte α- oder /S-ständige 3-Hydroxylgruppe
enthalten, ferner in lla- oder 11/5-Stellung eine freie,
\reresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine
11-Oxogruppe, am Kohlenstoffatom 21 ausschließlich
Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Oxogruppe und die in 16,17-Stellung
gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen.
Verfahrensgemäß werden die Ausgangsstoffe z.B. zuerst
in 20-Stellung oximiert und die erhaltenen 20-Oxime
einer Beckmannschen Umlagerung unterworfen, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder Säurehalogeniden,
wie Sulfonsäuren oder ihren Halogeniden, vorzugsweise in Gegenwart von Basen, insbesondere
tertiären Aminen. Enthält der Ausgangsstoff eine 16,17ständige Doppelbindung, so gelangt man auf diese
Weise zu acylierten 17-Enaminen, die sich durch Hydrolyse
leicht in die 17-Ketimine und schließlich in die 17-Kctone verwandeln lassen. Ist der Ausgangsstoff im
Ring D gesättigt, so stellen die nach der Beckmannschen Umlagerung anfallenden Reaktionsprodukte acylierte
17-Amine dar, die durch Hydrolyse und Behandlung
mittels salpetriger Säure in die 17-0xy-Verbindungen
5 6
übergeführt werden können. Diese beiden Möglichkeiten werden nachstehend formelmäßig erläutert:
CH
I
co
ch;
I \
C = NOH
C = NOH
nhcoch:
ch:
co
C = NOH
nhcoch:
OH
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring D ge- 5,6ständige Doppelbindung beispielsweise durch An
sättigten 20-Ketone lassen sich ferner z. B. durch Ein- lagerung von Halogen oder Halogenwasserstoftsäure
wirkung von organischen Persäuren, wie Perbenzoe- und intermediär geschützt wird.
Phthalmonopersäure, in einem Schritt zu 17/J-Acetoxy- Schließlich werden 20-Ketone auch gemäß dem folgen-
Verbindungen abbauen. Dabei ist es erforderlich, daß die 45 den Teilformelschema zu 17-Ketoncn abgebaut:
CH = Aralkyliden
CO
l.Red.
2. -H8O*
2. -H8O*
CH= Arylalkyliden
Das Verfahren besteht somit darin, daß man die 20-Ketone in die 21-Aralkyliden-, z. B. Benzylidenderivate
überführt, dann die Ketogruppe ζ. Β. mittels Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid,
Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, reduziert, die erhaltenen 20-Öle einer Wasserabspaltung unterwirft,
beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten Dehydratisienmgsmittel, wie organischen oder
anorganischen Säuren bzw. ihren Anhydriden. Leicht verläuft z. B. die Abspaltung mittels kochender niederer
organischer Fettsäuren, im einfachsten Falle mittels Ameisen-, Essig,- Propion-, Buttersäure. Für
den oxydativen Abbau des erhaltenen Scitcnkettendiens eignen sich Verbindungen des owertigen
Chroms, wie Chromsäure, Kaliumpermanganat, femer die Ozonisierung oder der oxydative Abbau über 17,20-Glykole
mittels Perj odsäure oder Bleitetraacetat. Während der Oxydationsstufe ist Schutz der 5,6ständigen Doppelbindung
in der oben dargelegten AVcise zweckmäßig.
Nach Verfahren c) wird die 17ständigc Seitenkette
ζ. B. von zlM7-Hydroxy-20-oxo- oder J5-17,20-Dihydroxy-pregnen-
oder -19-nor-pregnen-Derivaten, die eine freie, veresterte oder verätherte α- oder ^-ständige
3-Hydroxylgruppe enthalten, ferner in lla- oder Umstellung
eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe, am Kohlenstoff 21 ausschließlich
Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Oxogruppe, zur 17-Oxogruppe
abgebaut. Hierzu verwendet man insbesondere oxydierende Mittel, z. B. Perj odsäure oder Natrium wismuthat.
Bei diesen relativ milden und spezifischen Oxydationsmethoden kann auf den Schutz der S,6ständigen Doppelbindung
verzichtet werden.
Beim Verfahren d) geht man z. B. von zJs-Androsten-
und /J6-19-Nor-androsten-Derivaten aus, die eine freie,
veresterte oder verätherte α- oder /?-ständige 3-Hydroxyl-Oxyd.
-=O
gruppe enthalten, ferner in lla- oder 11/J-Stellung eine
freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe und in 17-Stellung einen gesättigten,
ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest. Dies sind z. B. lla- oder ll/3-Hydroxy- bzw. 11-Oxocholesterin,
-Sa-cholesteriri, -sitosterin, -stigmasterin.
Dabei ist intermediärer Schutz der 5,6ständigen Doppelbindung, wie oben aufgeführt, zweckmäßig, da für diesen
Seitenkettenabbau energische Oxydationsmethoden erforderlich sind, z. B. die Oxydation mittels Chromsäure
in saurer Lösung oder energische Kaliumpermanganatoxydation.
In den nach den obigen Verfahren erhaltenen J5-3-Hydroxy-androsten-
und -19-nor-androsten-Verbindungen bzw. ihren Stereoisomeren lassen sich Hydroxy- und
Oxogruppcn in 11- und/oder 17-Stellung ineinander überführen. Für die Reduktion von Oxogruppen eignen sich
die üblichen Methoden, insbesondere die Anwendung von Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid,
Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid. Zur Dehydrierung von Hydroxy- zu Oxogruppen finden ebenfalls
eine Reihe bekannter Verfahren Anwendung, mit oder ohne Schutz der 5,6ständigen Doppelbindung (wie deren
Absättigung mit Halogen oder Halogenwasserstoff oder
deren Überführung in iso-Steroide), z. B. die Oxydation mittels Chromtrioxyd in Eisessig, Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex
oder die Oppenauer-Oxydation in ihren verschiedenen bekannten Ausführungsformen.
Die Verfahrensprodukte mit freiem Hydroxyl- und/oder Oxogruppen lassen sich in. bekannter Weise in ihre
funktioneilen Derivate, wie Ester, Äther, Enolester, Enoläther, Acetale, ihre entsprechenden Thioderivate,
z. B. Thioäther, Thioacetale und Ester von Thiosaüren,
ferner Hydrazone und Oxime überführen.
In den Estern und Enolestern sind die Säurereste
diejenigen der eingangs genannten Säuren.
7 8
In den Äthern, Enoläthem, Acetalen oder den In den erhaltenen 17-Ketonen läßt sich gewünschtenentsprechenden
Thioderivaten können die Reste der ialls in 17-Steilung ein Kohlenwasserstolirest mit höchaliphatischen,
alicyclischen, araliphatischen, aroma- stens 2 Kohlenstoffatomen, d. h. ein Methyl-, Äthyl-,
tischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Solche Vinyl- oder Äthinylrest, einführen. Dazu setzt man das
Reste sind beispielsweise Alkyl- oder Alkylen-, wie 5 17-Keton mit der entsprechenden Grignard- oder Alkali-Methyl-,
Äthyl- oder Äthylengruppen, Aralkyl-, wie metallverbindung um, z. B. mit Methyl- oder Äthvl-Benzyl-,
Di- oder Triphenylmethylgruppen, Tetrahydro- magnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Lithiummethyl,
pyranylgruppen oder Zuckerreste, wie die der Glucose, Lithiumäthyl, Acetylen-Natrium, -Kalium oder -Lithium.
Galactose oder Maltose. Diese Kohlenwasserstoffreste treten vorzugsweise in
Für die Verätherung und Acetalisierung verwendet io 17a-Stellung ein; daneben erhält man auch die 17/S-Deriman
z. B. reaktionsfähige Ester entsprechender Alkohole, vate. Ein Äthinylrest läßt sich anschließend durch
besonders solche der Halogenwasserst off säuren, organischer geeignete Wahl der Reduktionsbedingungen in einen
Sulfonsäuren oder der Orthoameisensäure, ferner auch Vinyl- oder Äthylrest umwandeln. Die in den erhaltenen
freie Alkohole, Tetraalkylsilicium u. dgl. Je nach den Verbindungen vorhegende tertiäre 17-Hydroxylgruppe
angewendeten Mitteln arbeitet man in Gegenwart von 15 läßt sich ebenfalls nach bekannten Methoden verestern,
sauren oder basischen Kondensationsmitteln bzw. Kataly- leicht im Falle der 17a-Hydroxyle, unter energischen
satorcn, beispielsweise Sulfonsäuren, Mineralsäuren, wie Bedingungen bei 17jÖ-Hydroxylen, z. B. mit Carbon-Halogenwasserstoffsäuren
oder Schwefelsäuren, oder säureanhydriden in Gegenwart von Katalysatoren, wie
organischen Basen, insbesondere tertiären Aminen. Perchlorsäure oder p-Toluolsulfosäure oder mit Carbon-
Die Gewinnung der Thioacetale und Thioenoläther 20 säurehalogeniden und tertiären Basen,
wird z. B. durch Behandlung mit Mercaptoverbindungen -Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen lassen durchgeführt. Thioenoläther und Schwefelacetale werden sich in pharmazeutisch verwendbare Stoffmischungen vorzugsweise durch Umsetzung erhaltener acyclische! überführen. Die Stoffmischungen werden nach an sich Thioacetale mit Mercaptide bildenden Schwermetall- bekannten Methoden hergestellt, z. B. unter Verwendung derivaten hergestellt. Als Mercaptoverbindungen ver- 25 von für die parenterale, enterale topicale Applikation geeigwendet man insbesondere Alkylmercaptane, z. B. Methyl-, netem pharmazeutischem, organischem oder anorgani-Äthyl-, Benzylmercaptan, oder Äthylendimercaptan schem Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Frage, u. dgl. in Gegenwart von saxiren Katalysatoren, wie z. B. die mit den Verfahrensprodukten nicht reagieren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Zinkchlorid Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol Polyäthylenoder Pyridinhydrochlorid. Mercaptide bildende Schwer- 30 glykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat metallderivate sind insbesondere Oxyde oder anorganische Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimitteloder organische Salze, beispielsweise Chloride, Nitrate, träger. Man bereitet insbesondere Präparate für die Carbonate, Acetate, Propionate, Benzoate von Queck- parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösungen, in silber, Cadmium, Silber, Kupfer, Blei, Wismuth, Cobalt erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspenoder Nickel. Die Reaktion wird zweckmäßig unter 35 sionen, Emulsionen oder Implantate; für die enterale Wasscrausschluß und gegebenenfalls in Gegenwart von Applikation werden sinngemäß außerdem Tabletten oder organischen oder anorganischen säurebindenden Mitteln, Dragoes, für die topicale Anwendung außerdem Salben z. B. Pyridin, Collidin oder Carbonaten, wie Alkali-, oder Krems hergestellt. Gegebenenfalls kann man die Erdalkali- oder Schwermetallcarbonaten, durchgeführt. Präparate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Konser-Die Abspaltung von Mercaptan aus den acyclischen 40 vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungs-Thioacetalen kann auch durch thermische Einwirkung mittel, Salze zur- Veränderung des osmotischen Drucks erreicht werden. oder Puffer, zusetzen.
wird z. B. durch Behandlung mit Mercaptoverbindungen -Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen lassen durchgeführt. Thioenoläther und Schwefelacetale werden sich in pharmazeutisch verwendbare Stoffmischungen vorzugsweise durch Umsetzung erhaltener acyclische! überführen. Die Stoffmischungen werden nach an sich Thioacetale mit Mercaptide bildenden Schwermetall- bekannten Methoden hergestellt, z. B. unter Verwendung derivaten hergestellt. Als Mercaptoverbindungen ver- 25 von für die parenterale, enterale topicale Applikation geeigwendet man insbesondere Alkylmercaptane, z. B. Methyl-, netem pharmazeutischem, organischem oder anorgani-Äthyl-, Benzylmercaptan, oder Äthylendimercaptan schem Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Frage, u. dgl. in Gegenwart von saxiren Katalysatoren, wie z. B. die mit den Verfahrensprodukten nicht reagieren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Zinkchlorid Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol Polyäthylenoder Pyridinhydrochlorid. Mercaptide bildende Schwer- 30 glykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat metallderivate sind insbesondere Oxyde oder anorganische Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimitteloder organische Salze, beispielsweise Chloride, Nitrate, träger. Man bereitet insbesondere Präparate für die Carbonate, Acetate, Propionate, Benzoate von Queck- parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösungen, in silber, Cadmium, Silber, Kupfer, Blei, Wismuth, Cobalt erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspenoder Nickel. Die Reaktion wird zweckmäßig unter 35 sionen, Emulsionen oder Implantate; für die enterale Wasscrausschluß und gegebenenfalls in Gegenwart von Applikation werden sinngemäß außerdem Tabletten oder organischen oder anorganischen säurebindenden Mitteln, Dragoes, für die topicale Anwendung außerdem Salben z. B. Pyridin, Collidin oder Carbonaten, wie Alkali-, oder Krems hergestellt. Gegebenenfalls kann man die Erdalkali- oder Schwermetallcarbonaten, durchgeführt. Präparate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Konser-Die Abspaltung von Mercaptan aus den acyclischen 40 vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungs-Thioacetalen kann auch durch thermische Einwirkung mittel, Salze zur- Veränderung des osmotischen Drucks erreicht werden. oder Puffer, zusetzen.
Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen und Die nachfolgenden Beispiele erläutern das crfindungs-
Menge der Mittel gelingt es, die vorhandenen Oxy- oder gemäße Verfahren.
Oxogruppen vollständig oder auch nur partiell funktionell 45 Beispiel!,
abzuwandeln, wie zu verestern bzw. zu veräthern.
abzuwandeln, wie zu verestern bzw. zu veräthern.
..· In erhaltenen Verbindungen lassen sich funktionell 5 g Cortison-21-acetat werden mit 5 cm3 Isopropenyl·
abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen in freie Gruppen acetat und 40 mg p-Toluolsulfosäure versetzt. Die
überführen. Auf diese Weise können insbesondere in Suspension kocht man 2 Stunden am Rückfluß unter
polysubstituiertenDerivatendiefunktionellabgewandelten 50 Feuchtigkeitsausschluß, wobei das Cortison acetat all-Gruppen
auch teilweise in Freiheit gesetzt werden. Dies mählich in Lösung geht. Dann wird abgekühlt, mit
erfolgt z. B. dtirch chemische oder enzymatische Hydro- 100 mg wasserfreiem Natriumacetat versetzt und im
lyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene
basischer Mittel, durch Umesterung, Umacetalisierung 3-Enol-acetat wird ohne weitere Reinigung für die
oder, insbesondere im Falle araliphatischer Säure- oder 55 weitere Umsetzung verwendet, indem man das Produkt
Alkoholreste, auch durch Hydrierung. Aus Sauerstoff- in 100 cm3 Methanol löst, die Lösung mit Eis abkühlt
Schwefel-Acetalen werden vorzugsweise mittels Schwer- und unter gutem Rühren eine Lösung von 4 g Natriummetallsalzen,
wie Quecksilberchlorid, in Gegenwart von borhydrid in 100 cm3 Methanol und 10 cm8 0,1 n-Nabasischen
Mitteln, wie z. B. Cadmhuncarbonat, die cy- triumhydroxydlösung langsam zufließen und das Reclischen
Halbacetale gewonnen. Aus den auf diese Weise 60 aktionsgemisch 4 Stunden bei 20° C stehenläßt. Anoder
auch direkt erhaltenen, nur partiell abgewandelten, schließend wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht xma
wie verestertcn bzw. verätherten Derivaten lassen sich vorsichtig mit einem Gemisch von 60 cm* konz. Salzsäure
durch anschließende funktionelle Abwandlung, z. B. und etwas Eis versetzt. Hierauf wird im Vakuum einVeresterung
oder Verätherung, polysubstituierte Derivate, geengt, in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung
insbesondere auch gemischte Ester oder Äther bzw. 65 mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ester-Äther, herstellen. Durch geeignete Wahl der Das Reaktionsprodukt löst man in 250 cm3 Dioxan,
Reaktionsbedingungen gelingt es auch, mit den oben versetzt die Lösung mit einer Lösung von 10 gPerjodsäure
angeführten Mitteln aus den partiell oder vollständig in 60 cm3 Wasser, läßt 15 Stunden bei 20° C stehen und
abgewandelten Derivaten wieder zu den freien Ver- engt die Lösung hierauf im Vakuum ein. Die erhaltene
bindungen zu gelangen. ' 70 Suspension nimmt man in Essigester auf, wäscht die
Essigesterlösungen mit Wasser, trocknet sie und dampft geht. Die Lösung kühlt man ab, versetzt sie mit'100 mg
sie ein. Der Rückstand stellt ein Gemisch von Δ 5-3,H-Di- wasserfreiem Natriumacetat und dampft sie im Vakuum
hydroxy-17-oxo-androstcnen dar, das sich chromate- ein. Durch Umlösen des Rückstandes aus Methanol
graphisch trennen läßt. Beide Isomeren zeigen im IR- erhält man das 3-Enol-acetat des Adrcnosterons vom
Spektrum die charakteristischen Banden für Ketone, 5 F. = 125 bis 138° C. 1 g dieser Verbindung löst man in
freie Hydroxylgruppen und isolierte Doppelbindungen. 100 cm3 Methanol, kühlt die Lösung auf 0c C ab und läßt
Durch lSstündiges Stehenlassen der beiden Isomeren in unter gutem Rühren eine. Lösung von 1 g Nätrium-
cinem Pyridin-Acetanhydrid-Gemischbci20cCcrhältinan boihydridin 25 cm* Methanol und 10 cm3 0,1 n-Natrium-
aus den beiden obigen Verbindungen die entsprechenden hydroxydlösung langsam zufließen. Das Reaktions-
3-Monoacetate. Zur Aufarbeitung und Isolierung der- io gemisch läßt man 24 Stunden bei 20" C stehen, kocht
selben werden die Lösungen mit Wasser versetzt und es kurz- am Rückfluß, engl. im Vakuum ein und versetzt
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird hernach in vorsichtig mit einem Gemisch von 15 ein® konz. Salzsäure
Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösungen werden und etwas Eis. Die Suspension nimmt man in Essigester
mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und auf, wäscht die Essigesterlösungen mit Wasser, trocknet
eingedampft, wobei als Rückstand die entsprechenden 15 sie und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand erhält
3a- und 3/J-Acetoxy-Derivate erhalten werden. man ein Gemisch von zl5-3,ll,17-Triliydroxy-androstcneii.
Ig des so erhaltenen /1''-3/3-AcClOXy-11/3-hydroxy- Das erhaltene Gemisch löst man in 5 cm3 Pyridin und
17-oxo-androstens löst: man in 20 cm* Chloroform und 10 cm3 Acetanhydrid und läßt 15 Stunden bei 20" C
versetzt die Lösung mit 0,2 cm3 Brom. Nach kurzer Zeit stehen. Hierauf versetzt man vorsichtig mit Wasser,
ist die Lösung entfärbt und wird nun im Vakuum vor- 20 dampft die Suspension im Vakuum ein und nimmt den
sichtig eingedampft. Der Rückstand, das 3/?-Acetoxy- Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit
ll/?-hydroxy-l7-0X0-5,6-dibrom-andiOstan, löst man in verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet
20 cm3 9Oo/oiger Essigsäure und 2 cm* Äthylenchlorid. und eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand laßt
Die Lösung kühlt man auf 0° C ab und versetzt sie mit sich durch Umlösen aus Ather-Pcntan-Gemisch das
einer Lösung von 0,23 g Chromtrioxyd in 10 cm3 90°/0iger 35 zJ6-3,17-Diacetoxy-ll-hydroxy-androsten vom F. =200
Essigsäure, läßt sie 20 Stunden bei 20° C stehen, versetzt bis 203° C erhalten; [a]£ = —68° (c = 1,009 in Dioxan).
sie dann mit etwas Nattiutnbisulfit, engt sie auf Wasser- Im I R-Spektrum 7.eigt es charakteristische Banden unter
zusatz im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in anderem bei 2,77 μ (OH), 5,79 μ (Ester) sowie bei 7,30 μ
Essigester auf. Die Essigesterlösungen werden mit und 9,71 μ im Fingersprintbereich,
verdünnter Salzsätire und Wasser gewaschen, getrocknet 30 80 mg des erhaltenen Diacetats werden in 10 cm3
und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit 2 cm3
in 20 cm3 Eisessig, schüttelt die Lösung mit kleinen Wasser und 80 mg Kaliumcarbonat, kocht sie 1 Stunde
Portionen von insgesamt 5 g Zinkpulver bei 20° C und am Rückfluß und engt sie im Vakuum ein. Die erhaltene
verdampft die filtrierte: Lösung im Vakuum. Den Rück- Suspension wird mit Essigester ausgeschüttelt. Die
stand löst man in Essigester, wäscht die Essigester- 35 Essigesterlösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie
lösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand, wird aus Accton-
sie und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene Peiitan-Gemischumkristam'siert,wobeidasZ)5-3,ll,17-Tri-
Zl5-3/?-Acetoxy-ll,17-dioxo-androsten löst man in 50 cm3 hydroxy-androsten vom F. = 227 bis 230° C erhalten
Methanol, versetzt die Lösung mit 0,5 g Soda und wenig wird,
Wasser und kocht die Lösung 1 Stunde am Rückfluß. 40 Ig des oben beschriebenen /ds-3,17-Diacetoxy-ll-hy-
Hierauf wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, droxy-androstens vom F. = 200 bis 203° C wird in
der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigester- 10 cm3 Pyridin gelöst. Bei 0° C versetzt man diese Lösung
lösungen mit Wasser ge\vaschen, getrocknet und ein- mit einer Lösung von 500 mg Chromtrioxyd in 30 cm3
gedampft. Das als Rückstand erhaltene Δ 5-3/?-Hydroxy- Pyridin und läßt 20 Stunden bei 2O0C stehen. Das
11,17-dioxo-androstenzeigtim I R-Spektrum die charaktc- 45 Reaktionsgemisch gießt man dann auf ein Gemisch von
ristischen .Banden des Hydroxyls, der 5- und 6-Ring- konz. Salzsäure und Fis und fügt etwas Natrium-
Ketone und der isolierten Doppelbindung. bisulfitlösung bei. Nach 5 Minuten Rühren schüttelt man
In analoger Weise wird das J5-3a,li/?-Dihydroxy- die Suspension mit Essigester aus. Die Essigesterlösungen
17-oxo-androsten in das /l5-3ot-hydroxy-ll,17-dioxo- wäscht man mit verdünnter Salzsäure, Wasser, ver-
androsten übergeführt. 50 dünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft
Der Abbau der Seitenkette des bei der Natrium- sie ein. Aus dem Rückstand läßt, sich durch Umkristalli-
borhydrid-Reduktion erhaltenen 3,11,17,20,21-Pentols sieren aus Äther-Pentaii-Gemisch das Zl3-3,17-Diacetoxy-
zum 17-Kcton kann auch statt mit l'erjodsäurc mit Hilfe 11-oxo-androstcn vom F. = 173 bis 175° C gewinnen,
von 40 g Natriumwismuthat in einem Gemisch von Im IR-Spektrum zeigt es charakteristische Banden unter
400 cms Sooger Essigsäure durch 2stündigcs Schütteln 55 anderem bei 5,78 μ, 5,86 μ, 7,30 μ, 7,36 μ, 9,5S μ und
bei 20" C durchgeführt weiden, wobei das /Js-3,11-Di- 9,75 μ.
hydroxy-17-oxo-androsten erhalten wird. Zur Isolierung 80 mg des erhaltenen 11-Keto-diacetats werden'ähnlich.
wird das Reaktionsgemisch filtriert, die Wismutsalze wie das oben beschriebene 11-Hydroxy-diacctat mit
mit Äthanol gewaschen und die Lösung im Vakuum Kaliumcarbonat hydrolysiert. Nach ähnlicher Aufar-
eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Essigester 60 beitung wird das erhaltene J5-3,17-Dihyäroxy-ll-kcto-
auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter androsten aus Aceton-Pentan- oder Äther-Pentan-Gc-
Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. misch unikristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei
Als Rückstand erhält man das J *-3,11-Dihydroxy- 230 bis 232° C und zeigt' im I R-Spektrum charakte-
17-oxo-androsten. ristische Banden unter anderem bei 2,77 μ, 5,87 μ, 8,86 μ.
Beispiel 2 . 65 und 9,46 μ.
1 g Adrenosteron wird mit 10 cma Isopropenylacetat
und 50 mg p-Toluolsulfosäure versetzt. Die Suspension 1 g des nach Beispiel 2 erhaltenen zl5-3,ll,17-Trihy-
kocht man 20 Stunden am Rückfluß unter Feuchtigkeits- droxy-androstens vom F. = 227 bis 23O0C wird in 10 cm3
ausschluß, wobei das Andrcnostcron allmählich in Lösung 70 Pyridin gelöst und mit 2 g Bcrnsteinsäure-anhydrid
11 12
versetzt. Die Lösung läßt man 2 Stunden bei 40 bis 5O0C dioxo-androsten. Das IR-Spektrum zeigt deutlich eine
stehen, versetzt sie dann mit etwas Wasser und engt sie Ester-Bande, eine isolierte Doppelbindung, ein 6-Ring-
im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Essigester und ein 5-Ring-Keton.
auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter Salz- Der verwendete Ausgangsstoff läßt sich z.B. wie folgt
säure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Als 5 gewinnen:
Rückstand erhält man das zl5-3-Succinyloxy-ll,17-di- 5g3,ll-Dioxo-22a,5a-spirostanwerdenin lOOcm'Eishydroxyandrosten.
Dieses löst man in 20 cm3 Chloroform essig gelöst und mit wenig Bromwasserstoff in Eisessig
und versetzt die Lösung mit 0,15 cm3 Brom in etwas versetzt. Hierauf wird unter Rühren eine Lösung von
Chloroform. Nach kurzer Zeit dampft man die Lösung 3,8 g Brom in 50 cm3 Eisessig langsam zugetropft. Die
im Vakuum ein, löst das gebildete 3-Succinyloxy-l 1,17-di- io Lösung läßt man 24 Stunden bei 2O0C stehen, verdünnt
hydroxy-5,6-dibrom-androstan in 50 cm3 9O°/oiger Essig- sie dann mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit
säure und 5 cm3 Äthylenchlorid, versetzt die Lösung bei Äther. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser
O0C mit einer Lösung von 0,6 g Chromtrioxyd in 20 cm3 gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den
900/„iger Essigsäure und läßt die Lösung 24 Stunden bei Rückstand löst man in 100 cm3 Aceton, versetzt die
20° C stehen. Hierauf versetzt man das Oxydationsgemisch 15 Lösung mit 10 g Natriumiodid, kocht sie 2 Stunden am
mit etwas Natriumbisulfitlösung, dampft auf Wasser- Rückfluß und engt sie im Vakuum ein. Das so erhaltene
zusatz im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Δ 4-2-Jod-3-keton liefert nach reduktiver Eliminierung
Essigester auf. Die Essigestcrlösungen wäscht man mit des 2-jod-Atoms das J4-3,ll-Dioxo-22a-spirosten.
verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und Zur Verschiebung der 4ständigen Doppelbindung verdampft sie ein. Das so erhaltene 3-Succinyloxy-ll,17-di- 20 setzt man das obige /H-Spirosten mit 8 cm3 Isopropenyloxo-5,6-dibrom-androstan löst man in 20 cm3 Eisessig acetat und 50 mg p-Toluolsulfosäure und kocht die Lösung und schüttelt die Lösung mit kleinen Portionen von total 2 Stunden am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschluß. 5 g Zinkpulver bei 20° C und dampft die filtrierte Lösung Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man das im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Essig- 3-Enol-acetatdes^14-3,ll-Dioxo-22a-spiiOstens, dasebenester auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter 25 falls nach Beispiel 1 mittels Natriumborhydrid zum Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie im d5-3,ll-Dihydroxy-22a-spirosten reduziert wird.
Vakuum ein. Das so erhaltene Δ 5-3-Succinyloxy-l 1,17-di- Nach Acetylierung und Auftrennung des Isomerenoxo-androsten löst man in 50 cm3 Methanol, versetzt die gemisches gewinnt man das J5-3/?-Acetoxy-l.l/?-hydroxy-Lösung mit 1 g Soda und etwas Wasser und kocht sie 22a-spirostcn, das zum zJB-3/3-Acetoxy-ll-oxo-22a-spi-1 Stunde am Rückfluß. Hierauf engt man im Vakuum 30 rosten oxydiert wird.
verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und Zur Verschiebung der 4ständigen Doppelbindung verdampft sie ein. Das so erhaltene 3-Succinyloxy-ll,17-di- 20 setzt man das obige /H-Spirosten mit 8 cm3 Isopropenyloxo-5,6-dibrom-androstan löst man in 20 cm3 Eisessig acetat und 50 mg p-Toluolsulfosäure und kocht die Lösung und schüttelt die Lösung mit kleinen Portionen von total 2 Stunden am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschluß. 5 g Zinkpulver bei 20° C und dampft die filtrierte Lösung Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man das im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Essig- 3-Enol-acetatdes^14-3,ll-Dioxo-22a-spiiOstens, dasebenester auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter 25 falls nach Beispiel 1 mittels Natriumborhydrid zum Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie im d5-3,ll-Dihydroxy-22a-spirosten reduziert wird.
Vakuum ein. Das so erhaltene Δ 5-3-Succinyloxy-l 1,17-di- Nach Acetylierung und Auftrennung des Isomerenoxo-androsten löst man in 50 cm3 Methanol, versetzt die gemisches gewinnt man das J5-3/?-Acetoxy-l.l/?-hydroxy-Lösung mit 1 g Soda und etwas Wasser und kocht sie 22a-spirostcn, das zum zJB-3/3-Acetoxy-ll-oxo-22a-spi-1 Stunde am Rückfluß. Hierauf engt man im Vakuum 30 rosten oxydiert wird.
ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht Für den Abbau der Seitenkette, d. h. die Isomerisierung
die Essigesterlösungcn mit Wasser, trocknet sie und zum Furostcnderivat, Oxydation desselben und Abspal-
entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Als Rückstand tung des 16-Acylrestes, verwendet man die bekannten
erhält man das zl5-3-Hydroxy-ll,17-dioxo-androsten. Methoden und gelangt auf diese Weise zum Δ 5>'e-3/3-Acet-
Dieses wird zwecks Acetylierung in 3-Stellung mit einem 35 oxy-ll^O-dioxo-pregnadien.
Gemisch von 5 cm3 Pyridin und 10 cm3 Acetanhydrid
Gemisch von 5 cm3 Pyridin und 10 cm3 Acetanhydrid
während 1.5 Stunden bei 2O0C stehengelassen, worauf Beismel 5
das Reaktionsgemisch auf Wasseraisatz im Vakuum
das Reaktionsgemisch auf Wasseraisatz im Vakuum
eingeengt wird. Den Rückstand nimmt man in Essigester 5 g /l5-ie-3/?-Acetoxy-ll,20-dioxo-pregnadien werden in
auf, wäscht die Essigestcrlösungen mit verdünnter Salz- 40 200 cm3 Methanol mit 0,5 g 5°/oigem Palladium-Calciumsäure
und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Als carbonat-Katalysator bei 200C hydriert. Die filtrierte
Rückstand erhält man das J5-3-Acetoxy-ll,17-dioxo- Lösung dampft man im Vakuum ein und erhält als Rückandrosten,
das im IR-Spektrum die charakteristischen stand das /l6-3/3-Acetoxy-ll,20-dioxo-pregnen. Dieses
Banden der 5- und 6-Ring-Ketone, der Acetatgruppe wird in 50 cm3 Chloroform gelöst und bei 0° C mit 2,6 g
und der 5,6-ständigen Doppelbindung zeigt; Hydroxyl- 45 Brom behandelt. Die entfärbte Lösung dampft man im
banden fehlen. Vakuum ein, behandelt das erhaltene Dibromid bei 0°C Beispiel 4 1^ e'ner Lösung von 4 g Perbenzoesäure in 30 cm3
Chloroform und anschließend mit 3 cm310°/0iger Schwe-
5 g zlV-S/f-Acetoxy-ll^O-dioxo-pregnadien werden in feisäure in Eisessig, läßt 2 Tage bei O0C und anschließend
100 cm3 Methanol gelöst und mit 1.0 cm3 Pyridin und 2 g 50 8 Tage bei 2O0C im Dunkeln stehen. Dann wird die Reak-Hydroxylamin-Chlorhydrat
versetzt. Die Lösung kocht tionslösung mit Wasser und Äther versetzt, die ätherische
man 30 Minuten am Rückfluß, engt sie im Vakuum ein Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und
und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Essig- Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
esterlösungen werden mit verdünnter Salzsäure und Rückstand wird in 100 cm3 Eisessig gelöst und portionen-Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das 55 weise bei 20° C mit total 25 g Zinkstaub unter Rühren vererhaltene
rohe Oxim wird in 20 cm3 Pyridin gelöst, die setzt. Die filtrierte Lösung engt man dann im Vakuum
Lösung unterhalb 5° C mit 5 g p-Toluolsulfonsäure-chlorid ein und extrahiert den Rückstand mit Essigestcr. Die
versetzt, 2 Stunden bei 100C und 2 Stunden bei 2O0C Essigesterlösungen wäscht man mit verdünnter Salzsäure
gerührt, dann in ein Gemisch von 50 cm3 konz. Schwefel- und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Das als RücksäureundEisgegossen.DieSuspensionläßtman20Stunden
60 stand erhaltene J5-3,17j9-Diacetoxy-l.l-oxo-androsten
bei 0° C stehen, extrahiert sie dann mit Essigester, wäscht zeigt im IR-Spektrum eine deutliche Ester-Bande sowie
die Essigesterlösungen mit Wasser, verdünnter Sodalösung die Banden einer isolierten Doppelbindung und eines
und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. 5-Ring-Ketons.
Den erhaltenen Rückstand löst man zwecks Acetylierung Beisniel 6
in 10 cm3 Pyridin und 20 cm3 Acetanhydrid, versetzt 65 ■ ■ r
Den erhaltenen Rückstand löst man zwecks Acetylierung Beisniel 6
in 10 cm3 Pyridin und 20 cm3 Acetanhydrid, versetzt 65 ■ ■ r
nach 20 Stunden mit etwas Wasser und engt im Vakuum 5 g J5-3/9-Hydroxy-ll,20-dioxo-21-benzyliden-pregncn
ein. Die erhaltene Suspension schüttelt man mit Essig- (durch Umsetzung von /dB-3-Hydroxy-li,20-dioxo-pre-
ester aus, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter gnen mit Benzaldehyd und Natriumäthylat in äthanoli-
Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum scher Lösung erhältlich) und 15 g Aluminiumisopropylat
ein. Als Rückstand erhält man das Δ 5-3/?-Acetoxy-l 1,17- 70 werden in 200 cm8 wasserfreiem Isopropanol gelöst.
Während 12 Stunden erwärmt man das Gemisch zum Sieden und läßt dabei langsam etwas Lösungsmittel abdestillieren.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 800 cm8 einer Seignettesalzlösung versetzt, die
Suspension mit Essigester geschüttelt, die Essigesterlösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Die als Rückstand erhaltene 21-Benzylidenverbindung des ds-3,ll,20-Trihydroxy-pregnens wird zwecks
Abspaltung des 20-Hydroxyds in 100 cm3 Eisessig gelöst. Die Lösung kocht man 6 Stunden am Rückfluß, dampft
hierauf die Essigsäure im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösungen
mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Die so gewonnene 21-Benzylidenverbindung
desii5>17(!!0)-3-Acetoxy-ll|3-hydroxy-pregnadiens
löst man in 50 cm3 Chloroform, versetzt die Lösung mit einer Lösung von 2,10 g Brom in 20 cm*
Chloroform, dampft sie nach der Entfärbung im Vakuum
ein und löst das 5,6-Dibromid in 200 cm3 Essigester. Die
Essigestcrlösung kühlt man auf — 400C ab und leitet so ao
lange Ozon ein, bis der Ozonverbrauch deutlich nachläßt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum etwas
eingeengt, mit 100 cm* Eisessig versetzt und nochmals im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Eiscssiglösung schüttelt
man bei 200C mit total 25 g Zinkpulver, die man portionenweise zugibt. Die filtrierte Lösung engt man im
Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter Salzsäure
und Wasser, trocknet und dampft sie ein, wobei das Js-3-Acetoxy-ll|3-hydroxy-17-oxo-androsten erhalten
wird, welches, aus Äthanol umkristallisiert, bei 237 bis 2400C schmilzt.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 3,11,17-substituierten
Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH,
R" CH,
35
40
45
b) in Verbindungen der allgemeinen Formel
Rv
in der R sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt,
R' eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und Rv eine Methyl- oder oxygenierte
Methylgruppe darstellt, und die gegebenenfalls eine zusätzliche Doppelbindung in 16-Stellung aufweisen,
die 17-Seitenkette in an sich bekannter Weise, durch Verseifung der über die 20-Oxime erhaltenen
17-Acylamine oder 17-Enolacylamine oder durch oxydativen
Abbau mittels organischer Persäuren oder durch Oxydation von aus 21-Aralkylidenpregnan-20-Ketonen
über die 20-Hydroxyverbindungen erhaltenen zll7-i!0-21-Aralkyhdenpregnenen, zur 17-Hydroxyl-
oder 17-Oxogruppe abbaut, oder
c) in Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
in der R, R' sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt, Rv eine Methyl- oder oxygenierte Methylgruppe
und RVI die Substituenten
.OH
= O oder
in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R" die Substituenten
= O oder
OH
55
den letzteren auch in veresterter oder verätherter Form, und R'" die Substituenten
OH OH
= 0, oder
VH VR1V
bedeutet, wobei die Hydroxylgruppen auch in veresterter oder verätherter Form vorliegen können und
RIV für einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens
2 Kohlenstoffatomen steht, die /j4-3-Ketogruppe
durch Reduktion in an sich bekannter Weise in eine freie, veresterte oder verätherte Zl6-3-Hydroxygruppe
umwandelt, oder
60
65
70 darstellt, die 17-Seitenkette in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von milden Oxydationsmitteln
zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 5ständigen Doppelbindung,
oder
d) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH3 R™
R" CH3 R™
in der R, R' sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt und Rv*1 einen Kohlcnwasserstoffrcst darstellt,
die 17ständige Seitenkette in an sich bekannter
Weise durch Einwirkung starker Oxydationsmittel zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter intermediärem
Schutz der Sständigen Doppelbindung.
2. Verfairren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man von solchen Androsten- oder 19-Nor-androstcn-Derivaten ausgeht, die in 17-Stclhuig
eine tertiäre freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zugleich eine Methyl-, Äthyl-,
Vinyl- oder Äthinylgruppe enthalten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von Zl r'-20-Oxo-pregnen- und
-19-nor-pregnen-Derivaten ausgeht, die eine freie veresterte
oder verätherte a- oder ^-ständige 3-Hydroxyl·-
grappe enthalten, ferner in Ha- oder llß-Stellung eine
freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw.
eine 11-Oxogruppe, am Kohlenstoffatom 21 ausschließlich
Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxj'l- oder Oxogruppe, und die in
16,17-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von J6-17-Hydroxy-20-oxo- oder
.Z^-lT^O-Dihydroxy-pregnen- oder -19-nor-pregnen-Derivaten
ausgeht, die eine freie, veresterte oder verätherte a- oder /3-ständige 3-Hydroxylgruppe enthalten,
ferner in lla- oder 11/S-Stellung eine freie, veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe, am Kohlenstoff 21 ausschließlich
Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Oxogruppe.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
909· 62»/422 9. 59
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1065414B true DE1065414B (de) | 1959-09-17 |
Family
ID=591760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1065414D Pending DE1065414B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,11,17-substituierten Steroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1065414B (de) |
-
0
- DE DENDAT1065414D patent/DE1065414B/de active Pending
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