DE10240260A1 - Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen - Google Patents

Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen Download PDF

Info

Publication number
DE10240260A1
DE10240260A1 DE10240260A DE10240260A DE10240260A1 DE 10240260 A1 DE10240260 A1 DE 10240260A1 DE 10240260 A DE10240260 A DE 10240260A DE 10240260 A DE10240260 A DE 10240260A DE 10240260 A1 DE10240260 A1 DE 10240260A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
lithium
substituted
heteroatom
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10240260A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr. Meudt
Bernd Dr. Lehnemann
Michael Erbes
Klaus Dr. Forstinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clariant Produkte Deutschland GmbH
Original Assignee
Clariant GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant GmbH filed Critical Clariant GmbH
Priority to DE10240260A priority Critical patent/DE10240260A1/de
Priority to JP2004535121A priority patent/JP2005537331A/ja
Priority to EP03794905A priority patent/EP1537125A1/de
Priority to PCT/EP2003/009250 priority patent/WO2004024737A1/de
Priority to US10/526,327 priority patent/US20050258553A1/en
Publication of DE10240260A1 publication Critical patent/DE10240260A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Verfahren zur Knüpfung von Heteroatom-Kohlenstoff-Bindungen, wobei zunächst durch Umsetzung von aliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, die dann zu Deprotonierung der Verbindungen (III) oder (V) eingesetzt wird, und wobei die daraus resultierenden Lithiumsalze der Formeln (IV) oder (VI) abschließend mit geeigneten Kohlenstoff-Elektrophilen untere Knüpfung der Heteroatom-Kohlenstoff-Bindung und Bildung der Produkte (VIII) oder (VIII) zur Umsetzung gebracht werden (Gleichung I). DOLLAR F1 dabei steht R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre verzweigte und unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste, mit einem Rest aus der Gruppe {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen; DOLLAR A Hal = Fluor, Chlor, Brom oder Iod, DOLLAR A X¶1¶ steht für einen durch eine Einfachbindung an R1 gebundenen Sauerstoff oder Schwefel oder einen durch eine Doppelbindung an R1 gebundenen sp2-hybridisierten Stickstoff, und X¶2¶ für einen sp3-hybridisierten Stickstoff; DOLLAR A die Reste R¶1¶ und R¶2¶ stehen unabhängig voneinander für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, substituierte cyclische ...

Description

  • Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen, wobei zunächst durch Umsetzung von aliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, die dann zur Deprotonierung der Verbindungen (III) oder (V) eingesetzt wird, und wobei die daraus resultierenden Lithiumsalze der Formeln (IV) oder (VI) abschließend mit geeigneten Kohlenstoff-Elektrophilen untere Knüpfung der Heteroatom-Kohlenstoff-Bindung und Bildung der Produkte (VIII) oder (VIII) zur Umsetzung gebracht werden. (GLEICHUNG 1).
  • Figure 00020001
  • Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenigen des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen bzw. die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.
  • Einen großen Anteil an dieser Entwicklung hat der Einsatz von Organolithium-Verbindungen und Alkalimetallhydriden als starke, wenig nukleophile Basen zur Deprotonierung von Alkoholen, Phenolen, Thiolen, Aminen etc., d.h. die Erzeugung von Heteroatom-Anionen, zum Umsatz mit Elektrophilen.
  • Für den größten Teil dieser Chemie ist der Einsatz von käuflichen Alkyl- oder Aryllithium-Verbindungen erforderlich, wobei hier meistens n-Butyllithium, Methyllithium oder Phenyllithium eingesetzt werden. Die Synthese von derartigen Lithiumaromaten und Lithiumaliphaten ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-how, wodurch Methyllithium, n-Butyllithium, s-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Phenyllithium und ähnliche Moleküle nur – an industriellen Maßstäben gemessen – sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieser ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren starken Basen. Alkalimetallhydride sind zwar preiswerter, haben jedoch aufgrund ihrer erheblich geringeren Basizität den Nachteil einer erheblich geringeren Anwendungsbreite.
  • Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur von Lithiumorganylen sind bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung erforderlich. Ähnliches gilt für die Alkalimetallhydride, die in reiner Form ebenfalls pyrophor sind und häufig mit Mineralöl phlegmatisiert werden. Die Verarbeitung dieser sehr schlecht in organischen Lösungsmitteln löslichen Feststoffe unter den entsprechenden Bedingungen ist ein technisch kaum gelöstes Problem.
  • Des weiteren entstehen bei der Deprotonierung H-acider Verbindungen mit Methyllithium Methangas sowie bei Verwendung von n-, s- und tert.-Butyllithium Butane, die bei Raumtemperatur ebenfalls gasförmig sind und während der Reaktion oder bei den erforderlichen hydrolytischen Aufarbeitungen den Reaktionsmischungen entweichen. Dadurch werden zusätzlich auch noch aufwendige Abgasaufreinigungen oder entsprechende Verbrennungsvorrichtungen erforderlich, um den strengen gesetzlichen Immissionsvorschriften zu genügen. Als Ausweg bieten die spezialisierten Unternehmen Alternativen wie n-Hexyllithium an, die zwar keine Butane entstehen lassen, dafür aber nochmals deutlich teurer sind als Butyllithium. Der Einsatz von Phenyllithium hingegen führt zur Entstehung des humancancerogenen Benzols, was den technischen Einsatz häufig ausschließt. Alternativen wie 4-Tolyllithium sind auf dem Markt kaum erhältlich, vor allem nicht im für Produktionsaufgaben benötigten Volumen.
  • Noch größere Schwierigkeiten als bei den niederen Alkyllithiumverbindungen bereitet das Arbeiten mit Alkalimetallhydriden, da bei deren Einsatz Wasserstoff entsteht, der insbesondere bei hohen Temperaturen zusätzlich zur Abluftproblematik (Gefahr der Knallgasbildung) noch zu Werkstoffschäden, v.a. Versprödung von Metallen durch Diffusion und Einlagerung, führen kann.
  • Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Lithiumorganylen gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Alkyllithium-Verbindungen meist nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar eine breite Palette von Alkyllithium-Verbindungen verschiedenster Konzentrationen in verschiedensten Kohlenwasserstoffen und Ether-Kohlenwasserstoff-Gemischen an. Daher erhält man nach Hydrolyse allerdings wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Dies gilt ebenso für das Mineralöl, in dem die Alkalimetallhydride meist geliefert werden. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung.
  • Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, bei dem eine zur Deprotonierung einzusetzende Alkyllithiumverbindung, die die erwähnten Nachteile möglichst umgeht, ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenalkan oder Halogenaromat und Lithiummetall in einem Ether erzeugt und dabei gleichzeitig oder anschließend mit dem zu deprotonierenden Substrat umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der „klassischen" Erzeugung der genannten Lithiumverbindungen umgangen werden könnten.
  • Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Knüpfung von Heteroatom-Kohlenstoff-Bindungen, wobei zunächst durch Umsetzung von aliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, die dann zur Deprotonierung der Verbindungen (III) oder (V) eingesetzt wird, und wobei die daraus resultierenden Lithiumsalze der Formeln (IV) oder (VI) abschließend mit geeigneten Kohlenstoff-Elektrophilen untere Knüpfung der Heteroatom-Kohlenstoff-Bindung und Bildung der Produkte (VIII) oder (VIII) zur Umsetzung gebracht werden (Gleichung I).
  • Figure 00050001
  • Dabei steht R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre verzweigte und unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste, mit einem Rest aus der Gruppe {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Hal = Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
    X1 steht für einen durch eine Einfachbindung an R1 gebundenen Sauerstoff oder Schwefel oder einen durch eine Doppelbindung an R1 gebundenen sp2-hybridisierten Stickstoff, und X2 für einen sp3-hybridisierten Stickstoff, die Reste R1 und R2 stehen unabhängig voneinander für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Acylgruppen, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Imino, Sulfon, Sulfonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, Alkylarylaminocarbonyl, Alkoxyalkyl, Carboxylat, Alkylcarboxylat, CN oder CHO, Neteroaryl}, wobei zwei benachbarte Reste R1 und R2 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring entsprechen können.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (III), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können, sind z.B. Alkohole, Thiole, Phenole, Thiophenole, Oxime, Hydrazone, bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind z.B. Amine, Carbonsäureamide, Sulfonamide und Hydrazine, um nur einige zu nennen.
  • Die so hergestellten Lithiumorganyle können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise Alkylierungen zu Ethern, Thioethern, sekundären und tertiären Aminen etc. vorgenommen werden oder durch Carbonyladditionen Halbacetale und deren Folgeprodukte sowie Ester, Säureamide und Carbonylderivate hergestellt werden.
  • Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produktgruppen):
    Aryl- oder Alkylcyanate, -isocyanate (Kohlensäurederivate)
    Oxiran, substituierte Oxirane (2-Hydroxyether, -amine, -thioether usw.)
    Aziridine, substituierte Aziridine (2-Aminoether, -amine, -thioether usw.)
    Imine, Aldehyde, Ketone (Halbacetale, -aminale, -thioacetale usw.) organische Halogenverbindungen, Triflate, andere Sulfonate, Sulfate (Substitutionsprodukte/Alkylierungsprodukte)
    Ketene (Carbonsäurederivate)
    Carbonsäurechloride (Carbonsäurederivate)
    Carbonsäureester, -thioester und -amide (Carbonsäurederivate)
    Kohlensäureester und Phosgenderivate (Carbonsäurederivate)
  • Als Halogenaliphaten oder -aromaten können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodverbindungen eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaromaten und -aliphaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaliphaten eingesetzt, da Iodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wässrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsetzbar sein.
  • Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt solche Alkyl- oder Arylhalogenide eingesetzt, die nach der Deprotonierung zu flüssigen Alkanen oder Aromaten umgesetzt werden können. Besonders bevorzugt werden Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, tert.-Butylchlorid, Chlorhexane, Chlorheptane oder Chloroctane sowie Chlor- und Brombenzole, -toluole und -xylole eingesetzt.
  • Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, bevorzugt sind etherische Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Düsopropylether, Glyme, Diglyme, Dibutyldiglyme oder Anisol, besonders bevorzugt wird Tetrahydrofuran eingesetzt.
  • Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, dass bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden kann. Bevorzugt sind Konzentrationen der aliphatischen bzw. aromatischen Zwischenprodukte der Formel (II) von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 12 bis 25 Gew.-%.
  • In der bevorzugten Ausführungsform werden Halogenverbindung (R-Hal) und zu deprotonierendes Substrat (III oder IV) gleichzeitig oder als Mischung zu Lithiummetall im Ether zudosiert. Bei dieser Eintopfvariante bildet sich zunächst die Organolithiumverbindung, die dann sofort das Substrat deprotoniert. Es ist aber auch möglich (sinnvoll vor allem dann, wenn das Substrat mit metallischem Lithium Nebenreaktionen eingehen kann), zunächst durch Reaktion der Halogenverbindung und Lithium die Organolithiumverbindung in Ether zu erzeugen und erst anschließend das Substrat zuzudosieren.
  • Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen im Bereich von –100 bis +70 °C, besonders bevorzugt sind Temperaturen von –80 bis –25 °C, wenn die Deprotonierung nicht gleichzeitig mit der Lithiierung, sondern in einem zweiten Schritt erfolgt. Bei der Variante gleichzeitiger Lithiierung und Deprotonierung liegt der besonders bevorzugte Temperaturbereich zwischen –40 und +40 °C.
  • Überraschenderweise haben wir gefunden, dass bei der bevorzugten Ausführungsform als Eintopf in vielen Fällen deutlich höhere Ausbeuten und kürzere Reaktionszeiten beobachtet werden, als wenn man zunächst RLi generiert und anschließend erst das zu deprotonierende Substrat zugibt.
  • n Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflusst. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1,98 bis 2,15 Mol.
  • In allen Fällen können durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden. Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren.
  • Für die Deprotonierung einsetzbare Substrate sind zunächst alle Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoff-Verbindungen, die am entsprechenden Heteroatom ein hinreichend acides Wasserstoffatom tragen, um unter den Reaktionsbedingungen deprotoniert zu werden.
  • Hier sind zunächst alle Alkohole, Thiole und nichttertiären Amine zu nennen. Die Basizität der gebildeten Organolithiumverbindung ist in nahezu jedem Falle ausreichend, um diese Verbindungen zu deprotonieren. Besonders leicht zu deprotonieren sind Verbindungen (III) oder (V), wenn sie über Gruppen R1 und R2 verfügen, die die entstehende negative Ladung durch mesomere und/oder induktive Effekte zu stabilisieren vermögen. Dies betrifft z.B. Carbonsäureamide, Arylamine, Phenole, Thiophenole, Naphtole sowie konjugierte Oxime, Hydrazone usw.
  • Die erfindungsgemäß generierten Lithiumverbindungen können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit elektrophilen Kohlenstoffverbindungen (Elektrophil) zu Produkten mit neu geknüpften Heteroatom-Kohlenstoff-Bindungen umgesetzt werden, die für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von großem Interesse sind.
  • Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wässrig, wobei entweder Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden.
  • Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen zwischen 70 und 99 %, typische Ausbeuten sind insbesondere 80 bis 95 %.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von acidem Wasserstoff in beliebige Reste auf einem hochselektiven, wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
    •
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-Furylmethyl-propargylether aus Furylmethanol und Propargylbromid (zweischrittige Durchführung)
  • Eine Suspension von 1,45 g (0,210 mol) Lithium-Granalien in 170 ml Tetrahydrofuran wird auf -35°C gekühlt und langsam mit 13,29 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol versetzt. Man rührt bei dieser Temperatur, bis der Umsatz des 4-Chlortoluols mindestens 97 % a/a It. GC beträgt (ca. 8 h). Man gibt 9,81 g (0,100 mol) 2-Furylmethanol zu, lässt auf Raumtemperatur erwärmen, ergänzt 14,28 g (0,120 mol) Propargylbromid und kocht 2 h unter Rückfluss. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml 2 N Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Toluol reextrahiert, die vereinigten organischen Phasen eingeengt und das Rohprodukt im Vakuum bei max. 70°C über eine Vigreux-Kolonne destilliert. Man erhält 12,66 g (0,093 mol, 93 %) 2-Prop-2-ylyloxymethyl-furan in einer HPLC-Reinheit von > 97 % a/a.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-Benzyliden-N-phenylhydrazincarbonsäuremethylester (Acylierung von Benzaldehyd-phenylhydrazon, Eintopf-Variante)
  • Eine Suspension von 1,45 g (0,210 mol) Lithium-Granalien in 150 ml Tetrahydrofuran und 19,63 g (0,100 mol) Benzaldehyd-phenylhydrazon wird bei –40°C mit 15,61 g (0,105 mol) Octylchlorid versetzt und bei –30°C gerührt, bis der Umsatz des Octylchlorids It. GC bei min. 97 % a/a liegt (ca. 8 h). Dann werden 11,34 g (0,120 mol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser hydrolysiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt in Form farbloser, blättchenartiger Kristalle mit einer Ausbeute von 20,85 g (0,082 mol, 82 %) und einer HPLC-Reinheit von > 98,5 % a/a.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von N,N-Diphenyl-carbaminsäuremethylester aus Diphenylamin (Eintopf-Variante, katalysierte Lithiierung)
  • 16,92 g (0,100 mol) Diphenylamin, 25 mg Biphenyl als Redox-Katalysator und 1,45 g (0,105 mol) Lithium-Granalien werden in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben und die entstehende Suspension auf -25°C gekühlt. Es werden über 60 min 13,29 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol zugetropft. Man rührt, bis die GC-Umsatzkontrolle einen Umsatz von > 97 % a/a anzeigt (ca. 4 h), und versetzt das Reaktionsgemisch dann tropfenweise mit 11,34 g (0,120 mol) Chlorameisensäuremethylester. Man erwrärmt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur, destilliert das Lösungsmittel und nicht umgesetzten Chlorameisensäureester ab und fraktioniert den Rückstand über eine kurze Kolonne. Man erhält 19,77 g (0,087 mol, 87 %) des N,N-Diphenylcarbaminsäuremethylesters.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Dihexylthioether aus Hexanthiol und Bromhexan
  • 1,45 g (0,105 mol) Lithium-Granalien werden in einer Lösung von 50 mg Biphenyl in 150 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Bei –30°C werden 13,29 g (0,105 mol) des technischen Isomerengemisches der Monochlortoluole zugetropft und das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur gerührt, bis die Lithiumgranalien weitgehend aufgelöst sind (ca. 6 h). Dann werden 11,82 g (0,100 mol) Hexanthiol zugetropft, das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt, 16,51 g (0,100 mol) Bromhexan zugegeben und unter Rückfluss gekocht, bis die GC-Umsatzkontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser extrahiert, die wässrige Phase mit 50 ml Toluol reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 17,81 g (0,085 mol, 85 %) des Dihexylthioethers mit einer GC-Reinheit von > 98 %.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von N-Benzyl-N-benzolsulfonylcarbaminsäurebenzylester aus N-Benzylbenzolsulfonamid
  • Eine Suspension von 1,45 g (0,210 mol) Lithium-Granalien in 150 ml Tetrahydrofuran und 24,73 g (0,100 mol) N-Benzyl-benzolsulfonamid wird bei –40°C tropfenweise mit 13,29 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol versetzt und bei dieser Temperatur gerührt, bis der Umsatz des Tolylchlorids It. GC bei min. 97 % a/a liegt (ca. 6 h). Dann werden 11,34 g (0,120 mol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser hydrolysiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Toluol reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch gereinigt. Man erhält 26,30 g (0,069 mol, 69 %) des Produkts mit einer HPLC-Reinheit von > 96 %.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Knüpfung von Heteroatom-Kohlenstoff-Bindungen, wobei zunächst durch Umsetzung von aliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, die dann zur Deprotonierung der Verbindungen (III) oder (III) eingesetzt wird, und wobei die daraus resultierenden Lithiumsalze der Formeln (IV) oder (VI) abschließend mit geeigneten Kohlenstoff-Elektrophilen untere Knüpfung der Heteroatom-Kohlenstoff-Bindung und Bildung der Produkte (VIII) oder (VIII) zur Umsetzung gebracht werden (Gleichung I).
    Figure 00140001
    dabei steht R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre verzweigte und unveizweigte Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste, mit einem Rest aus der Gruppe {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen; Hal = Fluor, Chlor, Brom oder Iod, X1 steht für einen durch eine Einfachbindung an R1 gebundenen Sauerstoff oder Schwefel oder einen durch eine Doppelbindung an R1 gebundenen sp2-hybridisierten Stickstoff, und X2 für einen sp3-hybridisierten Stickstoff; die Reste R1 und R2 stehen unabhängig voneinander für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Acylgruppen, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Imino, Sulfon, Sulfonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, Alkylarylaminocarbonyl, Alkoxyalkyl, Carboxylat, Alkylcarboxylat, CN oder CHO, Heteroaryl}, wobei zwei benachbarte Reste R1 und R2 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring entsprechen können.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der Formel (III), vorzugsweise Alkohole, Thiole, Phenole, Thiophenole, Oxime, Hydrazone, und als Verbindungen der Formel (V) vorzugsweise Amine, Carbonsäureamide, Sulfonamide und Hydrazine, umgesetzt werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophil eine Verbindung aus folgender Gruppe eingesetzt wird: Aryl- oder Alkylcyanate, -isocyanate, Oxiran, substituierte Oxirane, Aziridine, substituierte Aziridine, Imine, Aldehyde, Ketone, organische Halogenverbindungen, Triflate, andere Sulfonate, Sulfate, Ketene, Carbonsäurechloride, Carbonsäureester, -thioester und -amide, Kohlensäureester und Phosgenderivate.
  4. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  5. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von –100 bis +70°C liegt.
  6. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der aliphatischen oder aromatischen Zwischenprodukte der Formel (II) im Bereich von 5 bis 30 Gew. % liegt.
  7. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zugesetzte Lithiummenge je Mol umgesetztes Halogen 1,95 bis 2,5 Mol beträgt.
  8. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch organische Redoxsysteme zugesetzt werden.
DE10240260A 2002-08-31 2002-08-31 Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen Withdrawn DE10240260A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10240260A DE10240260A1 (de) 2002-08-31 2002-08-31 Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen
JP2004535121A JP2005537331A (ja) 2002-08-31 2003-08-21 異原子の脱プロトン化による炭素−異原子結合を有する有機中間体の有機金属の製造方法
EP03794905A EP1537125A1 (de) 2002-08-31 2003-08-21 Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte mit kohlenstoff-heteroatom-bindungen ber die deprotonierung von heteroatomen
PCT/EP2003/009250 WO2004024737A1 (de) 2002-08-31 2003-08-21 Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte mit kohlenstoff-heteroatom-bindungen über die deprotonierung von heteroatomen
US10/526,327 US20050258553A1 (en) 2002-08-31 2003-08-21 Method for the organometallic production of organic intermediate products comprising carbon-heteroatom bonds achieved by the deprotonation of heteroatoms

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10240260A DE10240260A1 (de) 2002-08-31 2002-08-31 Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10240260A1 true DE10240260A1 (de) 2004-03-11

Family

ID=31502217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10240260A Withdrawn DE10240260A1 (de) 2002-08-31 2002-08-31 Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20050258553A1 (de)
EP (1) EP1537125A1 (de)
JP (1) JP2005537331A (de)
DE (1) DE10240260A1 (de)
WO (1) WO2004024737A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006020144B4 (de) * 2006-05-02 2008-06-26 Siemens Ag Verfahren zum Betrieb eines Schiffsantriebssystems mit Abwärmerückgewinnung sowie Schiffsantriebssystem mit Abwärmerückgewinnung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0739485B2 (ja) * 1987-05-01 1995-05-01 ダイセル化学工業株式会社 新規ブロック・コポリエ−テル・グリコ−ルの製造法
DE10150610A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Amidbasen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005537331A (ja) 2005-12-08
EP1537125A1 (de) 2005-06-08
US20050258553A1 (en) 2005-11-24
WO2004024737A1 (de) 2004-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1856024B1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter biphenyle
EP0471983B1 (de) Verfahren zur N-Alkylierung von Harnstoffen
DE10240262A1 (de) Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen
EP0670303A1 (de) Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Iminen
DE10150614A1 (de) Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
EP1436300A2 (de) Verfahren zur metallierung von aromaten durch lithiumorganische verbindungen
DE10240261A1 (de) Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
DE10240260A1 (de) Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte mit Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen über die Deprotonierung von Heteroatomen
DE4317322A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Difluormethoxy- und Difluormethylhioarenen
WO2011113925A2 (de) Carbonylierung von organischen zinkverbindungen
WO1999065861A1 (de) Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien
DE2064301A1 (de) Verfahren zur Gewinnung von Diarvl verbindungen
DE10341534A1 (de) Difluoralkylaromaten
DE19933833A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Grignard-Reagenzien und neue Grignard-Reagenzien
EP0089485B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-carbonsäureestern sowie Verfahren zur Herstellung der erforderlichen Dichlorisonitril-carbonsäureester
WO2003033505A1 (de) Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über lithiumamidbasen
DE1768182C3 (de) Verfahren zur Herstellung aroma tischer Isothiocyanate
EP1499582B1 (de) Verfahren zur chlorierung tertiärer alkohole
DE2603508C2 (de) Verfahren zur Herstellung von " Isothiocyanaten
EP1619188A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Monoarylpiperazinen
CH651544A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha-cyanobenzylestern.
EP0325126B1 (de) Fluor enthaltende 1-Arylalkoxytris(dialkylamino)-phosphonium-salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
WO1996002498A1 (de) Herstellung von carbaminsäurevinylestern
EP0695738B1 (de) Verfahren zur Herstellung von O-Acylglykolsäureaniliden
DE19632643C1 (de) Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal