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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch
verträglichen
Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch
nozizeptiven Schmerzen.
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Hintergrund der Erfindung
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Der
Wirkstoff Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol)
ist ein bekanntes Lokalanästhetikum,
Antitussivum und Expektorant. Darüber hinaus ist die Wirkung
von Ambroxol als Natriumkanalblocker in der Literatur (Society for
Neuroscience Abstracts, 2000, Vol. 26, No. 1–2) beschrieben.
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Die
potentielle Wirkung von Natriumkanalblockern als Schmerzmittel ist
ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt (Mao und Chen(2000),
Pain 87, 7–17).
Bekannte Natriumkanalblocker eignen sich jedoch nicht grundsätzlich zur
Behandlung chronischer Schmerzen, da sie präferrentiell solche Natriumkanäle hemmen,
die eine untergeordnete Rolle für
die Entstehung und Weiterleitung noxischer Signale in sensorischen Neuronen
spielen, d.h. solche, die durch Tetrodotoxin gehemmt werden können, im
Gegensatz zu Tetrodotoxin-resistenten neuronalen Natriumkanälen (Rush
und Elliott (1997), Neuroscience Letters 226, 95–98; Scholz et al. (1998);
Journal of Neurophysiology 79, 1746–1754; Song et al. (1997),
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 282, 707–714).
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Bekannte
Natriumkanalblocker wirken in der Regel selektiv über eine
Blockade der Natriumkanäle. Darüber hinaus
sind diese teilweise nicht oral applizierbar und zeigen häufig kardiovaskuläre sowie
zentralnervöse
Nebenwirkungen (Groban, 2003, Regional Anesthesia and Pain Medicine
28, 3–11,
Webb und Kamali, 1998, Pain 76, 357–363).
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Aus
dem Stand der Technik ist weiterhin bekannt, dass Calciumkanalblocker
und AMPA-Rezeptor-Agonisten (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat)
eine gute Wirkung in Schmerzmodellen zeigen (Sluka, 1998, JPET 287,
232–237;
Saegusa, Matsuda, Tanabe, 2002, Neurosci Res 43, 1–7; Szekely
et al, 1997, Europ J Pharmacol 336, 143–154).
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Es
ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff für die Behandlung
von chronisch nozizeptiven Schmerzen, insbesondere von Osteoarthritis,
rheumatoider Arthritis, Eingeweideschmerz, Schmerzen bei Tumorerkrankungen, Reizdarm
(Irritable Bowel Syndrome, IBS) oder Fibromyalgie bereitzustellen,
welcher keine oder nur unwesentliche zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkungen
aufweist. Zusätzlich sollte
der bereitzustellende Wirkstoff neben einer stark antinozizeptiven
Wirkung für
eine orale Gabe geeignet sein, und somit eine gute Bioverfügbarkeit
aufweisen.
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Beschreibung
der Erfindung
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Überraschender
Weise zeigt Ambroxol eine sehr gute Wirkung bei der Behandlung von
chronisch nozizeptiven Schmerzen, insbesondere von Osteoarthritis,
rheumatoider Arthritis, Eingeweideschmerz, Schmerzen bei Tumorerkrankungen, "Irritable bowel Syndrome", die u. a. auf einer
Blockade von Natriumkanälen
beruht. Bei einer pharmakologisch wirksamen Dosis treten keine zentralnervösen und
kardiovaskulären
Nebenwirkungen auf. Überraschenderweise
zeigt Ambroxol auch sehr gute Wirkungen als Calciumkanalblocker
und als AMPA-Rezeptor-Antagonist, welche eine zusätzliche
stark antinozizeptive Wirkung bedingen.
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Die
Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines
seiner pharmakologisch verträglichen
Salze für
die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch
nozizeptiven Schmerzen.
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Bevorzugt
ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch
verträglichen
Salze für
die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoarthritis.
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Ebenfalls
bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch
verträglichen
Salze für
die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Reizdarms
("Irritable Bowel
Syndrome").
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Weiterhin
bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch
verträglichen
Salze für
die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fibromyalgie.
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Besonders
bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch
verträglichen
Salze für
die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Eingeweideschmerzen.
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Insbesondere
bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch
verträglichen
Salze für
die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoider
Arthritis.
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Ebenfalls
insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines
seiner pharmakologisch verträglichen
Salze für
die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischen
Schmerzen bei Tumorerkrankungen.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer oral
applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol
oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze.
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Ebenfalls
bevorzugt ist die oben beschriebene Verwendung von Ambroxol, wobei
Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise
von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500
mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg, eingesetzt wird.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung
enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Analgetika, NSAIDs, Arylessigsäurederivate,
Arylpropionsäurederivate,
Anthranilsäurederivate,
Pyrazolonderivate, Oxicame, Opioden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika,
Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise Salicylsäurederivate,
insbesondere Acetylsalicylsäure,
Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Paracetamol, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Morphin,
Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin,
Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam, Procain,
Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain,
Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine,
Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine, Gyki-Verbindungen und Quinoxalin-dione.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol
oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination
mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Analgetika, NSAIDs, Arylessigsäurederivate,
Arylpropionsäurederivate,
Anthranilsäurederivate,
Pyrazolonderivate, Oxicame, Opioiden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika,
Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise Salicylsäurederivate,
insbesondere Acetylsalicylsäure,
Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Morphin,
Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin,
Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam,
Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain,
Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine,
Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine, Gyki-Verbindungen und Quinoxalin-dione.
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Insbesondere
bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol zur Behandlung von Patienten
mit chronisch nozizeptivem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen
des Schmerzes, beispielsweise Mischformen chronischer Schmerzen,
chronisch neuropathischen Schmerzen oder akuten Schmerzen, vorzugsweise
chronisch neuropathischen Schmerzen.
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Unter
der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung
sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu
verstehen, vorzugsweise die Base Ambroxol.
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Zur
Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxasäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und
Methansulfonsäure,
vorzugsweise Salzsäure.
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Die
erfindungsgemäße Wirkung
von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Diese
dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht
als limitierend anzusehen.
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Ambroxol
zeigt eine antinozizeptive Wirkung, die u.a. auf einer Blockade
spannungsabhängiger
Natriumkanäle
beruht. Im Gegensatz zu beschriebenen klinisch verwendeten Natriumkanalblockern
inhibiert Ambroxol präferrentiell
Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle in nozizeptiven C-Faser
Neuronen. Deren besondere Relevanz für entzündliche und chronische Schmerzzustände wurde
in vivo belegt (Waxman et al. (1999) Proc Nat Acad Sci USA 96, 7635–7639; Khasar
et al. (1998), Neurosci Lett 256, 17–20, (Laird JMA et al., 2001, BJP
134, 1742–1748).
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In
Neuronenkulturen aus den Hinterwurzelganglien adulter Ratten wurden
Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle durch 35 μM Ambroxol
halbmaximal gehemmt. Tetrodotoxin-sensitive Ströme wurden durch diese Konzentration
weit schwächer
inhibiert, hier lag die IC50 höher als
100 μM.
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Spannungsabhängige Calciumkanäle spielen
eine wichtige Rolle bei der Neurotransmission. Es wurde überraschenderweise
gefunden, dass Ambroxol ebenfalls spannungsabhängige Calciumkanäle in Neuronenkulturen
aus der Ratte in Konzentrationen von 10 bis 1000 μM blockiert.
Es wurden Neuronen aus Hinterwurzelganglien adulter Ratten präpariert
und in Kurzzeitkultur genommen. Die Zellen wurden elektrophysiologisch mit
der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht, und der Stromfluss
durch spannungsabhängige Calciumkanäle nach
elektrischer Stimulation (Spannungssprünge von –80 mV auf 0 mV Haltepotential
für 50 ms)
in Abwesenheit und Gegenwart von Ambroxol gemessen.
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Ionotrope
Glutamatrezeptoren vom AMPA Subtyp sind ebenfalls essentiell für die exzitatorische
Neurotransmission. In HEK 293 Zellen, die heterolog humane GluR1/2
Rezeptoren exprimieren, inhibiert Ambroxol überraschenderweise Glutamatinduzierte
Membranströme
im Konzentrationsbereich von 30–1000 μM.
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HEK
293 Zellen, die funktionell rekombinante humane GluR1/2-Rezeptoren
exprimierten, wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik
(Spannungsklemme) untersucht. Die Applikation von 1 mM Glutamat
(für 1
s bei einem Haltepotential von –80
mV) induzierte Membranströme,
die durch Coapplikation von Ambroxol gehemmt wurden.
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Ambroxol
kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven
Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Zäpfchen,
Lösungen,
Säfte,
Emulsionen oder dispersible Pulver, vorzugsweise Tabletten. Entsprechende
Tabletten können
beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten
Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln,
wie Stärke
oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln
zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat,
oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch
aus mehreren Schichten bestehen.
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Entsprechend
können
Dragees durch Überziehen
von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise
in Drageeüberzügen verwendeten
Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum,
Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung
eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann
der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann
auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen
wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet
werden können.
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Säfte der
erfindungsgemäßen Wirkstoffe
beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel,
wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel,
z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie
können
außerdem
Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen
mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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Injektionslösungen werden
in üblicher
Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten,
oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt
und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
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Die
eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen
enthaltenden Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit
inerten Trägern,
wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
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Geeignete
Zäpfchen
lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen
Trägermitteln,
wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol
beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
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Eine
therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise
von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500
mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg Ambroxol pro Erwachsenem.
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Die
nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne
sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische
Formulierungsbeispiele
A)
Tabletten | pro
Tablette |
Ambroxol | 800
mg |
Milchzucker | 140
mg |
Maisstärke | 240
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 20
mg |
Magnesiumstearat | 10
mg |
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Ambroxol,
Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt.
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Die
Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von
Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert
und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat
werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten
geeigneter Form und Größe verpresst.
B)
Tabletten | pro
Tablette |
Ambroxol | 800
mg |
Maisstärke | 190
mg |
Milchzucker | 55
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 35
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 20
mg |
Natrium-carboxymethylstärke | 30
mg |
Magnesiumstearat | 10
mg |
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Ambroxol,
ein Teil der Maisstärke,
Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon
werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest
der Maisstärke
und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und
gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das
Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten
geeigneter Größe.
C)
Dragées | pro
Dragées |
Ambroxol | 500
mg |
Maisstärke | 45
mg |
Milchzucker | 30
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 5
mg |
Magnesiumstearat | 5
mg |
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Ambroxol,
Maisstärke,
Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit
Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit
1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch
dasselbe Sieb. Nach den Zumischen von Magnesiumstearat werden auf
einer Tablettiermaschine gewölbte
Dragéekerne
mit einem Durchmesser von 11 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragéekerne
werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Wachs poliert.
D)
Kapseln | pro
Kapsel |
Ambroxol | 250
mg |
Maisstärke | 268,5
mg |
Magnesiumstearat | 1,5
mg |
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Ambroxol
und Maisstärke
werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird
gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit
Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln
Größe 1 abgefüllt.
E)
Parenterale Lösung | |
Ambroxol | 500
mg |
Citronensäure-Monohydrat | 100
mg |
Natriumhydroxid | 35
mg |
Mannit | 1500
mg |
Aqua
pro inj. | 50
ml |
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Ambroxol
wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 4,5 bis 5,5 in Wasser
gelöst
und mit Mannit als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird
pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen
in Injektionsflaschen abgefüllt,
die anschließend
mit Gummistopfen verschlossen und autoklaviert werden.
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F)
Suppositorien |
|
Ambroxol |
450
mg |
Adeps
solidus |
1650
mg |
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Das
Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C
wird Ambroxol homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und
in schwach vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen.
G)
orale Lösung | |
Ambroxol | 150
mg |
Hydroxyethylcellulose | 50
mg |
Sorbinsäure | 5
mg |
Sorbit
(70%ig) | 600
mg |
Glycerin | 200
mg |
Aroma | 15
mg |
Wasser
ad | 10
ml |
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Destilliertes
Wasser wird auf 70°C
erhitzt. Hierin wird unter Rühren
Hydroxyethylcellulose gelöst.
Nach Zugabe von Sorbitlösung
und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden
Sorbinsäure,
Aroma und Ambroxol zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter
Rühren
evakuiert.
H)
Salbe | |
Zusammensetzung
g/100 g Salbe | |
Ambroxol | 20
g |
Natriumdisulfit | 0,1
g |
Cetylalkohol | 10
g |
Stearylalkohol | 10
g |
Weiße Vaseline | 5
g |
Parfümöl q.s. | |
Destilliertes
Wasser ad | 100
g |
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Die
Bestandteile werden in üblicher
Weise zu einer Salbe verarbeitet.