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Verfahren zur Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen 1,4-disubstituierten
Piperazinen Es ist bekannt, daß gewisse Piperazin-Derivate, beispielsweise das 1-Diäthyl-carbamino-4-methyl-piperazin,
für die Filarienbekämpfung von besonderer Bedeutung sind. Weiterhin sind, beispielsweise
aus einer Veröffentlichung im Bull. Soc. Chim. Belges, 59 (1950), S. 228, Dicarbonsäure-mono-4-methylpiperazid-Derivate
bekannt.
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Ferner wurden bereits in der USA.-Patentschrift 2656357 gegen
Schistosomeninfektionen wirksame Piperazinderivate beschrieben.
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Schließlich hat auch die schwedische Patentschrift 136102 die Herstellung
von gegen Schistosomiasis wirksamen Piperazinabkömmlingen zum Gegenstand.
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Es wurde nun gefunden, daß man gegen Schistosomiasis wirksame Piperazinabkömmlinge
der allgemeinen Formel
worin R, Chlor oder Brom, R, einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Rest und R3 Wasserstoff, eine Methyl- bzw. Athylgruppe oder ein Alkalimetall bedeuten
und n für die Zahlen 0 oder 1 steht, erhalten kann, wenn man in üblicher Weise 1,4-disubstituierte
Piperazine der Formel
mit Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel HOOC-(Rz)ri COOR3 oder deren reaktionsfähigen
Derivaten umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte zu Dicarbonsäuremonopiperaziden
verseift.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1,(3'-Halogen-4'-methylphenyl)-piperazine
können in an sich bekannter Weise beispielsweise aus den entsprechenden Toluidinen
entweder durch Kondensation mit Diäthanolamin oder seinen reaktionsfähigen Estern
oder durch schrittweisen Aufbau des Piperazinringes oder auch durch Einführung des
Piperazinringes in entsprechende substituierte Toluole gewonnen werden. Als Halogenatome
sind grundsätzlich alle Halogene, vorzugsweise jedoch Chlor, geeignet.
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Als Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel HOOC-R2-COOR3 sind solche
aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Charakters geeignet, die sowohl
gesättigt als auch ungesättigt sein können und deren verbindende Kohlenstoffkette
auch durch ein Heteroatom unterbrocken sein kann. Diese Kohlenstoffkette kann jedoch
auch ganz fehlen. Beispielsweise seien nachstehende Dicarbonsäuren genannt: Oxalsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure,
Asparaginsäure, Glutaminsäure, Diglykolsäure, Thiodiglykolsäure, Phthalsäure und
ihre Isomeren, Pyridindicarbonsäuren.
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An Stelle der freien Dicarbonsäuren können auch deren reaktionsfähige
Derivate eingesetzt werden, von denen beispielsweise Ester, Anhydride, Halogenide,
Azide und Nitrile zu erwähnen sind. Als Esterkomponenten kommen Methanol oder Äthanol
in Frage.
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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich in der Weise durchführen,
daß man auf Dicarbonsäureester die entsprechenden substituierten Phenylpiperazine
einwirken läßt und die dabei erhaltenen Esterpiperazide anschließend verseift. Man
nimmt die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart organischer Lösungsmittel vor, wobei
als solche beispielsweise niedrigmolekulare Alkohole in Frage kommen, und arbeitet
bei Zimmertemperatur oder bei mäßig erniedrigter oder mäßig erhöhter Temperatur.
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Im Falle der Verwendung von Dicarbonsäuren, die cyclische Anhydride
bilden, geht man vorteilhaft so vor, daß man die entsprechenden substituierten Phenylpiperazine
in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln mit den Anhydriden der Dicarbonsäuren
umsetzt.
Als Lösungsmittel sind neben Wasser auch organische Lösungsmittel,
vorzugsweise Ketone, wie Aceton, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol
oder Toluol, geeignet. Man kann die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 10 und 200°
C durchführen und arbeitet vorteilhaft bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels
oder, bei Abwesenheit von Lösungsmitteln, zweckmäßig zwischen 100 und 150° C.
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Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht
darin, daß man die entsprechenden substituierten Pheny lpiperazine mit Esterchloriden
von Dicarbonsäuren behandelt. Dabei arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln. Die Umsetzung kann mit oder ohne Zusatz säurebindender Mittel durchgeführt
werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, aliphatische
Ketone und Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe in Frage. Als säurebindende
Mittel können anorganische Verbindungen, wie Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und
Calciumoxyd, aber auch organische Basen, wie Pyridin, verwendet werden. Gewünschtenfalls
lassen sich die auf diese Weise erhaltenen Esterpiperazide, beispielsweise mittels
alkoholischer Kalilauge, zu den entsprechenden Dicarbonsäure-piperaziden verseifen.
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Das Verfahren läßt sich auch so durchführen, daß man Dicarbonsäuredihalogenide
vorlegt und entsprechende substituierte Phenylpiperazine langsam zulaufen läßt.
Durch anschließendes Versetzen mit Wasser gelangt man direkt zu den gewünschten
Dicarbonsäure-piperaziden.
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Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verfahrensprodukte besteht
darin, daß man die entsprechenden substituierten Phenylpiperazine mit Dicarbonsäuren
in Abwesenheit von Lösungsmitteln auf Temperaturen bis etwa 200° C erhitzt.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen
stellen meist farblose kristalline Produkte dar, sie sich in Alkalien und Alkoholen
im allgemeinen gut, in Wasser und in den meisten übrigen organischen Lösungsmitteln
jedoch nur wenig lösen und die mit anorganischen Basen, insbesondere mit Natronlauge
oder Alkalilauge, leicht wasserlösliche Salze bilden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht die Herstellung von neuen
Verbindungen, die insbesondere zur Bekämpfung von Schistosomeninfektionen geeignet
und hinsichtlich dieser Eigenschaften den auf S. 1 der Beschreibung erwähnten bekannten
Verbindungen erheblich überlegen sind. Beispielsweise konnte an Hand von chemotherapeutischen
Vergleichsversuchen gezeigt werden, daß dem aus der USA.-Patentschrift 2 656 357
bekannten 1-[1'-(4'-Methylpiperazyl)]-4-methylthioxanthon nur eine sehr geringe
Wirkung gegen Schistosoma mansoni zukommt, während das anfangs erwähnte, bereits
bekannte 1-Diäthyl-carbamino-4-methylpiperazin und das aus der schwedischen Patentschrift
136102 bekannte 1-Diäthyl-thiocarbamyl-4-methylpiperazinhydrochlorid unter den Versuchsbedingungen
überhaupt keine schistosomiciden Eigenschaften aufwiesen. Beispiel 1 Phthalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
Zu der heißen Lösung von 14,8 g Phthalsäureanhydrid in 100 ccm Benzol gibt man eine
Lösung von 21,1 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin (farbloses Öl vom Kp.o,s
136 bis 137° C, Schmelzpunkt des Chlorhydrates 201° C) in _50 ccm Benzol. Man erwärmt
das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen erhält man 35
g Phthalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazid vom Schmelzpunkt 196°C.
Beispiel 2 Pyridin-2,3-dicarbonsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazid
In eine siedende Lösung von 15 g Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 150 ccm Benzol
tropft man eine Lösung von 21 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 50 ccm
Benzol ein und erhitzt noch 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach dem Erkalten fällt man
durch Zugabe von etwa 200 ccm Petroläther das Umsetzungsprodukt als zähes Öl aus,
von dem man die Lösungsmittel dekantiert. Dann nimmt man in Methylenchlorid auf,
wäscht mit verdünnter Essigsäure und Wasser und destilliert nach dem Trocknen über
Natriumsulfat das Methylenchlorid ab. Das zurückbleibende zähe Produkt wird mit
Petroläther versetzt, gut durchgerieben und abgesaugt, wobei das Pyridin-2,3-dicarbonsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
in Form eines bräunlichen, amorphen Pulvers, das beim Erhitzen ab etwa 75° C zusammenklebt
und sich oberhalb 100° C zersetzt, hinterbleibt. Beispiel 3 Maleinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
Zu 14,8 g Maleinsäureanhydrid in 140 ccm Benzol läßt man bei 30° C unter Rühren
eine Lösung von 31,6 g 1-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 60 ccm Benzol zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage stehengelassen, der kristalline Niederschlag abgesaugt
und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 44 g Maleinsäure-mono-
(3'-chlor-4'-methylphenyl) -piperazid vom Schmelzpunkt 145 bis 146° C. Der mit Diazomethan
hergestellte Methylester des Maleinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazids
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 56 bis 57° C.
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Beispiel 4 Bernsteinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
15 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt man in 140 ccm Benzol bei 75 bis 80° C mit
einer Lösung von 31,6 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 60 ccm Benzol
und hält das Reaktionsgemisch anschließend noch 15 bis 30 Minuten bei 80° C. Der
nach Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand kristallisiert beim Verreiben
mit Essigsäureäthylester. Mehrmals aus Essigsäureäthylester oder Aceton umkristallisiert,
schmilzt das erhaltene Bernsteinsäure-mono-4- (3'-chlor-4'-methylphenyl) -piperazid
bei 115° C. Ausbeute 23,8 g.
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Beispiel 5 Oxalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid a)
Oxalsäure-äthylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid. Man löst 25 ccm trockenes
Pyridin und 40 g 1-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 100 ccm trockenem Chloroform
und gibt bei 5 bis 10°C unter Rühren eine Lösung von 26 g Äthoxalylchlorid in 25
ccm Chloroform langsam zu. Nach einigem Stehen bei 20°C verdünnt man die klare Lösung
mit Chloroform, wäscht mit 1 n-Salzsäure und mit Kaliumbicarbonatlösung aus und
verdampft nach dem Trocknen das Lösungsmittel. Man erhält einen Rückstand von 55
g kristallisiertem Rohprodukt, das sich durch Vakuumdestillation reinigen läßt.
KP-0,4 210°C. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Oxalsäure-äthylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
bei 53 bis 55°C.
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b) Oxalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid. Zu einer
Lösung von 32,5 g Oxalsäure-äthylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid in
150 ccm Äthylalkohol gibt man eine mit 30 ccm Äthylalkohol verdünnte
Lösung
von 9 g Kaliumhydroxyd in 20 ccm Wasser. Nach 2 Stunden wird der gebildete kristalline
Niederschlag abgesaugt und zweimal aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Wasser
im Verhältnis 9: 1 umkristallisiert. Man erhält 25 g des Kaliumsalzes des Oxalsäure-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazids,
das mit 1 Mol Wasser kristallisiert und sich bei 298 bis 299°C zersetzt.
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Beispiel 6 Maleinsäure-mono-4-(3'-brom-4'-methylphenyl)-piperazi d
44,7 g 1-(3'-Brom-4'-methylphenyl)-piperazin (Öl vom Kp.a,2 135 bis 136°C, Schmelzpunkt
des Chlorhydrates 222°C) werden unter Rühren bei 10 bis 15°C in eine Lösung von
19 g Maleinsäureanhydrid in 200 ccm Benzol eingetropft. Nach 24stündigem Stehen
bei 20°C saugt man ab und kristallisiert das Rohprodukt aus Äthylalkohol um. Man
erhält 42 g Maleinsäure-mono-4-(3'-brom-4'-methylphenyl)-piperazid vom Schmelzpunkt
155 bis 156°C.
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Beispiel 7 Adipinsäure-methylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
Ein Gemisch aus 42g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin und 50g Adipinsäure wird
in einem offenen Gefäß 4 Stunden auf 160°C erhitzt. Man löst die Masse nach dem
Erkalten in 2 n-Natronlauge, filtriert vom Ungelösten ab, entfärbt mit Kohle und
säuert mit Eisessig an. Durch Aufnehmen in Benzol, gründliches Waschen mit Wasser
und Verdampfen des Lösungsmittels nach dem Trocknen isoliert man 39 g eines Rohproduktes,
welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 28 g Adipinsäure-mono-l-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
vom Schmelzpunkt 103 bis 104'C ergibt. Daraus erhält man durch Methylieren mit Diazomethan
und Umkristallisieren aus einer Benzol-Äther-Mischung 21,1 g Adipinsäure-methylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
vom Schmelzpunkt 103 bis 104° C.
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Beispiel 8 Adipinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
Eine Lösung von 64g rohem Adipinsäuredichlorid in 100 ccm trockenem Benzol versetzt
man tropfenweise bei 5'C mit einer Lösung von 67 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin
in 250 ccm Benzol. Nach einigem Stehen wird Wasser zugesetzt, mit Natronlauge alkalisch
gemacht und die wäßrige Phase von der Benzolphase und vom Ungelösten abgetrennt.
Durch Ansäuern mit Eisessig und Aufnahmen in Benzol erhält man 19,5 g rohes Adipinsäure-mono-4-(3'-chlor-T-methylphenyl)-piperazid,
das, aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, bei 103'C
schmilzt.
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Beispiel 9 Malonsäure-methylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-pipera7,id
90g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin werden in 110 ccm Malonsäuredimethylester
gelöst und 24 Stunden auf 60°C erhitzt. Man destilliert den Überschuß des Esters
im Vakuum bei 0,5 mm ab, löst den öligen Rückstand (107 g) in 400 ccm Äthylalkohol
und setzt 16 g Na OH in 30 ccm Wasser gelöst und mit 50 ccm Äthylalkohol verdünnt
zu. Das schnell auskristallisierte Natriumsalz des Malonsäure-mono-4-(3'-chüor-4'-methylphenyl)-piperazids
wird nach einigem Stehen abgesaugt, mit Äthylalkohol ausgewaschen und durch Lösen
in Wasser und Zusatz von Essigsäure zerlegt. Man erhält etwa 44 g Malonsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid,
das, aus Methanol unikristallisiert, bei 133°C unter Zersetzung schmilzt. Der Methylester
ist nicht kristallisiert und läßt sich nicht destillieren. Man erhält ihn in reiner
Form durch Methylieren mit Diazomethan als nahezu farbloses, zähflüssiges Öl.
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Beispiel 10 Glutarsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
Zu einer Lösung von 65g Glutarsäureanhydrid in 430 ccm trockenem Benzol läßt man
120g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin, in 200 ccm Benzol gelöst, zügig zutropfen,
wobei die Temperatur auf 50°C ansteigt. Man kocht die klare Lösung 1 bis 2 Stunden
unter Rückfluß, kühlt ab, wäscht mit 0,5 n-Salzsäure und Wasser und verdampft das
Lösungsmittel. Der Rückstand kristallisiert beim Impfen; er ergibt durch mehrmaliges
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 83 g Glutarsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
vom Schmelzpunkt 98 bis 99°C. Der durch Methyheren mit Diazomethan erhaltene Methylester
schmilzt, aus Äther umkristallisiert, bei 67 bis 68°C.
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Beispiel 11 Terephthalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
56 g Terephthalsäuredichlorid werden in 350 ccm Benzol gelöst, eine Lösung von 58
g 1-(3'-Chlor-4'-rnethylphenyl)-piperazin in 50 ccm Benzol zugetropft und noch 1
Stunde nachgerührt. Dem entstandenen dicken Brei setzt man etwa 100 ccm Wasser zu,
bringt das Reaktionsgemisch unter Rühren kurz zum Sieden und saugt vom ungelösten
Terephthalsäure-bis-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid ab. Das Filtrat versetzt
man bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge, schüttelt durch, trennt die wäßrige
Schicht ab und fällt daraus durch Versetzen mit verdünnter Essigsäure das Terephthalsäuremono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazidaus.
Eswird durch Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser als gelbliches Pulver vom Schmelzpunkt
155 bis 157°C (Zersetzung) erhalten.
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Beispiel 12 Bernsteinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
15g Bernsteinsäureanhydrid und 31g 1-(3'-Chlor-4'-rnethylphenyl)-piperazin werden
im offenen Kolben 2 Stunden im Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze löst man in
30 ccm Essigsäureäthylester und saugt die beim Kühlen entstandenen Kristalle ab.
Nach erneutem Umkristallisieren aus wenig Essigsäureäthylester erhält man 23 g Bernsteinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 115 bis 119°C.
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Beispiel 13 Diglykolsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
In eine Lösung von 23,2 g Diglykolsäureanhydrid in 150 ccm siedendem Benzol läßt
man eine Lösung von 42 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 50 ccm Benzol
eintropfen, erhitzt noch 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab und sammelt die ausgeschiedenen
Kristalle auf einer Nutsche. Das Diglykolsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-rnethylphenyl)-piperazid
läßt sich aus Äthylalkohol umkristallisieren
und schmilzt bei 147
bis 151°C. Die Ausbeute beträgt 43 g.
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Beispiel 14 Thiodiglykolsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-rnethylphenyl)-piperazid
In eine Lösung von 26,4 g Thiodiglykolsäureanhydrid in 150 ccm siedendem Benzol
tropft man eine Lösung von 42g 1-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 50 ccm
Benzol ein und erhitzt noch 1 Stunde zum Sieden. Nach dem Erkalten versetzt man
langsam mit etwa dem doppelten Volumen Petroläther, wobei ein zähes 01 ausgefällt
wird, das bei längerem Stehen erstarrt. Man saugt ab, kristallisiert aus wenig Essigsäureäthylester
um und erhält so das Thiodiglykolsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid
in Form farbloser Kristalle, die bei 102 bis 104°C schmelzen.