DE2532180A1 - Antihypertonikum - Google Patents
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Description
Gödecke AG 1000 Berlin 10 Salzufer
Etozolin, 3'-Methyl-5'-N-piperidino-thiazolidon-4'-yliden-2'-essigsäure-äthylester,
ist ein ausgezeichnet verträgliches und potentes Diuretikura (US-Patent 3,072,653). Untersuchungen am
Menschen haben ergeben, daß 400 mg etwa die gleiche diuretische Wirksamkeit aufweisen, wie 40 mg des bekannten Diuretikums Furosemid
(4-Chlor~N-furfuryl-5-sulfamoyl-anthranil-säure).
Es ist bekannt, daß alle potenten Diuretika, wie z.B. Furosemid und Etacrynsäure,\2,3-Dichlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy essigsäure],
auch einen beträchtlichen Einfluß auf die Elektrolytausscheidung haben. Aus diesem Grund - d.h. um eine Verarmung
des Organismus an bestimmten Elektrolyten, insbesondere Kaliumionen, zu verhindern - werden stark wirksame Diuretika so niedrig
wie möglich dosiert. So liegt die übliche Furosemid-Dosis zu Beginn
einer Diurese-Behandlung bei täglich 1 bis 2 mal 40 mg. Später wird diese Dosis nur noch alle 2 Tage verabreicht (Rote
Liste 1974; Editio Cantor, Aulendorf /Württ. Nr. 37 038 B). Setzt
man stark wirksame Diuretika .jedoch zur Behandlung des Bluthochdrucks
ein, sf) müssen diese über einen längeren Zeitraum hoch dosiert worden. So liegt die antihypertensiv wirksame Tagesdosis
Furosemid etwa zwei- bis viermal höher als die diuretisch
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wirksame Dosis. Eine Langzeitanwendung in so hoher Dosierung ist aber wegen der bereits genannten Gefahr zu starker Elektrolyt-
und Flüssigkeitsverluste problematisch und bei Patienten mit normaler oder nur mäßig eingeschränkter Nierenfunktion unter
Umständen sogar kontraindiziert.
Da Etozolin zur Gruppe der potenten Diuretika gehört, mußte der Fachmann erwarten, daß sich diese Substanz analog verhalten
würde und daß somit eine Langzeitanwendung als Antihypertensivum wegen der damit verbundenen, durch die hohe Dosierung ausgelösten
Elektrolytbeeinflussung keinen Vorteil gegenüber bereits bekannten
potenten Diuretika bringen würde. Aus diesem Grund ist im US-Patent 3,072,653 die therapeutische Ausnutzung der bei potenten
Diuretika u.a. durch erhöhte Wasserausscheidung hervorgerufenen
antihypertensiven Nebenwirkung nicht in Betracht gezogen worden.
Es wurde nun gefunden, daß Etozolin ein stark wirksames Antihypertensivum
ist und diese Wirkung überraschend bereits in einer Dosierung zeigt, welche praktisch noch keine Diurese hervorruft.
Die antihypertensive Wirkung von Etozolin war für den Fachmann unvorhersehbar. Konsequenterweise hat sich die Fachwelt
in den zwölf Jahren, die seit der Patentierung des US-Patents 3,072,653 vergangen sind, intensiv mit Etozolin beschäftigt,
ohne die wertvolle und wichtige antihypertensive Wirksamkeif des
Etozolins zu finden und die technische Lehre zu erkennen, ein Arzneimittel mit der genannten Wirksamkeit zu schaffen |_Arzneimittelforschung
IA (11), S. 1242,(1964); Arch. Exptl. Pathol.
Pharmakol. 249 (5), S. 432,(1964); Klin. Wochenschr. £2 (24),
S. 1236,(1964); Rev. Can. Biol. 23! (2} S. 197,(1964)3-
Die zunächst im Tierexperiment ermittelten Ergebnisse konnten am Menschen bestätigt werden. Danach wirkt Etozolin bereits
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in einer unvorhersehbar niedrigen subdiuretischen Dosis von
200 mg, einmal am Tag gegeben, ausgeprägt, antihypertensiv. Der
Blutdruck wird signifikant gesenkt und ein Nachlassen der Wirkung ist auch nach mehrwöchiger Therapie nicht festzustellen. Etozolin
verhall sich somit ganz anders als die bisher bekannten Diuretika,
deren anlihypertensiver Effekt im wesentlichen über die Niere,
d.h. durch vermehrte Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser zustande kommt. Man sieht dies daran, daß mit bislang bekannten
Diuretika ein antihypertensiver Effekt überhaupt nur durch Verabreichung hoher, stark diuretisch wirkender Dosen erreicht werden
kann, und daß mit der Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens
die Diurese entsprechend nachläßt.
Hingegen sprechen Befunde mit Etozolin dafür, daß diese Substanz nicht nur über renale, sondern überraschenderweise auch
übei· periphere Mechanismen wirkt, die eher mit denen von
Diazoxid (in den USA unter dem Warenzeichen Hyperstat ™ im Handel;
Physicians Desk Reference, 29th Edition, 1975, S. 1327) vergleichbar sind. Es ist daher anzunehmen, daß sich Etozolin im Gegensatz
zu herkömmlichen Diuretika auch bei hypertensiven Krisen als Blutdrucksenker bewährt.
Etozolin stellt somit einen völlig neuen Typ von antihypertensiv wirksamen Arzneimitteln dar. Es wirkt in niedriger Dosierung
praktisch nur antihypertensiv und entfaltet in höherer Dosierung eine zusätzliche diuretische Wirksamkeit. Es besteht somit die
Möglichkeit, gewünschtenfalls ,je nach Krankheitsbild die genannten
Eigenschaften durch eine einfache Dosiserhöhung miteinander zu kombinieren. Etozolin gestattet es somit., von der bisher
üblichen Behandlungsweise, die in der Kombination eines Diuretikums
mit einem Antihypertensivum bestand, abzugehen, was einen
erheblichen technischen Fortschritt bedeutet, da in der modernen
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Therapie immer mehr angestrebt wird, bestimmte komplexe Arzneimittelwirkungen
durch Monosubstanzen mit einem geeigneten Wirkungsspektrum zu erreichen und hierdurch die Kombination mehrerer
Wirkstoffe in einem Arzneimittel zu vermeiden.
Etozolin zeichnet sich außerdem durch eine langanhaltende antihypertensive
Wirkung,eine außerordentlich gute Verträglichkeit und eine extrem niedrige Toxizität aus. Auch dies bedeutet einen
technischen Fortschritt, da bekannt ist, daß die bisher bekannten Antihypertensiva mehr oder weniger ausgeprägte Nebenwirkungen
zum Teil gravierender Art besitzen.
Etozolin ist bereits in subdiuretischen Dosen ein wirksames und untoxisches Antihypertensivum, welches den bisher bekannten
Stoffen gleicher Wirkungsrichtung überlegen ist und eine wesentliche Bereicherung des pharmakologischen Standes der Technik darstellt,
welche die Fachwelt bisher nicht erkannt hat.
Aus der Tatsache, daß eine medikamentöse Hochdrucktherapie über Jahre geplant und ,jede - durch Nebenwirkungen bedingte - Unterbrechung
vermieden werden muß, um der Gefahr der Resistenz zu entgehen [so z.B. Deutsche Med. Wochenschrift 90 (1965), S.549],
wirdklar, welche Bedeutung einer antihypertensiven Therapie mittels
einer Monosubstanz ohne wesentliche Nebenwirkung, insbesondere ohne schädliche Wirkung auf den Elektrolyt- und Wasserhaushalt
des Körpers, bei niedriger Toxizität zukommt.
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-γ,- 2S32180
Die antihypertensive Wirkung kann bereits bei einer Dosierung von 25 % der diuretisch wirksamen Dosis, d.h. im Normalfall bei
einer Dosierung von 100 mg pro Tag erreicht werden. Die übliche antihypertensive Dosis liegt bei lOO - 200 mg Etozolin pro Tag.
Bei 400 mg Etozolin pro Tag ist der antihypertensive Effekt von einer deutlichen diuretischen Wirkung überlagert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Antihypertonikum,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als antihypertensiven Wirkstoff Etozolin oder dessen pharmakologisch verträgliche
Salze enthält. Bevorzugt ist ein Antihypertonikum welches Etozolin oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze in subdiuretischen
Dosen enthält. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Etozolin oder dessen
pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Antihypertonika.
Die Herstellung von Etozolin ist im US-Patent 3,072,653 (Beispiel 4) beschrieben.
Etozolin wird als Antihypertonikum oral verabreicht. Als orale Zubereitungsformen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate
in Frage. Bei der Herstellung der oralen Zubereitungsformen
werden in üblicher Weise auch Hilfs- und Trägerstoffe verwendet,
wie z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat,
tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); Die Zubereitungen können gewünschtenfalls
zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
-6 -
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Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen Salze mit in der verabreichten Menge untoxischen anorganischen oder organischen
Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure,
Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure in Frage. Die Salze werden in üblicher Weise hergestellt
durch Neutralisation der freien Etozolin-Base mit der gewünschten
Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Salz bevorzugt ist das Hydrochlorid, das durch einen Schmelzpunkt von 158-159 C
charakterisiert ist.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden
Erfindung:
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Beispiel 1
Hartgelatinekapsel mit einer Dosiseinheit von IQO mg Etozolin
Die nachfolgend genannten, pulverförmigen Wirk- und Hilfsstoffe
werden in den angegebenen Mengen homogen gemischt und in Hartgelatinekapseln
der Größe 2 abgefüllt:
Etozolin 30 g
Lactose 31 g
Maisstärke 31 g
Talkum 1 g
Das Füllgewicht pro Kapsel beträgt 310 rag.
Beispiel 2 Table 1;teii__mit einer Dosiseinheit jvon 200 mg Etozolin
3200 g Etozolin werden mit 40 g amorpher Kieselsäure gemischt und mit Stärkekleister aus 1200 ml Wasser und 180 g Maisstärke
gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird granuliert, das Granulat getrocknet und anschließend mit 5GO g Cellulose und 20 g Magnesiumstearat
gut gemischt. Das so erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten mit 9 mm Durchmesser und einem Durchschnittsgewicht
von 250 mg gepreßt.
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Claims (3)
- - 8 Pa tentansprücheAntihypertonikum, dadurch gekennzeichnet, daß es als antihypertensiven Wirkstoff Etozolin oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze enthält.
- 2. Antihypertonikum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Etozolin oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze in einer subdiuretischen Dosis enthält.
- 3. Verwendung von Etozolin oder dessen pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Antihypertonika.609886/0938
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