DE10214226B4 - Drug carrier, process for its preparation and use - Google Patents

Abstract

Wirkstoffträger mit einem durch überkritische Trocknung hergestellten hydrophilen Metalloxid-Aerogel oder Silica-Aerogel
dadurch gekennzeichnet, dass
die räumliche Struktur des Aerogels (2) mit mindestens einem Wirkstoff (1) beladen ist, wobei die Beladung mit dem Wirkstoff mittels eines überkritischen Gases, in dem der Wirkstoff (1) gelöst ist, erfolgt und
wobei die räumliche Struktur mit Wasser oder einer wässrigen Elektrolytlösung als einem Lösungsmittel (10) zur Freisetzung am Wirkort mindestens eines Wirkstoffes (1) zerstörbar ist.Drug carrier with a produced by supercritical drying hydrophilic metal oxide airgel or silica airgel
characterized in that
the spatial structure of the airgel (2) is loaded with at least one active substance (1), the loading of the active substance being carried out by means of a supercritical gas in which the active substance (1) is dissolved, and
wherein the spatial structure with water or an aqueous electrolyte solution as a solvent (10) for release at the site of action of at least one active substance (1) is destructible.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Wirkstoffträger nach Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffträgers nach Anspruch 12 und eine Verwendung des Wirkstoffträgers nach Anspruch 9.The The present invention relates to a drug carrier according to claim 1, a method for the preparation of the drug carrier according to claim 12 and a use of the active ingredient carrier according to Claim 9.

Die Wirkungen und Nebenwirkungen von Wirkstoffen, wie z. B. Arzneistoffen oder Geruchsstoffen sind meist abhängig von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß ihres Erscheinens am Wirkort. Bei Arzneistoffen z. B. der Bioverfügbarkeit. Die Adsorption eines Wirkstoffs in den Körper erfordert die vorherige Freisetzung aus einer Arzneiform in eine gelöste Form. Es ist daher ein Ziel, die vorhandenen Arzneistoffe in einer therapeutisch optimalen Arzneiform anzubieten.The Effects and side effects of drugs such. B. drugs or odors are mostly dependent on the speed and the extent of her Appearing at the site of action. For drugs z. B. bioavailability. The adsorption of an active substance in the body requires the previous one Release from a drug form into a dissolved form. It is therefore one Goal, the existing drugs in a therapeutically optimal To offer dosage form.

Eine von vielen Möglichkeiten, die Freigabe des Wirkstoffes im Körper zu kontrollieren, ist die Benutzung von sogenannten Hilfsstoffen. Hilfsstoffe sind definiert als Substanzen die es ermöglichen, Arzneistoffe oder Stoffe besonderer Eigenschaften (beide werden zusammen hier als Wirkstoffe bezeichnet) in einer entsprechende Zubereitungsform zu bringen und die des weiteren geeignet sind, die Eigenschaften einer Arzneiform zu verbessern. Zu Hilfsstoffen gehören auch die Trägermaterialien, die selbst keine Wirkstoffe sind, sondern nur dazu dienen, die entsprechenden Wirkstoffe aufzunehmen und im Körper wieder freizugeben. Die Wirkstoffe werden auf eine oder andere Weise auf das Trägermaterial gebracht, oder darin gelöst: Einbettungs- und Gerüstarzneiformen.A of many possibilities is to control the release of the drug in the body the use of so-called adjuvants. Excipients are defined as substances that make it possible Drugs or substances with special properties (both together referred to herein as active ingredients) in a corresponding To bring preparation form and which are further suitable, to improve the properties of a dosage form. To excipients belong also the carrier materials, which are themselves no active ingredients, but only serve the corresponding Absorb active substances and in the body release again. The active ingredients are in one way or another on the carrier material brought or solved in: Embedding and scaffolding medicines.

Der Unterschied zwischen beiden Formen besteht darin, dass die aus einer porösen, unlöslichen und unverdaulichen Matrix bestehenden Gerüsttabletten den Wirkstoff durch Lösungs- und Diffusionsvorgänge unter Beibehaltung der ursprünglichen Komprimatform und -größe freigeben, während die nach dem Einbettungsprinzip hergestellten möglichst porenfreie Zubereitungen (Kapseln, zerfallende Tabletten oder Errosionstabletten) darstellen. Der Wirkstoff wird in diesem Fall durch Diffusion aus den Einzelpartikeln freigegeben.Of the Difference between the two forms is that of a porous insoluble and indigestible matrix existing scaffold tablets through the drug solvent and diffusion processes while preserving the original Release the form and size of the tablet, while the most porous preparations prepared according to the embedding principle (Capsules, disintegrating tablets or erosion tablets). The active substance is in this case by diffusion from the individual particles Approved.

Dadurch wird auch der Freigabemechanismus beeinflusst. Je nach dem gewünschten Freigabemechanismus (schnelle oder verzögerte Freisetzung) werden verschiedene Wirkstoffträger benutzt. Folgende Stoffe seien als Beispiele genannt: Fette, Partialglyceride, Wachse, Polyacrylate, Lactose, Stärkesorten. Als poröse Stoffträger wird häufig hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil) verwendet. Durch Auftragen des Wirkstoffes auf den porösen Träger wird seine Oberfläche stark vergrößert. Dies verbessert meist die Freisetzungskinetik.Thereby the release mechanism is also affected. Depending on the desired Release mechanism (fast or delayed release) will be different excipient used. The following substances are mentioned as examples: fats, partial glycerides, Waxes, polyacrylates, lactose, starches. As a porous substance carrier is often fumed silica (Aerosil) used. By applying of the active ingredient on the porous carrier becomes his surface greatly enlarged. This usually improves the release kinetics.

Aus der US 6280744 B1 ist bekannt, ein anorganisches Aerogel in Zusammenhang mit Wirkstoffen z. B. in der Pharmazie zu verwenden. Dabei wird ein Aerogel in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem Wirkstoff beladen. In einem solchen Prozess können nur Aerogele eingesetzt werden, deren räumliche Struktur bei der anschließenden Trocknung bei normalem Druck und T > T_raum nicht zerstört werden. Das wäre nur bei Aerogelen möglich, die über unterkritische Trocknung hergestellt werden. Solche Aerogele bzw. ihre Herstellungsverfahren sind in der WO 96/26890 A2 beschrieben und werden in der US 6280744 B1 benutzt. Diese Aerogele haben eine relativ hohe Dichte (> 0.1 g/cm³) und niedrige spezifische Oberfläche (~400–500 m²/g, siehe WO 96/26890 A2 ), verglichen mit den Aerogelen, die mittels überkritischer Trocknung hergestellt werden (Dichte 0.003–0.1 g/cm³, Oberflächen bis 1000 m²/g, siehe z. B. WO 92/03378 A1 ). Nach dem in US 6280744 B1 benutzten Beladungsvorgang bricht die Struktur der mittels überkritischer Trocknung hergestellten Aerogelen zusammen. Insbesondere gilt dies für hydrophile Aerogele beim Kontakt mit flüssigem Wasser. Nach der anschließenden Trocknung bei den Bedingungen, die in US 6280744 B1 beschrieben sind, wird das Pulver (oder ein pulverförmiges Xerogel) mit der Dichte > 0.1 g/cm³ und wesentlich niedrigerer Oberfläche und Porosität erhalten.From the US Pat. No. 6,280,744 B1 is known, an inorganic airgel in connection with drugs such. B. to use in pharmacy. An airgel is loaded with an active substance in a liquid solvent. In such a process, only aerogels can be used whose spatial structure is not destroyed during the subsequent drying at normal pressure and T> T _space . This would only be possible with aerogels produced by subcritical drying. Such aerogels or their production processes are in the WO 96/26890 A2 described and are in the US Pat. No. 6,280,744 B1 used. These aerogels have a relatively high density (> 0.1 g / cm ³ ) and low specific surface area (~ 400-500 m ² / g, see WO 96/26890 A2 ), compared with the aerogels produced by supercritical drying (density 0.003-0.1 g / cm ³ , surface area up to 1000 m ² / g, see eg. WO 92/03378 A1 ). After the in US Pat. No. 6,280,744 B1 The loading process used breaks down the structure of the aerogels produced by supercritical drying. This applies in particular to hydrophilic aerogels when in contact with liquid water. After the subsequent drying under the conditions in US Pat. No. 6,280,744 B1 are described, the powder (or a powdered xerogel) with the density> 0.1 g / cm ³ and significantly lower surface area and porosity is obtained.

Nachteilig ist dabei, dass nach dem Trocknen immer noch Reste des Lösungsmittels im Pulver enthalten sind. Dies ist aus medizinischen, hygienischen oder auch geschmacklichen Gründen unerwünscht. Auch wird durch das Lösen im flüssigen Lösungsmittel die dreidimensionale Struktur des Aerogels mit seiner hohen Porosität zerstört. Damit büßt das Aerogel einen Teil seiner wertvollen Eigenschaften ein.adversely is that after drying still residues of the solvent contained in the powder. This is medical, hygienic or for taste reasons undesirable. Also, by solving in the liquid solvent destroyed the three-dimensional structure of the airgel with its high porosity. In order to loses the airgel a part of its valuable properties.

Die WO 96/25850 A1 betrifft die Verwendung von Aerogelen als Trägermaterial für aktiv wirksame Substanzen in landwirtschaftlichen und/oder veterinärmedizinischen Bereichen. Die Wirkstoffe werden entweder in gelöster und/oder in einem flüssigen Trägermedium in suspendierter Form auf die Aerogele aufgetragen, wobei ein quasi flüssiger Zustand in den zuvor gebildeten Hohlräumen der Aerogele erhalten bleibt.The WO 96/25850 A1 relates to the use of aerogels as a carrier material for active substances in agricultural and / or veterinary fields. The active compounds are applied either in dissolved form and / or in a liquid carrier medium in suspended form to the aerogels, whereby a quasi-liquid state is retained in the previously formed cavities of the aerogels.

Die WO 96/25950 A1 betrifft die Verwendung von anorganischen Aerogelen als Hilfsstoff und/oder Trägermaterial für pharmazeutische Wirkstoffe und/oder Zubereitungen.The WO 96/25950 A1 relates to the use of inorganic aerogels as adjuvant and / or Trä germaterial for pharmaceutical agents and / or preparations.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Wirkstoffträger auf Aerogelbasis bereitzustellen, der keine unerwünschten Lösungsmittel enthält und eine effiziente Freisetzung des Wirkstoffes erlaubt.The The object of the present invention is to provide a drug carrier Airgelbasis provide that contains no unwanted solvents and a efficient release of the drug allowed.

Diese Aufgabe wird durch einen Wirkstoffträger mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.These The object is achieved by a drug carrier with the features of the claim 1 solved.

Der Wirkstoffträger weist ein durch überkritische Trocknung hergestelltes hydrophiles Metalloxid-Aerogel oder Silicia-Aerogel auf, dessen räumliche Struktur mit mindestens einem Wirkstoff beladen ist, wobei die Beladung mit dem Wirkstoff mittels eines überkritischen Gases, in dem der Wirkstoff gelöst ist, erfolgt und wobei die räumliche Struktur, die eine hohe Porosität aufweist, mit Wasser oder einer wässrigen Elektrolytlösung als einem Lösungsmittel zur Freisetzung am Wirkort mindestens eines Wirkstoffs zerstörbar ist. Bei der Zerstörung der räumlichen Struktur des Aerogels wird der Wirkstoff sehr schnell dort freigesetzt, wo er benötigt wird, nämlich am Wirkort. Unter Wirkort wird hier der Ort verstanden, an dem ein Wirkstoff vom Wirkstoffträger in ein anderes System übergeht. Bei einem Arzneiwirkstoff ist das z. B. der Übergang zu einem Gewebe. Unter einem Lösungsmittel werden hier Flüssigkeiten verstanden, die bei Raumtemperatur den kritischen Punkt nicht erreicht haben.Of the excipient indicates by supercritical Drying produced hydrophilic metal oxide airgel or silica airgel on whose spatial Structure is loaded with at least one active substance, the loading with the active ingredient by means of a supercritical Gases in which the active ingredient dissolved is, takes place and where the spatial Structure that has a high porosity with water or an aqueous electrolyte solution as a solvent for release at the site of action of at least one active ingredient is destructible. In the destruction the spatial Structure of the airgel, the active ingredient is released there very quickly, where it is needed namely at the site of action. The term "place of action" here means the place where a Active substance from the active substance carrier in another system passes. For a drug z. B. the transition to a tissue. Under a solvent become liquids here understood that does not reach the critical point at room temperature to have.

Damit nutzt der erfindungsgemäße Wirkstoffträger die sehr schnelle Zerstörbarkeit des Aerogels in einem Lösungsmittel aus, so dass die chemischen und mechanischen Eigenschaften des Aerogels in aktiver, d. h. nicht als bloßes Adsorbens, Weise genutzt werden. Das Aerogel selbst sorgt durch dessen schnellen Zerfall für die Freisetzung des Wirkstoffes und nimmt somit aktiv teil.In order to uses the drug carrier according to the invention the very fast destructibility of the airgel in a solvent out, so that the chemical and mechanical properties of the airgel in active, d. H. not as mere Adsorbent, way be used. The airgel takes care of itself its rapid decay for the release of the active ingredient and thus participates actively.

Mit einem erfindungsgemäßen Aerogel als Träger von Wirkstoffen zum Zwecke einer definierten Wirkstofffreisetzung ist es möglich, eine bisher nicht beachtete Eigenschaft des Aerogels auszunutzen, nämlich die Eigenschaft, dass ein Aerogel quasi ein erstarrtes Lösungsmittel ist, d. h. der Wirkstoff ist räumlich im Aerogel wie in einem Lösungsmittel zwar fixiert aber jeweils als Einzelmolekül (monomolekular).With an airgel according to the invention as a carrier of active substances for the purpose of a defined release of active ingredient Is it possible, exploit a hitherto unnoticed property of the airgel, namely the property that an airgel is virtually a solidified solvent is, d. H. the active substance is spatially in the airgel as in a solvent although fixed in each case as a single molecule (monomolecular).

Das erfindungsgemäße Prinzip des Wirkstoffträgers ist besonders gut umsetzbar, wenn das verwendete Adsorbens sehr schnell mit dem Lösungsmittel reagiert und die adsorbierten Wirkstoffe in ihrer Position, die sie auf dem Adsorbens besaßen, direkt vom Lösungsmittel aufgenommen werden. Das Prinzip wird später beispielhaft für Silica Aerogele als Adsorbens, Wasser als Lösungsmittel und organische Stoffe als Wirkstoffe demonstriert.The inventive principle of the drug carrier is particularly well implemented, if the adsorbent used very fast with the solvent reacts and the adsorbed active ingredients in their position, the they had on the adsorbent, directly from the solvent be recorded. The principle later becomes exemplary for silica Aerogels as adsorbent, water as solvent and organic Substances demonstrated as active ingredients.

Bei einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Wirkstoffträgers weist das Aerogel ein Siliziumoxid-Gitter auf. Solche Aerogele sind relativ leicht herstellbar und leicht mit einem Wirkstoff beladbar.at an advantageous embodiment of the drug carrier according to the invention has the airgel on a silicon oxide lattice on. Such aerogels are relative easy to prepare and easy to load with an active ingredient.

Ein polares oder unpolares Lösungsmittel weist zusammen mit einem darin gelösten Stoff eine bestimmte Struktur auf, in der Moleküle, Ionen oder Atome der gelösten Substanz räumlich in einer bestimmten Weise um die Moleküle des Lösungsmittels angeordnet sind. Diese räumlichen Verhältnisse liegen bei dem Aerogel mit dem Wirkstoff quasi in "erstarrter Form" vor.One polar or nonpolar solvent has a certain structure together with a substance dissolved in it on, in the molecules, Ions or atoms of the dissolved ones Substance spatially arranged in a certain way around the molecules of the solvent. This spatial conditions are in the airgel with the active ingredient virtually in "solidified form" before.

Die Aerogele werden so hydrophil hergestellt, dass sie mit dem Lösungsmittel Wasser sehr schnell zu einem gelartigen Produkt reagieren, wobei die Masse des Aerogels aufgrund der niedrigen Dichte sehr klein ist.The Aerogels are made so hydrophilic that they are mixed with the solvent Water react very quickly to a gel-like product, taking the mass of the airgel is very small due to the low density.

Vorteilhafterweise weist das Aerogel eine Bulkdichte im Bereich von 0,003 g/ml bis 0,3 g/ml auf. Auch ist es vorteilhaft, wenn das Aerogel eine innere Oberfläche von mindestens 300 m²/g und/oder eine Porosität von mehr als 90% aufweist. Diese Aerogele sind zur Beladung mit Wirkstoffen besonders gut geeignet.Advantageously, the airgel has a bulk density in the range of 0.003 g / ml to 0.3 g / ml. It is also advantageous if the airgel has an inner surface of at least 300 m ² / g and / or a porosity of more than 90%. These aerogels are particularly well suited for loading with active ingredients.

Vorteilhafterweise weist der Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eine kosmetische Substanz, einen Riechstoff, einen Geschmacksstoff und/oder ein Farbpigment auf. Der Wirkstoff kann auch somit aus einer Kombination von verschiedenen Stoffen bestehen, z. B. einer Kombination von Riech- und Geschmacksstoff.advantageously, the active substance comprises at least one pharmaceutically active substance, a cosmetic substance, a fragrance, a flavoring and / or a color pigment. The active ingredient can thus also be made a combination of different substances, eg. B. one Combination of fragrance and flavor.

Ebenfalls ist es vorteilhaft, wenn die erfindungsgemäße, schnelle und kontrollierte Freisetzung des (ersten) Wirkstoffes mit einer verzögerten Freisetzung eines zweiten Wirkstoffes, der mit dem ersten Wirkstoff identisch sein kann, gekoppelt wird. Dies kann mit einem zweiten Wirkstoffträger zur verzögerten Freisetzung des zweiten Wirkstoffes geschehen und/oder dadurch, dass der zweite Wirkstoff in einer Form vorliegt, die eine verzögerte Freisetzung des zweiten Wirkstoffes bewirkt. Durch eine solche Gestaltung kann z. B. eine Depotwirkung im Organismus erreicht werden. Besonders vorteilhaft ist, wenn der zweite Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt.It is likewise advantageous if the inventive, rapid and controlled release of the (first) active substance is coupled with a delayed release of a second active substance, which may be identical to the first active ingredient. This may be done with a second drug carrier for sustained release of the second drug and / or in that the second drug is in a form that causes a delayed release of the second drug. By such a design z. B. a depot effect can be achieved in the organism. It is particularly advantageous if the second active ingredient is in crystalline form.

Die Aufgabe wird auch durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 12 gelöst. Das Aerogel wird bei überkritischen Bedingungen getrocknet. Bereits während dieser Trocknung und/oder daran anschließend findet die Beladung des Aerogels durch Adsorption mit mindestens einem Wirkstoff innerhalb von 0,1 bis 20 Stunden statt. Damit wird eine ausreichende Konzentration des Wirkstoffs im Aerogel erreicht.The Task is also performed by a method having the features of the claim 12 solved. The airgel is at supercritical Conditions dried. Already during this drying and / or after that finds the loading of the airgel by adsorption with at least an active ingredient within 0.1 to 20 hours instead. This will be achieved a sufficient concentration of the active ingredient in the airgel.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Beladung aller möglichen Aerogele, auch von Aerogelen mir sehr geringen Dichten, unabhängig von deren Herstellungsverfahren. Die Struktur der Aerogele wird dabei nicht beeinträchtigt. Außerdem wird der Einsatz von allen Aerogelen als Trägermaterial von Wirkstoffen ermöglicht. Die Freisetzung wird durch die höhere Porosität verbessert.The inventive method allows the loading of all possible Aerogels, also of aerogels with very low densities, independent of their production process. The structure of the aerogels will be included not impaired. Furthermore the use of all aerogels as a carrier material of active ingredients is made possible. The release is due to the higher porosity improved.

Das erfindungsgemäße Verfahren enthält die folgenden Verfahrensschritte

• a) ein Metall-Alkoxid wird mit einer unterstöchiometrischen Menge Wasser und so viel geeignetem Lösungsmittel, dass eine flüssige Phase gebildet wird, mit einem Katalysator zur Reaktion gebracht,
• b) diese Mischung wird anschließend mit so viel Wasser, dass die stöchiometrische Menge erreicht wird, und so viel geeignetem Lösungsmittel versetzt, dass sich eine flüssige Phase bildet und die Zieldichte erreicht wird,
• c) die Mischung aus a) wird einem Druckbehälter zugeführt und mit einer geeigneten Menge Kohlendioxid als Reaktionspartner versetzt,
• d) die Reaktion wird bei Temperaturen von 20–150°C und dem sich aus dem gelösten Kohlendioxid ergebenden Druck zu einem Metalloxid-Gel geführt,
• e) die Reaktionsmischung wird mit einem Metalloxid-Gel ohne Bewegung des Druckbehälters bei Reaktionstemperatur mindestens 1 Stunde, bevorzugt 8–12 Stunden, gealtert und anschließend
• f) wird ein Aerogel hergestellt, indem alle Komponenten außer dem Metalloxid-Gel aus der Reaktionsmischung aus Merkmal d) mit einer überkritischen Substanz extrahiert werden und
• g) anschließend wird mindestens ein Wirkstoff adsorptiv aus einem überkritischen Gas an das entstandene Aerogel gebunden.

The method according to the invention contains the following method steps

• a) a metal alkoxide is reacted with a catalyst with a substoichiometric amount of water and enough solvent to form a liquid phase,
• b) this mixture is then treated with enough water to reach the stoichiometric amount and enough solvent to form a liquid phase and reach the target density,
• c) the mixture of a) is fed to a pressure vessel and admixed with a suitable amount of carbon dioxide as the reactant,
• d) the reaction is conducted at temperatures of 20-150 ° C and the resulting from the dissolved carbon dioxide pressure to a metal oxide gel,
• e) the reaction mixture is aged with a metal oxide gel without moving the pressure vessel at the reaction temperature for at least 1 hour, preferably 8-12 hours, and then
• f) an airgel is prepared by extracting all components except the metal oxide gel from the reaction mixture of feature d) with a supercritical substance, and
• g) then at least one active compound is bound adsorptively from a supercritical gas to the resulting airgel.

Dabei ist es besonders vorteilhaft, wenn die überkritische Substanz Kohlendioxid ist, da dessen überkritische Eigenschaften besonders gut bekannt sind. Auch ist Kohlendioxid ungiftig und somit gerade im Arzneimittelbereich oder Lebensmittelbereich gut einsetzbar.there it is particularly advantageous if the supercritical substance is carbon dioxide is because of its supercritical Properties are particularly well known. Also is carbon dioxide non-toxic and therefore especially in the pharmaceutical sector or food sector good use.

Vorteilhaft ist es, wenn mindestens ein Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eine kosmetische Substanz und/oder ein Farbpigment aufweist. Auch ist es vorteilhaft, wenn mindestens ein Wirkstoff im Aerogel in eine räumliche Struktur gebracht wird, die der eines Lösungsmittels entspricht.Advantageous it is when at least one active ingredient is a pharmaceutically active Substance, a cosmetic substance and / or a color pigment. It is also advantageous if at least one active substance in the airgel in a spatial Structure is brought, which corresponds to that of a solvent.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung wird als Metall-Alkoxid Tetramethyl- oder Tetraethyl-orthosilicat oder Alumiumsec-butoxid verwendet.In A further advantageous embodiment is as a metal alkoxide Tetramethyl or tetraethyl orthosilicate or alumium sec-butoxide used.

Vorteilhafte Reaktionstemperaturen zur Herstellung sind Temperaturen von 20–150°C, bevorzugt 20–60°C, besonders bevorzugt 40°C.advantageous Reaction temperatures for the preparation are temperatures of 20-150 ° C, preferably 20-60 ° C, especially preferably 40 ° C.

Die Aufgabe wird auch durch eine Verwendung mit den Merkmalen des Anspruchs 9 gelöst.The Task is also by use with the features of the claim 9 solved.

Vorteilhaft ist es, wenn der Wirkstoffträger in die räumliche Nähe seines Wirkortes gebracht wird, der Wirkstoffträger dann in einem Lösungsmittel aufgelöst wird, wodurch der mindestens eine Wirkstoff im Lösungsmittel freigesetzt wird. Die Freigabe des mindestens einen Wirkstoffes erfolgt dabei in kontrollierter Art, was ein Vorteil gegenüber der Lösung eines Wirkstoffes in einem fluiden Lösungsmittels ist, denn letztgenannter muss sich erst aus einem Molekülverband lösen.Advantageous is it when the drug carrier in the spatial Close to his Place of action is brought, the drug carrier then in a solvent disbanded is, whereby the at least one active ingredient is released in the solvent. The release of the at least one active ingredient takes place in controlled Kind of what an advantage over the solution of a Active substance in a fluid solvent is, because the latter has to be made of a molecule to solve.

Mit Vorteil ist das Lösungsmittel eine wässrige Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 1–10 und/oder reines Wasser und/oder eine wässrige Elektrolytlösung.With Advantage is the solvent an aqueous one solution with a pH in the range of 1-10 and / or pure water and / or an aqueous one Electrolyte solution.

Eine besonders vorteilhafte Verwendung für den Wirkstoffträger ist ein Drug-delivery System in der Pharmazie.A is particularly advantageous use for the drug carrier a drug delivery system in pharmacy.

Ein Verfahren zur Herstellung von Aerogelen, das im Anhang zu dieser Erfindung näher beschrieben ist, erlaubt eine besonders effiziente Herstellung eines mit mindestens einem Wirkstoff beladenen Aerogels.One Process for the preparation of aerogels, attached to this Invention closer described, allows a particularly efficient production of a with at least one active substance loaded aerogels.

Im Folgenden wird der erfindungsgemäße Wirkungsträger, seine Herstellung und seine Verwendung beispielhaft beschrieben.in the The following is the functional support according to the invention, its Production and its use described by way of example.

Aerogele sind dreidimensionale Netzwerke, aus denen das Lösungsmittel entfernt wurde. Sie haben Dichten von 0,003 bis 0,8 g/cm³. Herstellung und Eigenschaften von Aerogelen sind prinzipiell z. B. aus den US-Patentschriften US 2093454 A und US 5395805 A bekannt, wobei Silica Aerogele in einem Sol-Gel Prozess nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

Aerogels are three-dimensional networks from which the solvent has been removed. They have densities of 0.003 to 0.8 g / cm ³ . Production and properties of aerogels are in principle z. B. from the US patents US 2093454 A and US 5395805 A wherein silica aerogels are prepared in a sol-gel process according to the following reaction scheme:

Der Alkohol sowie das Lösungsmittel werden aus dem Gel unter überkritischen Bedingungen des verwendeten Lösungsmittels entfernt.Of the Alcohol and the solvent become supercritical from the gel Conditions of the solvent used away.

Silica Aerogele können sowohl in einer hydrophilen als auch in einer hydrophoben Form hergestellt werden ( US 5409683 A ).Silica aerogels can be produced in both a hydrophilic and a hydrophobic form ( US 5409683 A ).

Die feine, offenporige Struktur von Aerogelen ermöglicht ihre Beladung z. B. mit Kohlenstoffpartikeln, wie dies in der US 5587107 A beschrieben wird. Dabei werden organisch modifizierte Silica Aerogele mit Kohlenstoffpartikeln beladen, indem die Pyrolyse von Kohlenwasserstoffen bei einer hohen Temperatur (600–1300°C) in Gegenwart von Silica Aerogelen durchgeführt wird. Die Poren des Aerogels werden dabei mit den Produkten der Pyrolyse (Kohlenstoff) beladen. Gemäß der US 5855953 A wird dieser Prozess auf andere Substanzen erweitert. So werden zum Beispiel die Aerogele mit Si, Fe, Ni, Ti, Cr und Li beladen.The fine, open-pore structure of aerogels allows their loading z. B. with carbon particles, as shown in the US 5587107 A is described. Here, organically modified silica aerogels are loaded with carbon particles by carrying out the pyrolysis of hydrocarbons at a high temperature (600-1300 ° C) in the presence of silica aerogels. The pores of the airgel are thereby loaded with the products of pyrolysis (carbon). According to the US 5855953 A this process will be extended to other substances. For example, the aerogels are loaded with Si, Fe, Ni, Ti, Cr and Li.

Die Literatur beschreibt die Anwendung von Aerogelen als Adsorptionsmittel, z. B. zur Luftreinigung. Dafür kommen sowohl reine Silica-Aerogele als auch organisch modifizierte Aerogele in Frage. S. Yoda et al. (J. Mater. Chem., 10, 2000, 2151) haben TiO₂-haltige Aerogele zur Entfernung von Benzol aus der Luft benutzt. Dabei wurden die Adsorption und photokatalytische Zerlegung von Benzol auf Aerogelen untersucht. Ahmed und Attia (Applied Thermal Engineering, 18, 1998, 787) haben die Adsorption von Schadgasen, wie NO_x, CO, SO₂, auf CaO und MgO-haltigen Aerogelen bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass die entsprechenden Aerogele hohe Adsorptionskapazität besitzen.The literature describes the use of aerogels as adsorbents, e.g. B. for air purification. Both pure silica aerogels and organically modified aerogels come into question. S. Yoda et al. (J. Mater. Chem., 10, 2000, 2151) have used aerosols containing TiO ₂ to remove benzene from the air. The adsorption and photocatalytic decomposition of benzene on aerogels was investigated. Ahmed and Attia (Applied Thermal Engineering, 18, 1998, 787) have determined the adsorption of noxious gases, such as NO _x , CO, SO ₂ , on CaO and MgO-containing aerogels. It could be shown that the corresponding aerogels have high adsorption capacity.

Aus der DE 19719395 A1 ist die Verwendung von organisch modifizierten Silica Aerogelen (z. B. nach dem Verfahren von DE 4316540 A1 , WO 96/22942 A1 als Adsorptionsmittel zur Reinigung von Flüssigkeiten und Gasen sowie zur Isolierung von organischen Verbindungen aus Flüssigkeiten bekannt. Das Verfahren basiert auf der Adsorption von organischen Stoffen, wie Chlorphenol, Toluol, Benzol, Phenol, und dem Antibiotikum Cephalosporin aus flüssigen und gasförmigen Phasen. Beladungen bis 10% konnten dabei erreicht werden. Die Autoren verfolgten dabei das Ziel, diese Stoffe in Aerogelen zu isolieren, um die Reinigungsverfahren zu verbessern.From the DE 19719395 A1 is the use of organically modified silica aerogels (eg, according to the method of DE 4316540 A1 . WO 96/22942 A1 as adsorbent for the purification of liquids and gases as well as for the isolation of organic compounds from liquids. The method is based on the adsorption of organic substances such as chlorophenol, toluene, benzene, phenol, and the antibiotic cephalosporin from liquid and gaseous phases. Loads of up to 10% could be achieved. The authors aimed to isolate these substances in aerogels in order to improve the purification processes.

Der Einsatz von Aerogelen im pharmazeutischen Bereich begrenzt sich bisher auf die Verbesserung der Fließfähigkeiten von pulverförmigen Substanzen ( DE 19653758 A1 ).The use of aerogels in the pharmaceutical field has hitherto been limited to improving the flowability of powdered substances ( DE 19653758 A1 ).

Aus dem Stand der Technik ist somit nur bekannt, die passiven Eigenschaften, wie z. B. die Adsorptionseigenschaften der Aerogele bei der Luftreinigung zu benutzen.Out It is thus only known to the prior art that the passive properties, such as B. the adsorption properties of the aerogels in air purification to use.

Die erfindungsgemäße Verwendung nutzt Aerogele so, dass eine Veränderung der Aerogele selbst zur schnellen Freisetzung von Wirkstoffen führt. Dabei trägt das Aerogel selbst zur Freisetzung des Wirkstoffes bei.The use according to the invention uses aerogels so that a change the aerogels itself leads to the rapid release of active substances. there wear this Airgel itself to release the drug at.

Dem liegt eine Modellvorstellung zugrunde, die anhand der 1a–1c dargestellt wird.This is based on a model concept based on the 1a - 1c is pictured.

In 1a ist die Lösung eines Wirkstoffs 1 in einem Lösungsmittel 10 dargestellt. Gemäß des Flory-Huggins Modells für Flüssigkeiten, nehmen die Moleküle des Lösungsmittels 10 sogenannte Zellen 11 ein. Das Molekül des Wirkstoffs 1 ist größer als die Moleküle des Lösungsmittels 10, so dass der Wirkstoff 1 in dieser Darstellung zwei Zellen 11 einnimmt.In 1a is the solution of an active substance 1 in a solvent 10 shown. According to the Flory-Huggins model for liquids, take the molecules of the solvent 10 so-called cells 11 one. The molecule of the active substance 1 is larger than the molecules of the solvent 10 so the active ingredient 1 in this illustration, two cells 11 occupies.

In 1b ist demgegenüber die erfindungsgemäße Anordnung des Wirkstoffes 1 in einem Aerogel 2 dargestellt. Das Aerogel 2 besteht aus einer Gitterstruktur, z. B. einem SiO₂-Gitter. Ansonsten ist im Aerogel 2 nur Luft enthalten, d. h. das Analogon zur Flory-Huggins-Zelle ist leer.In 1b In contrast, the inventive arrangement of the active ingredient 1 in an airgel 2 shown. The airgel 2 consists of a grid structure, eg. B. a SiO ₂ grid. Otherwise is in the airgel 2 contain only air, ie the analogue to the Flory-Huggins cell is empty.

Wird nun das Aerogel 2 mit einem Lösungsmittel 10 in Kontakt gebracht, so zerfällt die Gitterstruktur sehr schnell; dies ist in 1c dargestellt. Die leeren Plätze im Aerogel 1 werden nunmehr von Molekülen des Lösungsmittels 10 eingenommen.Will now the airgel 2 with a solvent 10 brought into contact, the lattice structure decomposes very quickly; this is in 1c shown. The empty seats in the airgel 1 are now of molecules of the solvent 10 ingested.

Der Wirkstoff 1 kann somit mit dem Aerogel 2 als Wirkstoffträger an seinen Einsatzort gelangen und dort schnell freigesetzt werden, wenn das Aerogel 2 mit einem Lösungsmittel 10 in Kontakt kommt.The active substance 1 can thus with the airgel 2 get as drug carriers to its site and there released quickly when the airgel 2 with a solvent 10 comes into contact.

Schnell wirksame und schwer wasserlösliche Wirkstoffe, die z. B. oral aufgenommen werden, können durch ihre Umhüllung an verschiedenen Stellen des Organismus gezielt freigesetzt werden. Der Übergang in die Blutbahn des Organismus geschieht durch den Übergang durch die Membran-Zellwand. Diese Übertragung ist in jedem Fall umso schneller, je höher die augenblickliche lokale Konzentration ist. Diese hohe Konzentration muss extrapoliert augenblicklich hergestellt werden, da sich der Wirkstoff selbst in einem fließenden System, z. B. im Darm, befindet. Werden die Wirkstoffe z. B. kristallin eingesetzt, liegt eine bekannte, langsame Auflösungskinetik vor, die in der Regel nur durch die Größe der Kristalle und ihre Form beeinflusst werden kann. Es ist zu erwarten, dass nicht resorbierte Wirkstoffmengen ausgeschieden werden bzw. an Stellen gelangen, an denen sie nicht resorbiert werden sollen.Fast effective and poorly water-soluble Active ingredients, the z. B. orally, can by their enclosure to targeted release of various parts of the organism. The transition into the bloodstream of the organism happens through the transition through the membrane cell wall. This transfer is in any case the faster, the higher the current local concentration is. This high concentration must be prepared extrapolated immediately, since the Active ingredient even in a flowing system, z. B. in the intestine, is. If the active ingredients z. B. crystalline used, there is a known, slow dissolution kinetics, which in the Usually only by the size of the crystals and their shape can be influenced. It is expected that Unabsorbed drug amounts are excreted or in places arrive at which they are not to be resorbed.

Die Erfindung ermöglicht eine schnelle Freisetzung von Wirkstoffen, die auf dem Prinzip beruht, dass der Wirkstoff auf einem inerten adsorptiven Träger (Adsorbens) in der räumlich ähnlichen Anordnung adsorbiert ist, wie er später in einem Lösungsmittel als gelöster Stoff vorliegt. Dazu ist es notwendig, dass der adsorptive Träger mit dem Lösungsmittel eine schnelle Reaktion eingeht mit dem Ziel, die räumliche Struktur des Adsorbens zu zerstören. Besonders geeignet sind daher sehr leichte Adsorbentien.The Invention allows rapid release of active ingredients based on the principle that the active substance is based on an inert adsorptive carrier (adsorbent) in the spatially similar Arrangement is adsorbed, as he later in a solvent as solved Substance is present. For this it is necessary that the adsorptive carrier with the solvent a quick response goes to the goal, the spatial Destroy structure of the adsorbent. Very suitable are therefore very light adsorbents.

In einer Variante des Verfahrens zur Beladung des Aerogels mit einem Wirkstoff wird dieser in einem überkritischem Gas gelöst und in Kontakt mit dem Aerogel gebracht. Die Beladung findet durch Adsorption aus der überkritischen Lösung statt.In a variant of the method for loading the airgel with a Active ingredient is this in a supercritical Gas solved and brought into contact with the airgel. The loading takes place Adsorption from the supercritical solution instead of.

Die derart beladenen Aerogele werden als Träger von den medikamentösen Wirkstoffen eingesetzt. Die Freisetzungskinetik des erfindungsgemäß adsorbierten Wirkstoffes in wässrigen Medien ist schneller als die desselben Wirkstoffes aus einer kristallinen Form. Die schnelle Freisetzung des Wirkstoffes ist bei schwerlöslichen und schnell wirksamen Medikamenten sehr vorteilhaft.The such loaded aerogels are used as carriers of the drug substances used. The release kinetics of the invention adsorbed Active substance in aqueous Media is faster than the same active ingredient of a crystalline Shape. The rapid release of the drug is poorly soluble and fast acting drugs very beneficial.

Aufgrund der Erfindung wird verfahrenstechnischer Aufwand für die Konditionierung der Kristalle vermieden und es wird gleichzeitig eine schnelle Auflösungskinetik ermöglicht.by virtue of the invention is procedural effort for the conditioning The crystals are avoided and it is at the same time a fast dissolution kinetics allows.

Dazu werden in einem adsorptiven Träger (Adsorbens) gezielt solche Poren hergestellt, in denen ein molekular adsorbierter Wirkstoff in ähnlicher räumlicher Anordnung vorliegt, wie er in einem Lösungsmittel vorliegen würde. Aufgrund der molekularen Struktur des Wirkstoffes kann seine Modifikation weder kristallin noch amorph genannt werden. Ein zweiter notwendiger Schritt der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Zerstörung des Netzwerkes des Adsorbens durch das Lösungsmittel in einer Geschwindigkeit, die höher ist als die, die z. B. durch van-der-Waals'sche Kräfte zu einer Agglomeration des Wirkstoffes führt. In Folge ist es notwendig, dass das Adsorbens keine große spezifische Masse besitzen darf, da es den „Umhüllungsprozess" des Wirkstoffes durch das Lösungsmittel sonst behindert.To be in an adsorptive carrier (Adsorbent) specifically produced such pores in which a molecular adsorbed drug in similar spatial Arrangement is present, as he would be present in a solvent. by virtue of The molecular structure of the active ingredient can be modified neither crystalline nor amorphous. A second necessary Step of the use according to the invention is the destruction the network of the adsorbent by the solvent at a rate the higher is as the, the z. B. by van der Waals forces to an agglomeration of the active ingredient leads. As a result, it is necessary that the adsorbent is not a large specific one Mass may possess, as it is the "wrapping process" of the active ingredient through the solvent otherwise disabled.

Die Anwendung dieses Prinzips ist möglich, wenn als leichtes Adsorbens ein Aerogel verwendet wird, dessen Struktur, wie in der Literatur beschrieben, leicht zu kontrollieren ist.The Application of this principle is possible if an airgel is used as light adsorbent, its structure, as described in the literature, is easy to control.

Beispielhaft wurden Silica Aerogele mittels Adsorption aus der überkritischen Lösung mit Wirkstoffen beladen. Überkritische Lösungsmittel haben den Vorteil, dass sie aufgrund ihrer sehr niedrigen Viskosität alle prinzipiell zugänglichen Poren erreichen. Ferner ist der aufgebaute Kapillardruck im Vergleich zu Flüssigkeiten klein genug, um nicht die filigrane Porenstruktur zu zerstören.exemplary were silica aerogels by adsorption from the supercritical solution loaded with active ingredients. Supercritical solvent have the advantage that they all in principle because of their very low viscosity accessible Reach pores. Furthermore, the built-up capillary pressure is compared small to liquids enough not to destroy the filigree pore structure.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Aerogele weisen sehr hohe innere Oberflächen von 500 bis 800 m²/g, bestimmt durch BET-Messungen mittels Stickstoffadsorption, auf. Sie haben dabei in der Regel offene Poren. Die Aerogele können prinzipiell in jede geeignete Form (Pulver, Tabletten etc.) gebracht werden.The aerogels used according to the invention have very high internal surfaces of 500 to 800 m ² / g, determined by BET measurements by means of nitrogen adsorption. They usually have open pores. The aerogels can in principle be brought into any suitable form (powders, tablets, etc.).

Zur Beladung mit einem Wirkstoff wird das fertige Aerogel in einem Druckbehälter in Kontakt mit der Lösung des entsprechenden Wirkstoffes in einem geeigneten überkritischen Gas gebracht. Der Druck und die Temperatur des Prozesses hängen von der Löslichkeit des entsprechenden Wirkstoffs in dem überkritischen Gas sowie von der chemischen und thermischen Stabilität des Wirkstoffes ab.to Loading with a drug is the finished airgel in a pressure vessel in Contact with the solution of the corresponding active ingredient in a suitable supercritical Gas brought. The pressure and the temperature of the process depend on the solubility of the corresponding active substance in the supercritical gas and of the chemical and thermal stability of the active ingredient.

Nachdem das Adsorptionsgleichgewicht erreicht ist, wird restliches Gas entfernt und das beladene Aerogel dem Druckbehälter entnommen. Die Konzentration des Wirkstoffs kann durch Auflösung des Aerogels in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril, Ethanol) und anschließende Analyse mittels HPLC bestimmt werden.After this the adsorption equilibrium is reached, residual gas is removed and the loaded airgel removed from the pressure vessel. The concentration of the active ingredient can be resolved by dissolution of the airgel in a suitable solvent (eg acetone, Acetonitrile, ethanol) and subsequent analysis by HPLC become.

Der Vorteil dieser Variante des Prozesses besteht darin, dass nach der Beladung keine Entfernung des Lösungsmittels benötigt wird, wie z. B. bei der Adsorption aus der flüssigen Phase, da die Restadsorption von Gasen in der Regel toleriert wird, während Flüssigkeiten zur Kontamination führen würden.Of the Advantage of this variant of the process is that after the Loading no removal of the solvent needed is, such. B. in the adsorption from the liquid phase, since the residual adsorption Of gases is usually tolerated while liquids for contamination to lead would.

Die beladenen Aerogele wurden mittels Röntgen-Spektroskopie untersucht. Es wurde gezeigt, dass Wirkstoffe in den Aerogelen nicht in der kristallinen Form vorliegen.The loaded aerogels were analyzed by X-ray spectroscopy. It has been shown that active substances in the aerogels are not in the crystalline form.

Bei dem Kontakt mit wässrigen Lösungen zerfallen die Aerogele augenblicklich. Dabei wird der Wirkstoff in der beschriebenen Weise freigesetzt. Die Konzentration des freigesetzten Stoffes und ihre Abhängigkeit von der Zeit kann z. B. mit Hilfe spektroskopischer Methoden vermessen werden.at in contact with aqueous solutions the aerogels disintegrate instantly. This is the active ingredient released in the manner described. The concentration of the released Stoffes and their dependence from time can z. B. measured using spectroscopic methods become.

In mehreren Beispielen wurde gefunden, dass der auf dem Aerogel adsorbierte Wirkstoff sich schneller in Wasser, bzw. in 0.1 N HCl Lösung auflöst, als derselbe Wirkstoff in der kristallinen Form.In Several examples have been found that adsorbed on the airgel Active ingredient dissolves faster in water, or in 0.1 N HCl solution than the same active ingredient in the crystalline form.

Dabei wirkt das Silica Aerogel als inerter Wirkstoffträger. Silica Aerogele bestehen zu 99% aus SiO₂, welches chemisch inert und – in kleinen Mengen aufgenommen – gesundheitlich unbedenklich ist.The silica airgel acts as an inert active substance carrier. Silica aerogels consist to 99% of SiO ₂ , which is chemically inert and - in small quantities - harmless to health.

Im übrigen kann der erfindungsgemäße Wirkstoffträger mit einem Träger für einen zweiten Wirkstoff gekoppelt werden der eine andere Freisetzungskinetik des zweiten Wirkstoffs erlaubt. Dies kann z. B. auch eine kristalline Form des zweiten Wirkstoffs sein, die von einem erfindungsgemäßen Aerogel umgeben ist. Dabei kann der erfindungsgemäße Wirkstoffträger auch mit dem gleichen Wirkstoff beladen sein, der als zweiter Wirkstoff für eine verzögerte Freisetzung vorgesehen ist.For the rest, can the active substance carrier according to the invention a carrier for one second active ingredient are coupled to the other release kinetics of the second active ingredient allowed. This can be z. B. also a crystalline Form of the second active ingredient, that of an airgel according to the invention is surrounded. In this case, the drug carrier according to the invention also loaded with the same active substance as the second active ingredient for one delayed Release is provided.

Zusammenfassend hat das erfindungsgemäße Verfahren folgende Vorteile:

• – die Beladung des Adsorbens, das Wirkstoffträger und notwendiges Hilfsmittel ist, kann durch Prozessbedingungen wie Druck und Temperatur fein eingestellt werden;
• – aufwändige Mischprozesse zwischen großen Trägermengen und kleinsten Wirkstoffmengen entfallen;
• – Konditionierungsschritte, wie die Einstellung bestimmter Korngrößen entfallen;
• – Wirkstoffe aus dem erfindungsgemäßen Verfahren werden schneller freigesetzt als aus der kristallinen Form und liegen damit an der Zielstelle ihres Einsatzes in höchstmöglicher Konzentration vor.

In summary, the method according to the invention has the following advantages:

• - The loading of the adsorbent, the drug carrier and necessary tool, can be fine tuned by process conditions such as pressure and temperature;
• - Elaborate mixing processes between large volumes and smallest amounts of active ingredient omitted;
• - conditioning steps, such as the setting of certain grain sizes omitted;
• Active substances from the process according to the invention are released more rapidly than from the crystalline form and are therefore present at the target site of their use in the highest possible concentration.

Daher können im Herstellungsprozess verfahrenstechnische Schritte eingespart werden, in der Anwendung als Medikamententräger können notwendige Wirkstoffmengen heruntergesetzt werden, da die Menge an ausgeschiedenem Wirkstoff durch den erwähnten Fließprozess verringert wird.Therefore can procedural steps saved in the manufacturing process be, in use as a drug carrier necessary amounts of active ingredient be lowered because the amount of excreted drug by the mentioned flow process is reduced.

Die Erfindung wird nachstehend zusätzlich anhand von Beispielen erläutert. Dabei wird als Wirkstoff Ketoprofen verwendet. Grundsätzlich ist es aber möglich, auch andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, kosmetische Substanzen oder Farbpigmente als Wirkstoff zu verwenden. So kann ein Aerogel mit einer Pflegesubstanz in zermahlender Form auf die Haut aufgebracht werden, wo das Aerogel sich aufgrund der natürlich vorhandenen Feuchtigkeit oder aufgrund zusätzlicher Anfeuchtung zersetzt und somit den Wirkstoff schnell und in kontrollierter Weise freigibt.The Invention will be additional hereinafter explained using examples. In this case, ketoprofen is used as the active ingredient. Basically but it is possible also other pharmaceutically active substances, cosmetic substances or to use colored pigments as the active ingredient. So can an airgel applied to the skin with a care substance in a grinding form be where the airgel is due to the naturally existing moisture or due to additional Moisturizing decomposes and thus the active ingredient quickly and in controlled Way free.

Beispiel 1: Beladung von einem Silica Aerogel mit Ketoprofen (Nachweis der Beladbarkeit)Example 1: Loading of a silica Airgel with ketoprofen (proof of loading capacity)

Für diesen Versuch wurde Aerogel mit der Dichte 0.032 g/cm³ und der inneren Oberfläche 534 m²/g benutzt. Es wurde nach dem im Anhang dargestellten Verfahren hergestellt.For this test airgel with the density 0.032 g / cm ³ and the inner surface 534 m ² / g was used. It was made according to the procedure outlined in the Annex.

Dabei wurden 0.5 Gramm des oben genannten Aerogels und 0.174 g Ketoprofen als Wirkstoff einem Druckbehälter zugegeben. Das Volumen dieses Druckbehälters beträgt 248 ml.there were 0.5 grams of the above airgel and 0.174 grams of ketoprofen as active ingredient a pressure vessel added. The volume of this pressure vessel is 248 ml.

Danach wurde bei 70°C 125,7 g CO₂ dazugegeben. Der Druck betrug 150 bar. Nach 10 Stunden wurde der Druck abgelassen. Das mit dem Wirkstoff beladene Aerogel wurde dem Druckbehälter entnommen, zu Pulver zermahlen und in 10 ml Acetonitril dispergiert. Nach 1 Stunde wurde die Konzentration des Ketoprofens in Acetonitril gemessen. Die Berechnung ergab die Beladung von 0,12 g Ketoprofen/1 g Aerogel. Die entsprechende Beladungsisotherme ist in 2 dargestellt.Thereafter, 125.7 g of CO _{2 was} added at 70 ° C. The pressure was 150 bar. After 10 hours, the pressure was released. The airgel loaded with the active ingredient was removed from the pressure vessel, ground to powder and dispersed in 10 ml of acetonitrile. After 1 hour, the concentration of ketoprofen in acetonitrile was measured. The calculation showed the loading of 0.12 g ketoprofen / 1 g airgel. The corresponding loading isotherm is in 2 shown.

Beispiel 2: Freisetzung des Ketoprofens aus dem AerogelExample 2: Release of the ketoprofen from the airgel

Für dieses Experiment wurde das mit Ketoprofen beladene Aerogel aus Beispiel 1 verwendet.For this Experiment was the loaded with ketoprofen airgel example 1 used.

Ein Teil des Aerogels wurde zu Pulver zermahlen.One Part of the airgel was ground to powder.

In drei Behältern, gefüllt je mit 900 ml 0.1 N HCl, wurde bei 37°C

• 1.) 0,0838 g Aerogel Pulver,
• 2.) 0,089 g Aerogel stückig
• 3.) 0,0098 g Ketoprofen kristallin

gegeben. Die insgesamt eingebrachte Wirkstoffmenge ist in allen 3 Beispielen gleich. Die augenblickliche Mischung wurde mittels eines mechanischen Blattrührers gewährleistet. Jedem Behälter wurde jede 5 min eine flüssige, feststofffreie Probe entnommen. Die Konzentration des Ketoprofens in diesen Proben wurde mittel eines UV Spektrometers gemessen.In three containers, each filled with 900 ml of 0.1 N HCl, was incubated at 37 ° C

• 1.) 0.0838 g of airgel powder,
• 2.) 0.089 g airgel lumpy
• 3.) 0.0098 g of ketoprofen crystalline

given. The total amount of active ingredient introduced is the same in all three examples. The instant mixture was ensured by means of a mechanical blade stirrer. Each container was sampled every 5 minutes with a liquid, solids-free sample. The concentration of ketoprofen in these samples was measured by means of a UV spectrometer.

Der entsprechende Konzentrationsverlauf ist in 3 dargestellt.The corresponding concentration curve is in 3 shown.

Ergebnis: selbst aus stückigem Aerogel wird der Wirkstoff deutlich schneller als aus der kristallinen Form freigesetzt.Result: even from lumpy Airgel, the drug is much faster than from the crystalline form released.

Anhangattachment

Verfahren zur Beschleunigung der Herstellung von AerogelenMethod of acceleration the production of aerogels

ZusammenfassungSummary

Die Herstellung von Metalloxid Aerogelen wurde durch Verwendung von überkritischem CO₂ während des Gelierungsprozesses wesentlich beschleunigt. Transparente Silica Aerogele mit der Dichten 0.003 < ρ < 0.2 g/cm³ wurden in einem 2-Schritt Verfahren hergestellt. Im ersten Schritt wird Tetraalkylorthosilikat in einem geeigneten Lösungsmittel teilweise hydrolisiert, wobei ein Sol entsteht. In zweitem Schritt setzt sich das Sol unter Zugabe von überkritischem CO₂ zu einem Gel um. Die erreichten Gelierungszeiten sind um den Faktor 10–200 schneller als in der Literatur beschrieben.The production of metal oxide aerogels has been significantly accelerated by the use of supercritical CO ₂ during the gelation process. Transparent silica aerogels with densities 0.003 <ρ <0.2 g / cm ³ were prepared in a 2-step process. In the first step, tetraalkylorthosilicate is partially hydrolyzed in a suitable solvent to give a sol. In a second step, the sol converts to a gel with the addition of supercritical CO ₂ . The achieved gelation times are faster by a factor of 10-200 than in the literature.

Verfahren zur Beschleunigung der Herstellung von AerogelenMethod of acceleration the production of aerogels

Das nachfolgend beschriebene Verfahren betrifft die Herstellung von Metalloxid-Aerogelen, wie sie in (Droege et al., US-Patent 5395805 A ) definiert sind.The process described below relates to the preparation of metal oxide aerogels as described in (Droege et al., U.S. Patent 5,395,805 A. ) are defined.

Aerogele sind dreidimensionale Netzwerke, aus denen das Lösungsmittel entfernt wurde. Sie haben Dichten von 0,003 bis 0,8 g/cm³. Metalloxid-Aerogele werden in einem Sol-Gel Prozess hergestellt. Für „Sol" und "Gel" werden die in C. J. Brinker, Sol-Gel-Science, Academic Press (1990) definierten Begriffe benutzt.Aerogels are three-dimensional networks from which the solvent has been removed. They have densities of 0.003 to 0.8 g / cm ³ . Metal oxide aerogels are produced in a sol-gel process. For "sol" and "gel" the terms defined in CJ Brinker, Sol-Gel-Science, Academic Press (1990) are used.

Die ersten Metalloxid-Aerogele wurden in 1930 von S. S. Kistler ( US Patent, 2249767A ) durch Extraktion von Wasser aus Silicagel und anschließende Entfernung des Extraktionsmittel unter überkritischen Bedingungen hergestellt. Die Aerogele mit der Dichte 0.05 g/cm³ und der Porosität um 98% konnten in seinem Verfahren innerhalb 3 Wochen hergestellt werden.The first metal oxide aerogels were synthesized in 1930 by SS Kistler ( US Patent, 2249767A ) by extraction of water from silica gel and subsequent removal of the extractant under supercritical conditions. The aerogels with the density of 0.05 g / cm ³ and the porosity of 98% could be produced in his process within 3 weeks.

Teichner et al. ( U.S. Patent, 3672883A ) haben einen Prozess beschrieben, der die Herstellung von Aerogelen wesentlich beschleunigt. In diesem Prozess werden Tetraalkylorthosilikate (Tetramethylorthosilikat (TMOS) oder Tetraethylorthosilikat (TEOS)) mit 1 bis 5 der stöchiometrischen Menge von Wasser, mit Alkohol und entsprechendem Katalysator (Basen oder Säuren) in einem Schritt gemischt. Die Hydrolyse des Tetraalkylorthosilikates und anschließende Kondensation der Produkte der Hydrolyse ergeben ein Gel. Diese chemische Reaktion, eine 1-Schritt Reaktion, kann nach folgendem Schema beschrieben werden:

Teichner et al. ( US Patent, 3672883A ) have described a process that significantly accelerates the production of aerogels. In this process, tetraalkylorthosilicates (tetramethylorthosilicate (TMOS) or tetraethylorthosilicate (TEOS)) are mixed with 1 to 5 of the stoichiometric amount of water, with alcohol and corresponding catalyst (bases or acids) in one step. Hydrolysis of the tetraalkyl orthosilicate followed by condensation of the hydrolysis products gives a gel. This chemical reaction, a 1-step reaction, can be described by the following scheme:

Der Alkohol sowie das Lösungsmittel werden aus dem Gel unter überkritischen Bedingungen des verwendeten Lösungsmittels entfernt. Dafür werden die überkritischen Bedingungen des Lösungsmittels, d. h. hohe Temperaturen (200–300°C) und Drücke (50–100 bar) benötigt, was nachteilig ist.The alcohol and the solvent are removed from the gel under supercritical conditions of the ver Used solvent removed. For this, the supercritical conditions of the solvent, ie high temperatures (200-300 ° C) and pressures (50-100 bar) are needed, which is disadvantageous.

Eine Verbesserung von Tewari et al. ( U.S. Patent, 4610863 A ) (beinhaltet die Extraktion des organischen Lösungsmittels mit flüssigem CO₂. Das CO₂ wird nach der Extraktion in den überkritischen Zustand gebracht.An improvement by Tewari et al. ( US Patent, 4610863A ) (involves the extraction of the organic solvent with liquid CO _2. The CO ₂ is brought into the supercritical state after extraction.

In einem 1-Schritt Prozess können rissfreie Silica Aerogele mit der Dichte 0.02 < ρ < 0.3 g/cm³ in verschiedenen Formen hergestellt werden. Die erreichbare Dichte – die Zieldichte- ist unter anderem eine Funktion der Verdünnung der Reaktanden mit dem geeigneten Lösungsmittel. Die benötigte Lösungsmittelmenge kann für eine Zieldichte in etwa nach folgender Formel berechnet werden.

• ρ_Ziel ist die Zieldichte des Gels,
• m_SiO₂ – die Masse von SiO₂ in dem entsprechenden Alkoxid,
• V_{Re ak tan den} – das Volumen der Reaktanden,
• V_{Lösungsmittel} – das Volumen des Lösungsmittels.

In a one-step process, crack-free silica aerogels with a density of 0.02 <ρ <0.3 g / cm ³ can be produced in various forms. The achievable density - the target density - is, inter alia, a function of the dilution of the reactants with the appropriate solvent. The required amount of solvent can be calculated for a target density approximately according to the following formula.

• ρ _target is the target density of the gel,
• m _SiO₂ - the mass of SiO ₂ in the corresponding alkoxide,
• V _{Re ak tan den} - the volume of reactants,
• V _solvent - the volume of the solvent.

Der 1-Schritt Prozess ist aber sehr zeitintensiv. Außerdem können Aerogele mit der Dichte ρ < 0.02 g/cm³ mit diesem Verfahren nicht hergestellt werden.The 1-step process is very time consuming. In addition, aerogels of density ρ <0.02 g / cm ³ can not be produced by this method.

Der nächste Schritt zur Verbesserung der Herstellung von Silica Aerogelen wurde von der Arbeitsgruppe des Lawrence Livermore National Laborstory gemacht. Tillotson et al ( WO 92/03378 A1 , U.S. Patent, 5275796A ) haben einen 2-Schritt Prozess beschrieben, der die Synthese von den Aerogelen mit Dichten zwischen 0.003 g/cm³ und 0.8 g/cm³ ermöglicht. Während des ersten Schrittes werden Tetraalkylorthosilicate (TMOS oder TEOS) mit einer unter-stöchiometrischen Menge Wasser, Alkohol und Katalysator (z. B. HCl) gemischt. Unter diesen Bedingungen findet die Reaktion [1] nur zum Teil statt. Tillotson destillierte das Lösungsmittel und die Nebenprodukte (Alkohol) aus der entstehenden Mischung ab. Die verbleibende hochviskose Mischung (von Autoren "precondensed silica" genannt) wird im zweiten Schritt mit einem nicht-alkoholischen Lösungsmittel verdünnt. Nach der Zugabe von basischem Katalysator entsteht ein Gel, das nach der überkritischen Trocknung ein Aerogel ergibt.The next step in improving the production of silica aerogels was made by the working group of the Lawrence Livermore National Laboratory. Tillotson et al. WO 92/03378 A1 . US Patent, 5275796A ) have described a 2-step process that allows the synthesis of the aerogels with densities between 0.003 g / cm ³ and 0.8 g / cm ³ . During the first step, tetraalkylorthosilicates (TMOS or TEOS) are mixed with an under-stoichiometric amount of water, alcohol, and catalyst (eg, HCl). Under these conditions, the reaction [1] takes place only partially. Tillotson distilled off the solvent and by-products (alcohol) from the resulting mixture. The remaining high-viscosity mixture (called "precondensed silica" by the authors) is diluted in the second step with a non-alcoholic solvent. After the addition of basic catalyst, a gel is formed which gives an airgel after supercritical drying.

In dem 2-Schritt Prozess können auch die Aerogele niedriger Dichte (ρ < 0.02 g/cm³) produziert werden. Eine typische Gelierungszeit für solche Aerogele ist über 72 Stunden. Das Verfahren kann auch zur Herstellung von anderen Metalloxid-Aerogelen verwendet werden, die Lehre der A-1 bei verschiedenen Temperaturen ist allerdings neu zu bestimmen.In the 2-step process, the low-density aerogels (ρ <0.02 g / cm ³ ) can also be produced. A typical gelation time for such aerogels is over 72 hours. The process can also be used to prepare other metal oxide aerogels, the teachings of A-1 at different temperatures, however, is to be redetermined.

Alle genannten Verfahren haben folgende Nachteile:

• – Für die Herstellung der Aerogelen niedriger Dichte wird eine lange Gelierungszeit benötigt. Die Katalysatoren (z. B. NH₄OH) können die Reaktion beschleunigen, sie beeinflussen aber die Porengrösse und Lichtdurchlässigkeit der Aerogele.
• – Nach dem ersten Schritt muss der Alkohol abdestilliert werden.

All these methods have the following disadvantages:

• - For the production of aerogels low density long gelation time is needed. The catalysts (eg NH ₄ OH) can accelerate the reaction, but they affect the pore size and translucency of the aerogels.
• - After the first step, the alcohol must be distilled off.

Das hier beschriebene Verfahren vermeidet diese Nachteile.The The method described here avoids these disadvantages.

Im Verfahren wird das Gel in zwei Schritten hergestellt. Der erste Schritt entspricht dem von Tillotson et al. ( WO 92/03378A1 ). Beispielhaft für Silica-Aerogele wird TMOS mit einer unterstöchiometrischen Menge Wasser, mit Methanol und HCl gemischt (1 Mol TMOS:2.4 Mol Methanol: 1.3 Mol H₂O:10^–5 Mol HCl). Die Reaktion dauert bei Raumtemperatur ca. 30 min.In the process, the gel is prepared in two steps. The first step corresponds to that of Tillotson et al. ( WO 92 / 03378A1 ). As an example of silica aerogels, TMOS is mixed with a substoichiometric amount of water, with methanol and HCl (1 mole TMOS: 2.4 moles methanol: 1.3 moles H ₂ O: 10 ^-5 moles HCl). The reaction takes about 30 minutes at room temperature.

Nach Ablauf der Reaktion wird die Mischung mit einem nicht-alkoholischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril) verdünnt, bis die gewünschte Konzentration der Mischung (und dadurch die Zieldichte des Gels) erreicht wird. Die benötigte Acetonitril-Menge kann nach der Formel (2) berechnet werden. Ein Vorteil des Verfahrens ist, dass keine Destillation von Alkohol durchgeführt wird.To Sequence of the reaction is the mixture with a non-alcoholic solvent diluted (eg acetonitrile), until the desired Concentration of the mixture (and thereby the target density of the gel) is reached. The needed Acetonitrile amount can be calculated according to the formula (2). One Advantage of the process is that no distillation of alcohol carried out becomes.

Danach wird so viel Wasser, dass die stöchiometrische Menge erreicht wird, und der Katalysator (NH₄OH) zugegeben. Die Katalysatormenge lässt sich nach (1 Mol TMOS:10^–n Mol NH₄OH; 1 < n < 4) abschätzen. Generell wird beobachtet, dass bei n nahe 4 ein weniger durchsichtiges und mit größeren Poren ausgerüstetes (und damit nachteiliges) Aerogel erhalten wird. Unmittelbar danach wird die Mischung in einen Druckbehälter eingefüllt und – beispielhaft für Silica-Aerogele – auf T₁ = 20–150°C, bevorzugt 40°C, erhitzt.Thereafter, enough water to reach the stoichiometric amount and the catalyst (NH ₄ OH) are added. The amount of catalyst can be estimated according to (1 mol TMOS: 10 ^-n mol NH ₄ OH, 1 <n <4). Generally, it is observed that at n near 4 a less transparent and with larger pores equipped (and thus disadvantageous) airgel is obtained. Immediately thereafter, the mixture is introduced into a pressure vessel and - for example for silica aerogels - to T ₁ = 20-150 ° C, preferably 40 ° C, heated.

Ein zweiter Vorteil des Verfahrens ist, dass überraschend gefunden wurde, dass die anschließende Zugabe von CO₂ bei gleicher oder anderer Temperatur T₁ zu einer dramatischen Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit führt. Die benötigte und geeignete CO₂ Menge hängt von der Temperatur, der Zieldichte und der Art des Gels ab und muss für jedes Metalloxid-Gel experimentell ermittelt werden. Für Silica-Aerogele bei 40°C kann die Lehre der A-1 benutzt werden.A second advantage of the method is that it has surprisingly been found that the subsequent addition of CO ₂ at the same or different temperature T ₁ leads to a dramatic increase in the reaction rate. The amount of CO ₂ required and appropriate depends on the temperature, the target density and the type of gel and must be determined experimentally for each metal oxide gel. For silica aerogels at 40 ° C, the doctrine of A-1 to be used.

Mit der Zugabe des CO₂ steigt die Viskosität der Lösung (eine physikalische Lösung allein würde zu einer Viskositätsverminderung führen) und, nachdem das in A-1 gegebene Verhältnis m_CO2:m_Sol erreicht wird, findet die Gelierung statt. Die erreichten Gelierungszeiten sind um den Faktor 10–200 schneller als in der Literatur beschrieben. Die Wirkungsweise des CO₂ ist überraschend, denn die Verwendung anderer Gasen (z. B. Stickstoff, Freone) im gleichen Prozess mit oder ohne Säure führt nicht zu der im Verfahren beschriebenen Reaktionsbeschleunigung. Daher ist eine einfache Theorie, wie z. B. eine katalytische Wirkung des CO₂, auszuschließen.With the addition of CO ₂ , the viscosity of the solution increases (a physical solution alone would lead to a reduction in viscosity) and, after the in A-1 given ratio m _CO2 : m _{sol is} achieved, the gelation takes place. The achieved gelation times are faster by a factor of 10-200 than in the literature. The mode of action of CO ₂ is surprising since the use of other gases (eg nitrogen, freons) in the same process with or without acid does not lead to the reaction acceleration described in the process. Therefore, a simple theory, such as. As a catalytic effect of CO ₂ exclude.

Die Qualität der Produkte, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, ist sehr stark temperaturabhängig (T₁). Wird CO₂ bei 20°C zugeführt, so erhält man nach der Trocknung undurchsichtige weiße Aerogele. Ab 30°C werden die Aerogele durchsichtiger und 40°C wurde als optimale Temperatur für Silica-Aerogele gefunden (siehe Beispiel 1). Bei 40°C hergestelltes Gel ergibt das transparente Aerogel, dessen Lichtdurchlässigkeit und Porengrösse denen von literaturbekannten 2-Schritt Prozessen entspricht. Höhere Temperaturen werden nicht bevorzugt, da keine weitere Beschleunigung der Reaktion beobachtet wird, jedoch der Energieeintrag unnötig heraufgesetzt wird. Die Temperaturen müssen für jedes Metalloxid-Aerogel experimentell ermittelt werden.The quality of the products produced by this process is very temperature dependent (T ₁ ). If CO _{2 is} supplied at 20 ° C, then obtained after drying opaque white aerogels. From 30 ° C, the aerogels become more transparent and 40 ° C was found to be the optimum temperature for silica aerogels (see Example 1). Gel produced at 40 ° C. gives the transparent airgel, whose transparency and pore size correspond to those of 2-step processes known from the literature. Higher temperatures are not preferred because no further acceleration of the reaction is observed, but the energy input is unnecessarily increased. The temperatures must be determined experimentally for each metal oxide airgel.

Die zugeführte CO₂ Menge beeinflusst die Eigenschaften der Aerogele ebenfalls sehr stark. Wird das in A-1 – beispielhaft für Silica-Aerogele – angegebene geeignete Verhältnis m_CO2:m_Sol überschritten, so werden die Aerogele opak und weich. Andere Eigenschaften wie Porengröße und Dichte bleiben unverändert. Wird weniger CO₂ als die geeignete Menge zugegeben, findet die Gelierung nicht in der kurzen Zeit statt. Die Kurve nach A-1 muss nach der Lehre dieses Patentes für jedes Metalloxid-Aerogel experimentell ermittelt werden.The amount of CO _{2 added also} influences the properties of the aerogels very strongly. Will that be in A-1 - example of silica aerogels - given appropriate ratio m _CO2 : m _sol exceeded, the aerogels are opaque and soft. Other properties such as pore size and density remain unchanged. If less CO _{2 is added} than the appropriate amount, gelation does not take place in the short time. The curve after A-1 must be determined experimentally for each metal oxide airgel according to the teaching of this patent.

Nachdem das Gel entstanden ist, wird das restliche Lösungsmittel mit überkritischem Gas, beispielhaft mit CO₂ extrahiert. Die Extraktionszeit hängt von der Menge des Gels ab und folgt Empfehlungen von Tewari et al. ( U.S. Patent 4610863A ). Nachdem das Lösungsmittel komplett entfernt ist, wird der Druckbehälter derart auf 1 bar entspannt, dass eine Gasentspannung von 2–4 l/min bezogen auf 1 bar und 20°C durchgeführt wird. Höhere Extraktionsgeschwindigkeiten verursachen Risse in den Aerogelen. Für die Extraktion können außer CO₂ auch andere Stoffe mit niedrigen kritischen Temperaturen und Drücken (z. B. Freon 13, Freon 23, Freon TF) benutzt werden. Da im hier beschriebenen Verfahren CO₂ während der Gelierung bereits zugeführt wurde, wird es bevorzugt, diesen Stoff auch als Extraktionsmittel zu benutzen. Außerdem ist CO₂ preiswert und umweltfreundlich. Mit dem hier beschriebenen Verfahren können Aerogele mit der Dichte 0.003 < ρ < 0.2 g/cm³ hergestellt werden. Da bei der Herstellung von Aerogelen höherer Dichte die Gelierungszeit auch in Rahmen obengenannter literaturbekannter 1- und 2-Schritt Verfahren sehr kurz (10–60 min) ist, wird dieses Verfahren bei hohen Dichten von Aerogelen weniger vorteilhaft.After the gel has formed, the residual solvent is extracted with supercritical gas, for example with CO ₂ . The extraction time depends on the amount of gel and follows recommendations by Tewari et al. ( US Patent 4610863A ). After the solvent has been completely removed, the pressure vessel is so relaxed to 1 bar that a gas relaxation of 2-4 l / min based on 1 bar and 20 ° C is performed. Higher extraction rates cause cracks in the aerogels. Apart from CO ₂ , other substances with low critical temperatures and pressures (eg Freon 13, Freon 23, Freon TF) can be used for the extraction. Since CO _{2 has} already been introduced during gelation in the process described here, it is preferred to use this substance as an extraction agent. In addition, CO _{2 is} inexpensive and environmentally friendly. Aerogels with a density of 0.003 <ρ <0.2 g / cm ³ can be produced by the method described here. Since, in the production of aerogels of higher density, the gelation time is very short (10-60 min), even in the context of the abovementioned 1- and 2-step processes known from the literature, this process becomes less advantageous at high densities of aerogels.

Die Vorteile des Verfahrens werden im Beispiel 1 beschrieben.The Advantages of the method are described in Example 1.

Beispiel 1: Herstellung eines Silica-Aerogels mit der Dichte 0.02 g/cm³ Example 1: Preparation of a silica airgel with a density of 0.02 g / cm ³

5.8 g TMOS, 2.9 g Methanol, 0.66 g Wasser und 0.23 g Salzsäure (0.006 Ma%) wurde 30 min bei Raumtemperatur gemischt. Danach wurden 80.2 g Acetonitril, 0.52 g Wasser und 1.34 g Ammoniak (1 Ma%) zugegeben. Alle Komponenten wurden weitere 2–3 min gemischt und das Sol ohne Destillation des Alkohols unmittelbar danach einem Druckbehälter zugeführt. Das Volumen des Druckbehälters betrug 250 ml. Der Druckbehälter wurde auf T₁ = 40°C erhitzt, dabei wurde er geschwenkt. Nach 30 min wurde 64.2 g CO₂ in kleinen Portionen (jeweils 3–5 g) über 20 min zugeführt. Die sichtbare Gelierung fand nach 20 Min. statt. Das Gel wurde 10 Stunden im Druckbehälter bei folgenden Bedingungen gealtert: 37 bar, 40°C.5.8 g of TMOS, 2.9 g of methanol, 0.66 g of water and 0.23 g of hydrochloric acid (0.006 mass%) were mixed for 30 minutes at room temperature. Thereafter, 80.2 g of acetonitrile, 0.52 g of water and 1.34 g of ammonia (1 Ma%) were added. All components were mixed for a further 2-3 minutes and the sol was immediately fed to a pressure vessel without alcohol distillation. The volume of the pressure vessel was 250 ml. The pressure vessel was heated to T ₁ = 40 ° C, during which it was pivoted. After 30 minutes, 64.2 g of CO _{2 were} fed in small portions (3-5 g each time) over 20 minutes. The visible gelation took place after 20 min. The gel was aged in the pressure vessel for 10 hours under the following conditions: 37 bar, 40 ° C.

Anschließend wurde das Lösungsmittel mit überkritischem CO₂ extrahiert. Die Extraktionsbedingungen waren: T = 40°C, P = 100 bar, CO₂ Volumenstrom 2–4 l/min, t_Extraktion = 14 Stunden.Subsequently, the solvent was extracted with supercritical CO ₂ . The extraction conditions were: T = 40 ° C, P = 100 bar, CO ₂ volumetric flow 2-4 l / min, t _extraction = 14 hours.

Das transparente Aerogel wurde mit folgenden Eigenschaften erhalten:
BET Oberfläche: 570 cm²/g, mittlerer Porendurchmesser: 18 nm.The transparent airgel was obtained with the following properties:
BET surface area: 570 cm ² / g, average pore diameter: 18 nm.

Die Wirkung des zugesetzten Kohlendioxids ist überraschend. Es kann nicht durch andere Kombinationen von Gas und Katalysator ersetzt werden. Zur Verdeutlichung der Überlegenheit des beschriebenen Verfahrens wurden folgende Gegenbeispiele experimentell ermittelt.The Effect of the added carbon dioxide is surprising. It can not be replaced by other combinations of gas and catalyst. To clarify the superiority of the described method, the following counter examples became experimental determined.

Gegenbeispiel 1: Ersetzen des CO₂ durch Freon 23 und StickstoffCounterexample 1: Replacement of CO ₂ by freon 23 and nitrogen

Das Sol wurde wie im Beispiel 1 hergestellt und unmittelbar danach einem Druckbehälter zugeführt. Freon 23 wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem 5 g Freon 23 zugesetzt wurde, entstand im Druckbehälter ein weißer Niederschlag. Weitere Zugabe des Gases hatte innerhalb 5 Stunden keine Gelierung zur Folge. Derselbe Effekt wurde auch bei Verwendung von Stickstoff beobachtet.The Sol was prepared as in Example 1 and immediately afterwards pressure vessel fed. Freon 23 was added at room temperature. After 5 g Freon 23 is added was created in the pressure vessel a white one Rainfall. Further addition of the gas had within 5 hours no gelation. The same effect was also used observed by nitrogen.

Gegenbeispiel 2: Ersetzen des CO₂ durch eine Kombination von einem Gas und einer SäureCounterexample 2: Replacement of CO ₂ by a combination of a gas and an acid

Das Sol wurde wie im Gegenbeispiel 1 hergestellt. Nachdem es dem Druckbehälter zugeführt wurde, wurde zusätzlich 5 g einer 0.1%igen HCl zugegeben. Danach wurden jeweils Freon 23 und Stickstoff zugeführt. In beiden Fällen entstand ein weißer Niederschlag. Gelierung fand innerhalb von 5 Stunden nicht statt.The Sol was prepared as in Comparative Example 1. After it was fed to the pressure vessel, was additionally 5 g of a 0.1% HCl added. After each Freon 23 and nitrogen supplied. In both cases I got a white one Rainfall. Gelation did not occur within 5 hours.

Claims (16)

Wirkstoffträger mit einem durch überkritische Trocknung hergestellten hydrophilen Metalloxid-Aerogel oder Silica-Aerogel dadurch gekennzeichnet, dass die räumliche Struktur des Aerogels (2) mit mindestens einem Wirkstoff (1) beladen ist, wobei die Beladung mit dem Wirkstoff mittels eines überkritischen Gases, in dem der Wirkstoff (1) gelöst ist, erfolgt und wobei die räumliche Struktur mit Wasser oder einer wässrigen Elektrolytlösung als einem Lösungsmittel (10) zur Freisetzung am Wirkort mindestens eines Wirkstoffes (1) zerstörbar ist.Active substance carrier with a hydrophilic metal oxide airgel or silica airgel produced by supercritical drying, characterized in that the spatial structure of the airgel ( 2 ) with at least one active substance ( 1 ), wherein the loading of the active substance by means of a supercritical gas in which the active substance ( 1 ) and wherein the spatial structure with water or an aqueous electrolyte solution as a solvent ( 10 ) for release at the site of action of at least one active substance ( 1 ) is destructible. Wirkstoffträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aerogel (2) eine Bulkdichte im Bereich von 0,003 g/ml bis 0,3 g/ml aufweist.Active substance carrier according to claim 1, characterized in that the airgel ( 2 ) has a bulk density in the range of 0.003 g / ml to 0.3 g / ml. Wirkstoffträger nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Aerogel (2) eine innere Oberfläche von mindestens 300 m²/g aufweist.Active substance carrier according to claim 1 or 2, characterized in that the airgel ( 2 ) has an inner surface area of at least 300 m ² / g. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Aerogel (2) eine Porosität von mehr als 90% aufweist.Active substance carrier according to at least one of the preceding claims, characterized in that the airgel ( 2 ) has a porosity of more than 90%. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff (1) eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eine kosmetische Substanz, einen Riechstoff, einen Geschmacksstoff und/oder ein Farbpigment aufweist.Active substance carrier according to at least one of the preceding claims, characterized in that the at least one active substance ( 1 ) has a pharmaceutically active substance, a cosmetic substance, a fragrance, a flavoring and / or a color pigment. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein zweiter Wirkstoff vorgesehen ist, der mit dem ersten Wirkstoff identisch sein kann und der zur verzögerten Freisetzung des zweiten Wirkstoffs mit einem zweiten Aerogel als Wirkstoffträger gekoppelt ist und/oder der in einer Form vorliegt, die eine verzögerte Freisetzung des zweiten Wirkstoffs bewirkt.excipient according to at least one of the preceding claims, characterized that a second active ingredient is provided, which with the first active ingredient may be identical and the delayed release of the second Active ingredient coupled with a second airgel as a drug carrier is and / or is in a form containing a sustained release the second active ingredient causes. Wirkstoffträger nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt.excipient according to claim 6, characterized in that the second active ingredient in crystalline form. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein zur Herstellung des Metalloxid-Aerogels verwendetes Metall-Alkoxid Tetramethyl- oder Tetraethyl-orthosilicat oder Aluminiumsecbutoxid ist.excipient according to at least one of the preceding claims, characterized a metal alkoxide used to prepare the metal oxide airgel Tetramethyl or tetraethyl orthosilicate or aluminum secbutoxide is. Verwendung des Wirkstoffträgers nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur oralen oder dermalen Applikation.Use of the active ingredient carrier after at least one of the preceding claims for oral or dermal application. Verwendung des Wirkstoffträgers nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffträger in die räumliche Nähe seines Wirkortes gebracht wird, der Wirkstoffträger in einem Lösungsmittel aufgelöst wird, und der mindestens eine Wirkstoff (1) im Lösungsmittel (10) freigesetzt wird.Use of the active ingredient carrier according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that the active ingredient carrier is brought into the spatial proximity of its site of action, the active ingredient carrier in a solvent is dissolved, and the at least one active ingredient ( 1 ) in the solvent ( 10 ) is released. Verwendung des Wirkstoffträgers nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel (10) Wasser oder eine wässrige Elektrolytlösung mit einem pH-Wert im Bereich von 1–10 ist.Use of the active ingredient carrier according to claim 10, characterized in that the solvent ( 10 ) Is water or an aqueous electrolyte solution having a pH in the range of 1-10. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffträgers mit einem hydrophilen Aerogel, wobei das Aerogel (2) bei überkritischen Bedingungen getrocknet wird und während der Trocknung und/oder nach der Trocknung durch Adsorption mit mindestens einem Wirkstoff innerhalb von 0,1 bis 20 Stunden beladen wird, wobei a) ein Metall-Alkoxid mit einer unterstöchiometrischen Menge Wasser und so viel geeignetem Lösungsmittel, dass eine flüssige Phase gebildet wird, mit einem Katalysator zur Reaktion gebracht wird, b) die Mischung aus a) anschließend mit so viel Wasser, dass die stöchiometrische Menge erreicht wird, und so viel geeignetem Lösungsmittel versetzt wird, dass sich eine flüssige Phase bildet und die Zieldichte erreicht wird, c) die Mischung aus b) einem Druckbehälter zugeführt und mit einer geeigneten Menge Kohlendioxid als Reaktionspartner versetzt wird, d) die Reaktion bei Temperaturen von 20–150°C und dem sich aus dem gelösten Kohlendioxid ergebenden Druck zu einem Metalloxid-Gel geführt wird, e) die Reaktionsmischung mit einem Metalloxid-Gel ohne Bewegung des Druckbehälters bei Reaktionstemperatur mindestens 1 Stunde, bevorzugt 8–12 Stunden, gealtert wird und anschließend f) ein Aerogel hergestellt wird, indem alle Komponenten außer dem Metalloxid-Gel aus der Reaktionsmischung aus e) mit einer überkritischen Substanz extrahiert werden und g) anschließend mindestens ein Wirkstoff adsorptiv aus einem überkritischen Gas an das entstandene Aerogel gebunden wird.Process for the preparation of a drug carrier with a hydrophilic airgel, wherein the airgel ( 2 ) is dried at supercritical conditions and is loaded during drying and / or after drying by adsorption with at least one active ingredient within 0.1 to 20 hours, wherein a) a metal alkoxide with a substoichiometric amount of water and so much suitable solvent in that a liquid phase is formed, which is reacted with a catalyst, b) the mixture of a) subsequently with so much water that the stoichiometric amount is achieved, and enough suitable solvent is added to form a liquid phase and the target density is reached, c) the mixture of b) is fed to a pressure vessel and mixed with a suitable amount of carbon dioxide as a reactant, d) the reaction at temperatures of 20-150 ° C and the pressure resulting from the dissolved carbon dioxide to a Metal oxide gel is performed, e) the reaction mixture with a metal oxide gel without movement of the pressure vessel rs at the reaction temperature at least 1 hour, preferably 8-12 hours, is aged and then f) an airgel is prepared by all components except the metal oxide gel from the reaction mixture of e) are extracted with a supercritical substance and g) then at least one Active substance adsorptively bound from a supercritical gas to the resulting airgel. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die überkritische Substanz Kohlendioxid ist.Method according to claim 12, characterized in that that the supercritical Substance is carbon dioxide. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff (1) eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eine kosmetische Substanz, einen Riechstoff, einen Geschmacksstoff und/oder ein Farbpigment aufweist.Method according to one of claims 12 or 13, characterized in that at least one active substance ( 1 ) has a pharmaceutically active substance, a cosmetic substance, a fragrance, a flavoring and / or a color pigment. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall-Alkoxid Tetramethyl- oder Tetraethyl-orthosilicat oder Aluminium-sec-butoxid ist.Method according to at least one of claims 12 to 14, characterized in that the metal alkoxide tetramethyl or tetraethyl orthosilicate or aluminum sec-butoxide. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 20–150°C, bevorzugt 20–60°C, besonders bevorzugt 40°C, abläuft.Method according to at least one of claims 12 to 15, characterized in that the reaction at temperatures of 20-150 ° C, preferably 20-60 ° C, especially preferably 40 ° C, expires.