DE10214226A1 - Low density aerogel, useful for controlled solvent release of pharmaceuticals, cosmetics, perfumes, flavorant or pigments, is obtained by supercritical drying, especially using carbon dioxide - Google Patents

Abstract

A carrier comprising an aerogel (2), made by supercritical drying and having its spatial structure loaded with an active agent (1), is decomposable with a solvent (10) to release the active agent at the required location. An Independent claim is also included for the production of the loaded carrier by adsorption of an active agent (1) over 0.1-20 hours during and/or after supercritical drying to form the aerogel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Wirkstoffträger nach Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffträgers nach Anspruch 9 und eine Verwendung des Wirkstoffträgers nach Anspruch 18. The present invention relates to an active ingredient carrier according to claim 1, a method for Production of the active substance carrier according to claim 9 and use of the active substance carrier according to claim 18.

Die Wirkungen und Nebenwirkungen von Wirkstoffen, wie z. B. Arzneistoffen oder Geruchsstoffen sind meist abhängig von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß ihres Erscheinens am Wirkort. Bei Arzneistoffen z. B. der Bioverfügbarkeit. Die Adsorption eines Wirkstoffs in den Körper erfordert die vorherige Freisetzung aus einer Arzneiform in eine gelöste Form. Es ist daher ein Ziel, die vorhandenen Arzneistoffe in einer therapeutisch optimalen Arzneiform anzubieten. The effects and side effects of active ingredients, such as. B. drugs or Odoriferous substances mostly depend on the speed and the extent of their Appear at the place of action. For drugs such. B. bioavailability. The adsorption of a Active ingredient in the body requires prior release from one dosage form to another loosened form. It is therefore a goal to use the existing drugs in a therapeutic way to offer optimal dosage form.

Eine von vielen Möglichkeiten, die Freigabe des Wirkstoffes im Körper zu kontrollieren, ist die Benutzung von sogenannten Hilfsstoffen. Hilfsstoffe sind definiert als Substanzen die es ermöglichen, Arzneistoffe oder Stoffe besonderer Eigenschaften (beide werden zusammen hier als Wirkstoffe bezeichnet) in einer entsprechende Zubereitungsform zu bringen und die des weiteren geeignet sind, die Eigenschaften einer Arzneiform zu verbessern. Zu Hilfsstoffen gehören auch die Trägermaterialien, die selbst keine Wirkstoffe sind, sondern nur dazu dienen, die entsprechenden Wirkstoffe aufzunehmen und im Körper wieder freizugeben. Die Wirkstoffe werden auf eine oder andere Weise auf das Trägermaterial gebracht, oder darin gelöst: Einbettungs- und Gerüstarzneiformen. One of many ways to control the release of the active ingredient in the body is the use of so-called auxiliary substances. Excipients are defined as substances that are enable drugs or substances with special properties (both are combined referred to here as active ingredients) in an appropriate preparation form and are furthermore suitable for improving the properties of a pharmaceutical form. To excipients also include the carrier materials, which are not active ingredients themselves, but only among them serve to absorb the relevant active ingredients and release them again in the body. The active substances are applied to the carrier material in one way or another, or solved in it: embedding and scaffold pharmaceutical forms.

Der Unterschied zwischen beiden Formen besteht darin, dass die aus einer porösen, unlöslichen und unverdaulichen Matrix bestehenden Gerüsttabletten den Wirkstoff durch Lösungs- und Diffusionsvorgänge unter Beibehaltung der ursprünglichen Komprimatform und -größe freigeben, während die nach dem Einbettungsprinzip hergestellten möglichst porenfreie Zubereitungen (Kapseln, zerfallende Tabletten oder Errosionstabletten) darstellen. Der Wirkstoff wird in diesem Fall durch Diffusion aus den Einzelpartikeln freigegeben. Dadurch wird auch der Freigabemechanismus beeinflusst. Je nach dem gewünschten Freigabemechanismus (schnelle oder verzögerte Freisetzung) werden verschiedene Wirkstoffträger benutzt. Folgende Stoffe seien als Beispiele genannt: Fette, Partialglyceride, Wachse, Polyacrylate, Lactose, Stärkesorten. Als poröse Stoffträger wird häufig hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil) verwendet. Durch Auftragen des Wirkstoffes auf den porösen Träger wird seine Oberfläche stark vergrößert. Dies verbessert meist die Freisetzungskinetik. The difference between the two forms is that the porous, insoluble and indigestible matrix existing scaffold tablets through the active ingredient Dissolution and diffusion processes while maintaining the original compressed form release and size, while those made according to the embedding principle if possible represent non-porous preparations (capsules, disintegrating tablets or erosion tablets). In this case, the active ingredient is released by diffusion from the individual particles. This also affects the release mechanism. Depending on the one you want Release mechanism (quick or delayed release) will be different Active ingredient carrier used. The following substances are mentioned as examples: fats, partial glycerides, Waxes, polyacrylates, lactose, starches. It is often used as a porous material carrier highly disperse silicon dioxide (Aerosil) is used. By applying the active ingredient to the porous carrier, its surface area is greatly enlarged. This usually improves the Release kinetics.

Aus der US 6,280,744 B1 ist bekannt, ein anorganisches Aerogel in Zusammenhang mit Wirkstoffen z. B. in der Pharmazie zu verwenden. Dabei wird ein Aerogel in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem Wirkstoff beladen. In einem solchen Prozess können nur Aerogele eingesetzt werden, deren räumliche Struktur bei der anschließenden Trocknung bei normalem Druck und T > T_raum nicht zerstört werden. Das wäre nur bei Aerogelen möglich, die über unterkritische Trocknung hergestellt werden. Solche Aerogele bzw. ihre Herstellungsverfahren sind in der WO 96/26890 beschrieben und werden in der US 6,280,744 B1 benutzt. Diese Aerogele haben eine relativ hohe Dichte (>0.1 g/cm³) und niedrige spezifische Oberfläche (~400-500 m²/g, siehe WO 96/26890), verglichen mit den Aerogelen, die mittels überkritischer Trocknung hergestellt werden (Dichte 0.003-0.1 g/cm³, Oberflächen bis 1000 m²/g, siehe z. B. WO 92/03378). Nach dem in US 6,280,744 B1 benutzten Beladungsvorgang bricht die Struktur der mittels überkritischer Trocknung hergestellten Aerogelen zusammen. Insbesondere gilt dies für hydrophile Aerogele beim Kontakt mit flüssigem Wasser. Nach der anschließenden Trocknung bei den Bedingungen, die in US 6,280,744 B1 beschrieben sind, wird das Pulver (oder ein pulverförmiges Xerogel) mit der Dichte >0.1 g/cm³ und wesentlich niedrigerer Oberfläche und Porosität erhalten. From US 6,280,744 B1 it is known to use an inorganic airgel in connection with active ingredients e.g. B. to use in pharmacy. An airgel is loaded with an active ingredient in a liquid solvent. In such a process, only aerogels can be used, the spatial structure of which is not destroyed during the subsequent drying at normal pressure and T> T _space . This would only be possible with aerogels that are manufactured using subcritical drying. Such aerogels and their production processes are described in WO 96/26890 and are used in US 6,280,744 B1. These aerogels have a relatively high density (> 0.1 g / cm ³ ) and low specific surface area (~ 400-500 m ² / g, see WO 96/26890) compared to the aerogels that are produced by means of supercritical drying (density 0.003 -0.1 g / cm ³ , surfaces up to 1000 m ² / g, see e.g. WO 92/03378). After the loading process used in US Pat. No. 6,280,744 B1, the structure of the aerogels produced by means of supercritical drying collapses. This applies in particular to hydrophilic aerogels on contact with liquid water. After the subsequent drying under the conditions described in US Pat. No. 6,280,744 B1, the powder (or a powdery xerogel) with a density> 0.1 g / cm ³ and a significantly lower surface area and porosity is obtained.

Nachteilig ist dabei, dass nach dem Trocknen immer noch Reste des Lösungsmittels im Pulver enthalten sind. Dies ist aus medizinischen, hygienischen oder auch geschmacklichen Gründen unerwünscht. Auch wird durch das Lösen im flüssigen Lösungsmittel die dreidimensionale Struktur des Aerogels mit seiner hohen Porosität zerstört. Damit büßt das Aerogel einen Teil seiner wertvollen Eigenschaften ein. The disadvantage here is that after drying, residues of the solvent in the Powder are included. This is from medical, hygienic or even taste Reasons undesirable. Also by dissolving in the liquid solvent three-dimensional structure of the airgel with its high porosity destroyed. So it pays Airgel a part of its valuable properties.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Wirkstoffträger auf Aerogelbasis bereitzustellen, der keine unerwünschten Lösungsmittel enthält und eine effiziente Freisetzung des Wirkstoffes erlaubt. The object of the present invention is to provide an active ingredient carrier based on airgel To provide, which contains no undesirable solvents and an efficient Release of the active ingredient allowed.

Diese Aufgabe wird durch einen Wirkstoffträger mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. This object is achieved by an active substance carrier with the features of claim 1.

Erfindungsgemäß weist der Wirkstoffträger ein durch überkritische Trocknung hergestelltes Aerogel auf, dessen räumliche Struktur mit mindestens einem Wirkstoff beladen ist, wobei die räumliche Struktur, die eine hohe Porosität aufweist, mit einem Lösungsmittel zur Freisetzung am Wirkort mindestens eines Wirkstoffs zerstörbar ist. Bei der Zerstörung der räumlichen Struktur des Aerogels wird der Wirkstoff sehr schnell dort freigesetzt, wo er benötigt wird, nämlich am Wirkort. Unter Wirkort wird hier der Ort verstanden, an dem ein Wirkstoff vom Wirkstoffträger in ein anderes System übergeht. Bei einem Arzneiwirkstoff ist das z. B. der Übergang zu einem Gewebe. Unter einem Lösungsmittel werden hier Flüssigkeiten verstanden, die bei Raumtemperatur den kritischen Punkt nicht erreicht haben. According to the invention, the active substance carrier has a one produced by supercritical drying Airgel whose spatial structure is loaded with at least one active ingredient, wherein the spatial structure, which has a high porosity, with a solvent for Release at the site of action of at least one active ingredient is destructible. In the destruction of the spatial structure of the airgel, the active ingredient is released very quickly where it is is needed, namely at the place of action. The place of action is understood here to mean the place where a Active ingredient passes from the active ingredient carrier into another system. With a drug ingredient the Z. B. the transition to a tissue. Taking a solvent here Understand liquids that have not reached the critical point at room temperature.

Damit nutzt der erfindungsgemäße Wirkstoffträger die sehr schnelle Zerstörbarkeit des Aerogels in einem Lösungsmittel aus, so dass die chemischen und mechanischen Eigenschaften des Aerogels in aktiver, d. h. nicht als bloßes Adsorbens, Weise genutzt werden. Das Aerogel selbst sorgt durch dessen schnellen Zerfall für die Freisetzung des Wirkstoffes und nimmt somit aktiv teil. The active substance carrier according to the invention thus uses the very rapid destructibility of the Aerogels in a solvent, so that the chemical and mechanical Properties of the airgel in active, d. H. not used as a mere adsorbent become. The airgel itself, through its rapid disintegration, releases the Active ingredient and thus takes an active part.

Mit einem erfindungsgemäßen Aerogel als Träger von Wirkstoffen zum Zwecke einer definierten Wirkstofffreisetzung ist es möglich, eine bisher nicht beachtete Eigenschaft des Aerogels auszunutzen, nämlich die Eigenschaft, dass ein Aerogel quasi ein erstarrtes Lösungsmittel ist, d. h. der Wirkstoff ist räumlich im Aerogel wie in einem Lösungsmittel zwar fixiert aber jeweils als Einzelmolekül (monomolekular). With an airgel according to the invention as a carrier of active ingredients for the purpose of defined drug release, it is possible to have a previously unobserved property of Taking advantage of airgel, namely the property that an airgel is more or less a solidified one Is solvent, d. H. the active substance is spatially in the airgel like in a solvent fixed but as a single molecule (monomolecular).

Das erfindungsgemäße Prinzip des Wirkstoffträgers ist besonders gut umsetzbar, wenn das verwendete Adsorbens sehr schnell mit dem Lösungsmittel reagiert und die adsorbierten Wirkstoffe in ihrer Position, die sie auf dem Adsorbens besaßen, direkt vom Lösungsmittel aufgenommen werden. Das Prinzip wird später beispielhaft für Silica Aerogele als Adsorbens, Wasser als Lösungsmittel und organische Stoffe als Wirkstoffe demonstriert. The principle of the active substance carrier according to the invention can be implemented particularly well if that used adsorbent reacts very quickly with the solvent and the adsorbed Active substances in their position, which they had on the adsorbent, directly from the solvent be included. The principle will be exemplified later for silica aerogels as adsorbents, Demonstrated water as a solvent and organic substances as active ingredients.

Bei einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Wirkstoffträgers weist das Aerogel ein Siliziumoxid-Gitter auf. Solche Aerogele sind relativ leicht herstellbar und leicht mit einem Wirkstoff beladbar. In an advantageous embodiment of the active substance carrier according to the invention, this Airgel on a silicon oxide lattice. Such aerogels are relatively easy to manufacture and light can be loaded with an active ingredient.

Vorteilhaft ist ferner, wenn die räumliche Struktur des Aerogels der molekularen Anordnung eines Lösungsmittels entspricht. Ein polares oder unpolares Lösungsmittel weist zusammen mit einem darin gelösten Stoff eine bestimmte Struktur auf, in der Moleküle, Ionen oder Atome der gelösten Substanz räumlich in einer bestimmten Weise um die Moleküle des Lösungsmittels angeordnet sind. Diese räumlichen Verhältnisse liegen bei dem Aerogel mit dem Wirkstoff quasi in "erstarrter Form" vor. It is also advantageous if the spatial structure of the airgel of the molecular arrangement corresponds to a solvent. A polar or non-polar solvent points together with a substance dissolved in it has a certain structure in which molecules, ions or Atoms of the solute spatially in a certain way around the molecules of the Solvent are arranged. These spatial relationships are part of the airgel the active ingredient quasi in "solidified form".

Vorteilhaft ist weiterhin, dass Aerogele so hydrophil hergestellt werden können, dass sie mit dem Lösungsmittel Wasser sehr schnell zu einem gelartigen Produkt reagieren, wobei die Masse des Aerogels aufgrund der niedrigen Dichte sehr klein ist. It is also advantageous that aerogels can be made so hydrophilic that they can also be used the solvent water react very quickly to a gel-like product, the Mass of the airgel is very small due to the low density.

Vorteilhafterweise weist das Aerogel eine Bulkdichte im Bereich von 0,003 g/ml bis 0,3 g/ml auf. Auch ist es vorteilhaft, wenn das Aerogel eine innere Oberfläche von mindestens 300 m²/g und/oder eine Porosität von mehr als 90% aufweist. Diese Aerogele sind zur Beladung mit Wirkstoffen besonders gut geeignet. The airgel advantageously has a bulk density in the range from 0.003 g / ml to 0.3 g / ml. It is also advantageous if the airgel has an inner surface area of at least 300 m ² / g and / or a porosity of more than 90%. These aerogels are particularly well suited for loading with active ingredients.

Vorteilhafterweise weist der Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eine kosmetische Substanz, einen Riechstoff, einen Geschmacksstoff und/oder ein Farbpigment auf. Der Wirkstoff kann auch somit aus einer Kombination von verschiedenen Stoffen bestehen, z. B. einer Kombination von Riech- und Geschmacksstoff. The active ingredient advantageously has at least one pharmaceutically active substance, a cosmetic substance, a fragrance, a flavoring and / or a Color pigment on. The active ingredient can also be a combination of different Fabrics exist, e.g. B. a combination of fragrance and flavor.

Ebenfalls ist es vorteilhaft, wenn die erfindungsgemäße, schnelle und kontrollierte Freisetzung des (ersten) Wirkstoffes mit einer verzögerten Freisetzung eines zweiten Wirkstoffes, der mit dem ersten Wirkstoff identisch sein kann, gekoppelt wird. Dies kann mit einem zweiten Wirkstoffträger zur verzögerten Freisetzung des zweiten Wirkstoffes geschehen und/oder dadurch, dass der zweite Wirkstoff in einer Form vorliegt, die eine verzögerte Freisetzung des zweiten Wirkstoffes bewirkt. Durch eine solche Gestaltung kann z. B. eine Depotwirkung im Organismus erreicht werden. Besonders vorteilhaft ist, wenn der zweite Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt. It is also advantageous if the inventive, fast and controlled Release of the (first) active ingredient with a delayed release of a second Active ingredient, which may be identical to the first active ingredient is coupled. This can be done with a second drug carrier for delayed release of the second drug happen and / or by the fact that the second active ingredient is in a form that a delayed release of the second active ingredient causes. With such a design z. B. a depot effect can be achieved in the organism. It is particularly advantageous if the second active ingredient is in crystalline form.

Die Aufgabe wird auch durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 11 gelöst. Erfindungsgemäß wird das Aerogel bei überkritischen Bedingungen getrocknet. Bereits während dieser Trocknung und/oder daran anschließend findet die Beladung des Aerogels durch Adsorption mit mindestens einem Wirkstoff innerhalb von 0,1 bis 20 Stunden statt. Damit wird eine ausreichende Konzentration des Wirkstoffs im Aerogel erreicht. The object is also achieved by a method having the features of claim 11. According to the invention, the airgel is dried under supercritical conditions. Already during this drying and / or afterwards the loading of the airgel takes place by adsorption with at least one active ingredient within 0.1 to 20 hours. A sufficient concentration of the active ingredient in the airgel is thus achieved.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Beladung aller möglichen Aerogele, auch von Aerogelen mir sehr geringen Dichten, unabhängig von deren Herstellungsverfahren. Die Struktur der Aerogele wird dabei nicht beeinträchtigt. Außerdem wird der Einsatz von allen Aerogelen als Trägermaterial von Wirkstoffen ermöglicht. Die Freisetzung wird durch die höhere Porosität verbessert. The inventive method enables the loading of all possible aerogels, too of aerogels with very low densities, regardless of their manufacturing process. The The structure of the aerogels is not affected. In addition, the commitment of everyone Airgelen as a carrier material of active ingredients. The release is through the improved porosity.

Vorteilhaft ist es, wenn ein Metall-Alkoxid mit einer unter-stöchiometrischen Menge Wasser und so viel geeignetem Lösungsmittel, dass eine flüssige Phase gebildet wird, mit einem Katalysator zur Reaktion gebracht wird,

• a) diese Mischung anschließend mit so viel Wasser, dass die stöchiometrische Menge erreicht wird, und so viel geeignetem Lösungsmittel versetzt wird, dass sich eine flüssige Phase bildet und die Zieldichte erreicht wird,
• b) die Mischung aus a) einem Druckbehälter zugeführt und mit einer geeigneten Menge Kohlendioxid als Reaktionspartner versetzt wird,
• c) die Reaktion bei Temperaturen von 20-150°C und dem sich aus dem gelösten Kohlendioxid ergebenden Druck zu einem Metalloxid-Gel geführt wird,
• d) die Reaktionsmischung mit einem Metalloxid-Gel ohne Bewegung des Druckbehälters bei Reaktionstemperatur mindestens 1 Stunde, bevorzugt 8-12 Stunden, gealtert wird und anschließend
• e) ein Aerogel hergestellt wird, indem alle Komponenten außer dem Metalloxid-Gel aus der Reaktionsmischung aus Merkmal d) mit einer überkritischen Substanz extrahiert werden und
• f) anschließend mindestens ein Wirkstoff adsorptiv an das entstandene Aerogel gebunden wird.

It is advantageous if a metal alkoxide is reacted with a catalyst with a sub-stoichiometric amount of water and sufficient solvent to form a liquid phase,

• a) this mixture is then mixed with so much water that the stoichiometric amount is reached and so much suitable solvent is added that a liquid phase forms and the target density is reached,
• b) the mixture from a) is fed to a pressure vessel and a suitable amount of carbon dioxide is added as the reaction partner,
• c) the reaction is carried out at temperatures of 20-150 ° C. and the pressure resulting from the dissolved carbon dioxide to form a metal oxide gel,
• d) the reaction mixture is aged with a metal oxide gel without moving the pressure vessel at the reaction temperature for at least 1 hour, preferably 8-12 hours, and then
• e) an airgel is produced by extracting all components except the metal oxide gel from the reaction mixture from feature d) with a supercritical substance and
• f) then at least one active ingredient is adsorptively bound to the resulting airgel.

Dabei ist es besonders vorteilhaft, wenn die überkritische Substanz Kohlendioxid ist, da dessen überkritische Eigenschaften besonders gut bekannt sind. Auch ist Kohlendioxid ungiftig und somit gerade im Arzneimittelbereich oder Lebensmittelbereich gut einsetzbar. It is particularly advantageous if the supercritical substance is carbon dioxide whose supercritical properties are particularly well known. Is also carbon dioxide non-toxic and can therefore be used particularly well in the pharmaceutical or food sector.

Vorteilhaft ist es, wenn mindestens ein Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eine kosmetische Substanz und/oder ein Farbpigment aufweist. Auch ist es vorteilhaft, wenn mindestens ein Wirkstoff im Aerogel in eine räumliche Struktur gebracht wird, die der eines Lösungsmittels entspricht. It is advantageous if at least one active ingredient is a pharmaceutically active substance, has a cosmetic substance and / or a color pigment. It is also advantageous if at least one active ingredient in the airgel is brought into a spatial structure that that of a Corresponds to solvent.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung wird als Metall-Alkoxid Tetramethyl- oder Tetraethyl-orthosilicat oder Alumiumsec-butoxid verwendet. In a further advantageous embodiment, the metal alkoxide is tetramethyl or Tetraethyl orthosilicate or aluminum sec-butoxide used.

Vorteilhafte Reaktionstemperaturen zur Herstellung sind Temperaturen von 20-150°C, bevorzugt 20-60°C, besonders bevorzugt 40°C. Advantageous reaction temperatures for production are temperatures of 20-150 ° C, preferably 20-60 ° C, particularly preferably 40 ° C.

Die Aufgabe wird auch durch eine Verwendung mit den Merkmalen des Anspruchs 18 gelöst. The object is also achieved by use with the features of claim 18.

Erfindungsgemäß wird der Wirkstoffträger in die räumliche Nähe seines Wirkortes gebracht, der Wirkstoffträger dann in einem Lösungsmittel aufgelöst, wodurch der mindestens eine Wirkstoff im Lösungsmittel freigesetzt wird. Die Freigabe des mindestens einen Wirkstoffes erfolgt dabei in kontrollierter Art, was ein Vorteil gegenüber der Lösung eines Wirkstoffes in einem fluiden Lösungsmittels ist, denn letztgenannter muss sich erst aus einem Molekülverband lösen. According to the invention, the active ingredient carrier is brought into the spatial vicinity of its place of action, the drug carrier is then dissolved in a solvent, whereby the at least one Active ingredient is released in the solvent. The release of the at least one active ingredient takes place in a controlled manner, which is an advantage over the solution of an active ingredient in a fluid solvent, because the latter must first be made up of one Loosen molecular bond.

Mit Vorteil ist das Lösungsmittel eine wässrige Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 1-10 und/oder reines Wasser und/oder eine wässrige Elektrolytlösung. The solvent is advantageously an aqueous solution with a pH in the range of 1-10 and / or pure water and / or an aqueous electrolyte solution.

Eine besonders vorteilhafte Verwendung für den erfindungsgemäßen Wirkstoffträger ist ein Drug-delivery System in der Pharmazie. A particularly advantageous use for the active substance carrier according to the invention is Drug delivery system in pharmacy.

Der erfindungsgemäße Wirkstoffträger wird gemäß Anspruch 21 auch als ein product-by- process beansprucht. The active ingredient carrier according to the invention is also claimed as a product-by- process claimed.

Ein Verfahren zur Herstellung von Aerogelen, das im Anhang zu dieser Erfindung näher beschrieben ist, erlaubt eine besonders effiziente Herstellung eines mit mindestens einem Wirkstoff beladenen Aerogels. A method for the production of aerogels, which is appended to this invention a particularly efficient production of one with at least one is described Active ingredient loaded aerogels.

Im Folgenden wird der erfindungsgemäße Wirkungsträger, seine Herstellung und seine Verwendung beispielhaft beschrieben. The functional unit according to the invention, its production and its Use described as an example.

Aerogele sind dreidimensionale Netzwerke, aus denen das Lösungsmittel entfernt wurde. Sie haben Dichten von 0,003 bis 0,8 g/cm³. Herstellung und Eigenschaften von Aerogelen sind prinzipiell z. B. aus den US-Patentschriften US-A-2,093,454 und US-A-5,395,805 bekannt, wobei Silica Aerogele in einem Sol-Gel Prozess nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:


Aerogels are three-dimensional networks from which the solvent has been removed. They have densities from 0.003 to 0.8 g / cm ³ . The production and properties of aerogels are principally e.g. B. from US Pat. Nos. 2,093,454 and 5,395,805, silica aerogels being produced in a sol-gel process according to the following reaction scheme:

Der Alkohol sowie das Lösungsmittel werden aus dem Gel unter überkritischen Bedingungen des verwendeten Lösungsmittels entfernt. The alcohol and the solvent become from the gel under supercritical conditions removed the solvent used.

Silica Aerogele können sowohl in einer hydrophilen als auch in einer hydrophoben Form hergestellt werden (US-A-5,409,683). Silica aerogels can exist in both a hydrophilic and a hydrophobic form can be produced (US-A-5,409,683).

Die feine, offenporige Struktur von Aerogelen ermöglicht ihre Beladung z. B. mit Kohlenstoffpartikeln, wie dies in der US-5,587,107 beschrieben wird. Dabei werden organisch modifizierte Silica Aerogele mit Kohlenstoffpartikeln beladen, indem die Pyrolyse von Kohlenwasserstoffen bei einer hohen Temperatur (600-1300°C) in Gegenwart von Silica Aerogelen durchgeführt wird. Die Poren des Aerogels werden dabei mit den Produkten der Pyrolyse (Kohlenstoff) beladen. Gemäß der US-A-5,855,953 wird dieser Prozess auf andere Substanzen erweitert. So werden zum Beispiel die Aerogele mit Si, Fe, Ni, Ti, Cr und Li beladen. The fine, open-pore structure of aerogels enables them to be loaded e.g. B. with Carbon particles as described in US 5,587,107. In doing so Organically modified silica aerogels loaded with carbon particles by pyrolysis of hydrocarbons at a high temperature (600-1300 ° C) in the presence of silica Airgel is performed. The pores of the airgel are covered with the products of Load pyrolysis (carbon). According to US-A-5,855,953, this process is others Substances expanded. For example, the aerogels with Si, Fe, Ni, Ti, Cr and Li loaded.

Die Literatur beschreibt die Anwendung von Aerogelen als Adsorptionsmittel, z. B. zur Luftreinigung. Dafür kommen sowohl reine Silica-Aerogele als auch organisch modifizierte Aerogele in Frage. S. Yoda et al. (J. Mater. Chem., 10, 2000, 2151) haben TiO₂-haltige Aerogele zur Entfernung von Benzol aus der Luft benutzt. Dabei wurden die Adsorption und photokatalytische Zerlegung von Benzol auf Aerogelen untersucht. Ahmed und Attia (Applied Thermal Engineering, 18, 1998, 787) haben die Adsorption von Schadgasen, wie NO_x, CO, SO₂, auf CaO und MgO-haltigen Aerogelen bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass die entsprechenden Aerogele hohe Adsorptionskapazität besitzen. The literature describes the use of aerogels as adsorbents, e.g. B. for air purification. Both pure silica aerogels and organically modified aerogels are suitable for this. S. Yoda et al. (J. Mater. Chem., 10, 2000, 2151) have used TiO ₂ -containing aerogels to remove benzene from the air. The adsorption and photocatalytic decomposition of benzene on aerogels were examined. Ahmed and Attia (Applied Thermal Engineering, 18, 1998, 787) have determined the adsorption of harmful gases, such as NO _x , CO, SO ₂ , on CaO and MgO-containing aerogels. It could be shown that the corresponding aerogels have a high adsorption capacity.

Aus der DE 197 19 395 A1 ist die Verwendung von organisch modifizierten Silica Aerogelen (z. B. nach dem Verfahren von DE-A 43 16 540, WO 96/22942) als Adsorptionsmittel zur Reinigung von Flüssigkeiten und Gasen sowie zur Isolierung von organischen Verbindungen aus Flüssigkeiten bekannt. Das Verfahren basiert auf der Adsorption von organischen Stoffen, wie Chlorphenol, Toluol, Benzol, Phenol, und dem Antibiotikum Cephalosporin aus flüssigen und gasförmigen Phasen. Beladungen bis 10% konnten dabei erreicht werden. Die Autoren verfolgten dabei das Ziel, diese Stoffe in Aerogelen zu isolieren, um die Reinigungsverfahren zu verbessern. DE 197 19 395 A1 describes the use of organically modified silica aerogels (z. B. according to the method of DE-A 43 16 540, WO 96/22942) as an adsorbent for Cleaning of liquids and gases and for the isolation of organic compounds known from liquids. The process is based on the adsorption of organic substances, such as chlorophenol, toluene, benzene, phenol, and the antibiotic cephalosporin from liquid and gaseous phases. Loads of up to 10% could be achieved. the authors pursued the goal of isolating these substances in aerogels to the cleaning process to improve.

Der Einsatz von Aerogelen im pharmazeutischen Bereich begrenzt sich bisher auf die Verbesserung der Fließfähigkeiten von pulverförmigen Substanzen (DE 196 53 758 A1). The use of aerogels in the pharmaceutical sector has so far been limited to Improvement of the flow properties of powdery substances (DE 196 53 758 A1).

Aus dem Stand der Technik ist somit nur bekannt, die passiven Eigenschaften, wie z. B. die Adsorptionseigenschaften der Aerogele bei der Luftreinigung zu benutzen. From the prior art it is only known that the passive properties such. B. the To use the adsorption properties of the aerogels for air purification.

Die erfindungsgemäße Verwendung nutzt Aerogele so, dass eine Veränderung der Aerogele selbst zur schnellen Freisetzung von Wirkstoffen führt. Dabei trägt das Aerogel selbst zur Freisetzung des Wirkstoffes bei. The use according to the invention uses aerogels in such a way that a change in the aerogels itself leads to the rapid release of active ingredients. The airgel itself contributes to this Release of the active ingredient in.

Dem liegt eine Modellvorstellung zugrunde, die anhand der Fig. 1a-1c dargestellt wird. This is based on a model presentation which is shown with reference to FIGS. 1a-1c.

In Fig. 1a ist die Lösung eines Wirkstoffs 1 in einem Lösungsmittel 10 dargestellt. Gemäß des Flory-Huggins Modells für Flüssigkeiten, nehmen die Moleküle des Lösungsmittels 10 sogenannte Zellen 11 ein. Das Molekül des Wirkstoffs 1 ist größer als die Moleküle des Lösungsmittels 10, so dass der Wirkstoff 1 in dieser Darstellung zwei Zellen 11 einnimmt. The solution of an active ingredient 1 in a solvent 10 is shown in FIG. 1a. According to the Flory-Huggins model for liquids, the molecules of the solvent 10 take up so-called cells 11 . The molecule of the active ingredient 1 is larger than the molecules of the solvent 10 , so that the active ingredient 1 occupies two cells 11 in this illustration.

In Fig. 1b ist demgegenüber die erfindungsgemäße Anordnung des Wirkstoffes 1 in einem Aerogel 2 dargestellt. Das Aerogel 2 besteht aus einer Gitterstruktur, z. B. einem SiO₂-Gitter. Ansonsten ist im Aerogel 2 nur Luft enthalten, d. h. das Analogon zur Flory-Huggins-Zelle ist leer. In Fig. 1b contrast, the arrangement according to the invention of the active ingredient 1 is shown in an airgel. 2 The airgel 2 consists of a lattice structure, e.g. B. an SiO ₂ grid. Otherwise airgel 2 only contains air, ie the analogue to the Flory-Huggins cell is empty.

Wird nun das Aerogel 2 mit einem Lösungsmittel 10 in Kontakt gebracht, so zerfällt die Gitterstruktur sehr schnell; dies ist in Fig. 1c dargestellt. Die leeren Plätze im Aerogel 1 werden nunmehr von Molekülen des Lösungsmittels 10 eingenommen. If the airgel 2 is now brought into contact with a solvent 10 , the lattice structure disintegrates very quickly; this is shown in Fig. 1c. The empty spaces in airgel 1 are now occupied by molecules of solvent 10 .

Der Wirkstoff 1 kann somit mit dem Aerogel 2 als Wirkstoffträger an seinen Einsatzort gelangen und dort schnell freigesetzt werden, wenn das Aerogel 2 mit einem Lösungsmittel 10 in Kontakt kommt. The active ingredient 1 can thus reach its place of use with the airgel 2 as the active ingredient carrier and can be released there quickly when the airgel 2 comes into contact with a solvent 10 .

Schnell wirksame und schwer wasserlösliche Wirkstoffe, die z. B. oral aufgenommen werden, können durch ihre Umhüllung an verschiedenen Stellen des Organismus gezielt freigesetzt werden. Der Übergang in die Blutbahn des Organismus geschieht durch den Übergang durch die Membran-Zellwand. Diese Übertragung ist in jedem Fall umso schneller, je höher die augenblickliche lokale Konzentration ist. Diese hohe Konzentration muss extrapoliert augenblicklich hergestellt werden, da sich der Wirkstoff selbst in einem fließenden System, z. B. im Darm, befindet. Werden die Wirkstoffe z. B. kristallin eingesetzt, liegt eine bekannte, langsame Auflösungskinetik vor, die in der Regel nur durch die Größe der Kristalle und ihre Form beeinflusst werden kann. Es ist zu erwarten, dass nicht resorbierte Wirkstoffmengen ausgeschieden werden bzw. an Stellen gelangen, an denen sie nicht resorbiert werden sollen. Fast-acting and poorly water-soluble active ingredients, e.g. B. taken orally, can be released through their wrapping in different places of the organism become. The transition into the bloodstream of the organism happens through the transition through the membrane cell wall. In any case, this transmission is faster, the higher the current local concentration is. This high concentration has to be extrapolated can be produced instantaneously, since the active ingredient itself in a flowing system, z. B. in the intestine. Are the active ingredients such. B. used crystalline, is a known, slow dissolution kinetics, which are usually only due to the size of the crystals and their Shape can be influenced. It is expected that amounts of drug not absorbed are excreted or reach places where they should not be resorbed.

Die Erfindung ermöglicht eine schnelle Freisetzung von Wirkstoffen, die auf dem Prinzip beruht, dass der Wirkstoff auf einem inerten adsorptiven Träger (Adsorbens) in der räumlich ähnlichen Anordnung adsorbiert ist, wie er später in einem Lösungsmittel als gelöster Stoff vorliegt. Dazu ist es notwendig, dass der adsorptive Träger mit dem Lösungsmittel eine schnelle Reaktion eingeht mit dem Ziel, die räumliche Struktur des Adsorbens zu zerstören. Besonders geeignet sind daher sehr leichte Adsorbentien. The invention enables rapid release of active ingredients based on the principle is based on the fact that the active substance on an inert adsorptive carrier (adsorbent) in the spatial similar arrangement is adsorbed, as he later in a solvent as a solute is present. To do this, it is necessary that the adsorptive carrier contains a solvent rapid response is received with the aim of destroying the spatial structure of the adsorbent. Very light adsorbents are therefore particularly suitable.

In einer Variante des Verfahrens zur Beladung des Aerogels mit einem Wirkstoff wird dieser in einem überkritischem Gas gelöst und in Kontakt mit dem Aerogel gebracht. Die Beladung findet durch Adsorption aus der überkritischen Lösung statt. In a variant of the method for loading the airgel with an active ingredient, this is dissolved in a supercritical gas and brought into contact with the airgel. The load takes place by adsorption from the supercritical solution.

Die derart beladenen Aerogele werden als Träger von den medikamentösen Wirkstoffen eingesetzt. Die Freisetzungskinetik des erfindungsgemäß adsorbierten Wirkstoffes in wässrigen Medien ist schneller als die desselben Wirkstoffes aus einer kristallinen Form. Die schnelle Freisetzung des Wirkstoffes ist bei schwerlöslichen und schnell wirksamen Medikamenten sehr vorteilhaft. The aerogels loaded in this way act as carriers of the active pharmaceutical ingredients used. The kinetics of release of the active ingredient adsorbed according to the invention in aqueous media is faster than the same active ingredient from a crystalline form. The Rapid release of the active ingredient is poorly soluble and quick-acting Medication very beneficial.

Aufgrund der Erfindung wird verfahrenstechnischer Aufwand für die Konditionierung der Kristalle vermieden und es wird gleichzeitig eine schnelle Auflösungskinetik ermöglicht. On the basis of the invention, procedural complexity for conditioning the Crystals are avoided and rapid dissolution kinetics are made possible at the same time.

Dazu werden in einem adsorptiven Träger (Adsorbens) gezielt solche Poren hergestellt, in denen ein molekular adsorbierter Wirkstoff in ähnlicher räumlicher Anordnung vorliegt, wie er in einem Lösungsmittel vorliegen würde. Aufgrund der molekularen Struktur des Wirkstoffes kann seine Modifikation weder kristallin noch amorph genannt werden. For this purpose, such pores are specifically produced in an adsorptive carrier (adsorbent) which has a molecularly adsorbed active substance in a similar spatial arrangement as it would be in a solvent. Due to the molecular structure of the Its modification cannot be called crystalline or amorphous.

Ein zweiter notwendiger Schritt der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Zerstörung des Netzwerkes des Adsorbens durch das Lösungsmittel in einer Geschwindigkeit, die höher ist als die, die z. B. durch van-der-Waals'sche Kräfte zu einer Agglomeration des Wirkstoffes führt. In Folge ist es notwendig, dass das Adsorbens keine große spezifische Masse besitzen darf, da es den "Umhüllungsprozess" des Wirkstoffes durch das Lösungsmittel sonst behindert. A second necessary step in the use according to the invention is the destruction of the Network of the adsorbent through the solvent at a rate that is higher than the ones z. B. by van der Waals forces to an agglomeration of the active ingredient leads. As a result, it is necessary that the adsorbent does not have a large specific mass may, since it otherwise affects the "coating process" of the active ingredient by the solvent with special needs.

Die Anwendung dieses Prinzips ist möglich, wenn als leichtes Adsorbens ein Aerogel verwendet wird, dessen Struktur, wie in der Literatur beschrieben, leicht zu kontrollieren ist. This principle can be applied if an airgel is used as the light adsorbent is used, the structure of which, as described in the literature, is easy to control.

Beispielhaft wurden Silica Aerogele mittels Adsorption aus der überkritischen Lösung mit Wirkstoffen beladen. Überkritische Lösungsmittel haben den Vorteil, dass sie aufgrund ihrer sehr niedrigen Viskosität alle prinzipiell zugänglichen Poren erreichen. Ferner ist der aufgebaute Kapillardruck im Vergleich zu Flüssigkeiten klein genug, um nicht die filigrane Porenstruktur zu zerstören. Silica aerogels were exemplified by means of adsorption from the supercritical solution Load active ingredients. Supercritical solvents have the advantage that, due to their very low viscosity reach all pores accessible in principle. Furthermore, the built up capillary pressure small enough compared to liquids not to be the filigree Destroy pore structure.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Aerogele weisen sehr hohe innere Oberflächen von 500 bis 800 m²/g, bestimmt durch BET-Messungen mittels Stickstoffadsorption, auf. Sie haben dabei in der Regel offene Poren. Die Aerogele können prinzipiell in jede geeignete Form (Pulver, Tabletten etc.) gebracht werden. The aerogels used according to the invention have very high internal surfaces of 500 to 800 m ² / g, determined by BET measurements using nitrogen adsorption. They usually have open pores. In principle, the aerogels can be brought into any suitable form (powder, tablets, etc.).

Zur Beladung mit einem Wirkstoff wird das fertige Aerogel in einem Druckbehälter in Kontakt mit der Lösung des entsprechenden Wirkstoffes in einem geeigneten überkritischen Gas gebracht. Der Druck und die Temperatur des Prozesses hängen von der Löslichkeit des entsprechenden Wirkstoffs in dem überkritischen Gas sowie von der chemischen und thermischen Stabilität des Wirkstoffes ab. For loading with an active ingredient, the finished airgel is placed in a pressure vessel Contact with the solution of the corresponding active ingredient in a suitable supercritical Accelerated. The pressure and temperature of the process depend on the solubility of the corresponding active ingredient in the supercritical gas as well as from the chemical and thermal stability of the active ingredient.

Nachdem das Adsorptionsgleichgewicht erreicht ist, wird restliches Gas entfernt und das beladene Aerogel dem Druckbehälter entnommen. Die Konzentration des Wirkstoffs kann durch Auflösung des Aerogels in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril, Ethanol) und anschließende Analyse mittels HPLC bestimmt werden. After the adsorption equilibrium is reached, residual gas is removed and that loaded airgel removed from the pressure vessel. The concentration of the active ingredient can by dissolving the airgel in a suitable solvent (e.g. acetone, acetonitrile, Ethanol) and subsequent analysis using HPLC.

Der Vorteil dieser Variante des Prozesses besteht darin, dass nach der Beladung keine Entfernung des Lösungsmittels benötigt wird, wie z. B. bei der Adsorption aus der flüssigen Phase, da die Restadsorption von Gasen in der Regel toleriert wird, während Flüssigkeiten zur Kontamination führen würden. The advantage of this variant of the process is that after loading, none Removal of the solvent is required, such as. B. in the adsorption from the liquid Phase, since the residual adsorption of gases is usually tolerated, while liquids are used Contamination.

Die beladenen Aerogele wurden mittels Röntgen-Spektroskopie untersucht. Es wurde gezeigt, dass Wirkstoffe in den Aerogelen nicht in der kristallinen Form vorliegen. The loaded aerogels were examined by means of X-ray spectroscopy. It was shown, that active ingredients in the aerogels are not in the crystalline form.

Bei dem Kontakt mit wässrigen Lösungen zerfallen die Aerogele augenblicklich. Dabei wird der Wirkstoff in der beschriebenen Weise freigesetzt. Die Konzentration des freigesetzten Stoffes und ihre Abhängigkeit von der Zeit kann z. B. mit Hilfe spektroskopischer Methoden vermessen werden. Upon contact with aqueous solutions, the aerogels disintegrate instantly. Doing so the active ingredient is released in the manner described. The concentration of the released Substance and its dependence on time can e.g. B. using spectroscopic methods be measured.

In mehreren Beispielen wurde gefunden, dass der auf dem Aerogel adsorbierte Wirkstoff sich schneller in Wasser, bzw. in 0.1 N HCl Lösung auflöst, als derselbe Wirkstoff in der kristallinen Form. In several examples it was found that the active ingredient adsorbed on the airgel is dissolves faster in water or in 0.1 N HCl solution than the same active ingredient in crystalline form.

Dabei wirkt das Silica Aerogel als inerter Wirkstoffträger. Silica Aerogele bestehen zu 99% aus SiO₂, welches chemisch inert und - in kleinen Mengen aufgenommen - gesundheitlich unbedenklich ist. The silica airgel acts as an inert carrier. Silica aerogels consist of 99% SiO ₂ , which is chemically inert and - in small quantities - is harmless to health.

Im übrigen kann der erfindungsgemäße Wirkstoffträger mit einem Träger für einen zweiten Wirkstoff gekoppelt werden der eine andere Freisetzungskinetik des zweiten Wirkstoffs erlaubt. Dies kann z. B. auch eine kristalline Form des zweiten Wirkstoffs sein, die von einem erfindungsgemäßen Aerogel umgeben ist. Dabei kann der erfindungsgemäße Wirkstoffträger auch mit dem gleichen Wirkstoff beladen sein, der als zweiter Wirkstoff für eine verzögerte Freisetzung vorgesehen ist. Otherwise, the active ingredient carrier according to the invention can be used with a carrier for a second Active ingredient are coupled to the other release kinetics of the second active ingredient allowed. This can e.g. B. can also be a crystalline form of the second active ingredient, by one airgel according to the invention is surrounded. The active substance carrier according to the invention can also be loaded with the same active ingredient as the second active ingredient for a delayed one Release is provided.

Zusammenfassend hat das erfindungsgemäße Verfahren folgende Vorteile:

• - die Beladung des Adsorbens, das Wirkstoffträger und notwendiges Hilfsmittel ist, kann durch Prozessbedingungen wie Druck und Temperatur fein eingestellt werden;
• - aufwändige Mischprozesse zwischen großen Trägermengen und kleinsten Wirkstoffmengen entfallen;
• - Konditionierungsschritte, wie die Einstellung bestimmter Korngrößen entfallen;
• - Wirkstoffe aus dem erfindungsgemäßen Verfahren werden schneller freigesetzt als aus der kristallinen Form und liegen damit an der Zielstelle ihres Einsatzes in höchstmöglicher Konzentration vor.

In summary, the method according to the invention has the following advantages:

• - The loading of the adsorbent, which is the active substance carrier and necessary auxiliary agent, can be finely adjusted by process conditions such as pressure and temperature;
• - Elaborate mixing processes between large amounts of carriers and the smallest amounts of active ingredients are eliminated;
• - Conditioning steps such as the setting of certain grain sizes are not required;
• Active substances from the process according to the invention are released faster than from the crystalline form and are therefore present in the highest possible concentration at the destination of their use.

Daher können im Herstellungsprozess verfahrenstechnische Schritte eingespart werden, in der Anwendung als Medikamententräger können notwendige Wirkstoffmengen heruntergesetzt werden, da die Menge an ausgeschiedenem Wirkstoff durch den erwähnten Fließprozess verringert wird. Therefore, procedural steps can be saved in the manufacturing process in the Use as a drug carrier can reduce the necessary amounts of active ingredient as the amount of active ingredient excreted by the flow process mentioned is reduced.

Die Erfindung wird nachstehend zusätzlich anhand von Beispielen erläutert. Dabei wird als Wirkstoff Ketoprofen verwendet. Grundsätzlich ist es aber möglich, auch andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, kosmetische Substanzen oder Farbpigmente als Wirkstoff zu verwenden. So kann ein Aerogel mit einer Pflegesubstanz in zermahlender Form auf die Haut aufgebracht werden, wo das Aerogel sich aufgrund der natürlich vorhandenen Feuchtigkeit oder aufgrund zusätzlicher Anfeuchtung zersetzt und somit den Wirkstoff schnell und in kontrollierter Weise freigibt. The invention is additionally explained below with the aid of examples. It is called Active ingredient ketoprofen used. In principle, however, it is also possible for others pharmaceutically active substances, cosmetic substances or color pigments as Use active ingredient. So an airgel with a care substance in grinding Form to be applied to the skin where the airgel is due to the natural existing moisture or decomposes due to additional moistening and thus the Releases active ingredient quickly and in a controlled manner.

Beispiel 1example 1 Beladung von einem Silica Aerogel mit Ketoprofen (Nachweis der Beladbarkeit)Loading of a silica airgel with ketoprofen (proof of loadability)

Für diesen Versuch wurde Aerogel mit der Dichte 0.032 g/cm³ und der inneren Oberfläche 534 m²/g benutzt. Es wurde nach dem im Anhang dargestellten Verfahren hergestellt. Dabei wurden 0.5 Gramm des oben genannten Aerogels und 0.174 g Ketoprofen als Wirkstoff einem Druckbehälter zugegeben. Das Volumen dieses Druckbehälters beträgt 248 ml. Airgel with a density of 0.032 g / cm ³ and an inner surface of 534 m ² / g was used for this experiment. It was manufactured according to the procedure shown in the appendix. 0.5 gram of the above-mentioned airgel and 0.174 g of ketoprofen as an active ingredient were added to a pressure vessel. The volume of this pressure vessel is 248 ml.

Danach wurde bei 70°C 125,7 g CO₂ dazugegeben. Der Druck betrug 150 bar. Nach 10 Stunden wurde der Druck abgelassen. Das mit dem Wirkstoff beladene Aerogel wurde dem Druckbehälter entnommen, zu Pulver zermahlen und in 10 ml Acetonitril dispergiert. Nach 1 Stunde wurde die Konzentration des Ketoprofens in Acetonitril gemessen. Die Berechnung ergab die Beladung von 0,12 g Ketoprofen/1 g Aerogel. Die entsprechende Beladungsisotherme ist in Abb. 2 dargestellt. Thereafter, 125.7 g of CO _{2 were} added at 70 ° C. The pressure was 150 bar. After 10 hours the pressure was released. The airgel loaded with the active ingredient was removed from the pressure vessel, ground into powder and dispersed in 10 ml of acetonitrile. After 1 hour the concentration of the ketoprofen in acetonitrile was measured. The calculation resulted in the loading of 0.12 g ketoprofen / 1 g airgel. The corresponding loading isotherm is shown in Fig. 2.

Beispiel 2Example 2 Freisetzung des Ketoprofens aus dem AerogelRelease of the ketoprofen from the airgel

Für dieses Experiment wurde das mit Ketoprofen beladene Aerogel aus Beispiel 1 verwendet. Ein Teil des Aerogels wurde zu Pulver zermahlen. The airgel loaded with ketoprofen from Example 1 was used for this experiment. Part of the airgel was ground into powder.

In drei Behältern, gefüllt je mit 900 ml 0.1 N HCl, wurde bei 37°C

• 1. 0,0838 g Aerogel Pulver,
• 2. 0,089 g Aerogel stückig
• 3. 0,0098 g Ketoprofen kristallin

gegeben. Die insgesamt eingebrachte Wirkstoffmenge ist in allen 3 Beispielen gleich. Die augenblickliche Mischung wurde mittels eines mechanischen Blattrührers gewährleistet. Jedem Behälter wurde jede 5 min eine flüssige, feststofffreie Probe entnommen. Die Konzentration des Ketoprofens in diesen Proben wurde mittel eines UV Spektrometers gemessen. In three containers, each filled with 900 ml 0.1 N HCl, was at 37 ° C.

• 1. 0.0838 g airgel powder,
• 2. 0.089 g airgel in pieces
• 3. 0.0098 g ketoprofen crystalline

given. The total amount of active ingredient introduced is the same in all 3 examples. The instantaneous mixing was ensured by means of a mechanical blade stirrer. A liquid, solid-free sample was taken from each container every 5 minutes. The concentration of ketoprofen in these samples was measured using a UV spectrometer.

Der entsprechende Konzentrationsverlauf ist in Abb. 3 dargestellt. The corresponding concentration curve is shown in Fig. 3.

Ergebnis: selbst aus stückigem Aerogel wird der Wirkstoff deutlich schneller als aus der kristallinen Form freigesetzt. Result: Even from lumpy airgel, the active ingredient becomes significantly faster than from released crystalline form.

Anhangattachment Verfahren zur Beschleunigung der Herstellung von AerogelenProcess for accelerating the production of airgel ZusammenfassungSummary

Die Herstellung von Metalloxid Aerogelen wurde durch Verwendung von überkritischem CO₂ während des Gelierungsprozesses wesentlich beschleunigt. Transparente Silica Aerogele mit der Dichten 0.003 < ρ < 0.2 g/cm³ wurden in einem 2-Schritt Verfahren hergestellt. Im ersten Schritt wird Tetraalkylorthosilikat in einem geeigneten Lösungsmittel teilweise hydrolisiert, wobei ein Sol entsteht. In zweitem Schritt setzt sich das Sol unter Zugabe von überkritischem CO₂ zu einem Gel um. Die erreichten Gelierungszeiten sind um den Faktor 10-200 schneller als in der Literatur beschrieben. The production of metal oxide aerogels was significantly accelerated by using supercritical CO ₂ during the gelation process. Transparent silica aerogels with a density of 0.003 <ρ <0.2 g / cm ³ were produced in a 2-step process. In the first step, tetraalkyl orthosilicate is partially hydrolyzed in a suitable solvent, a sol being formed. In the second step, the sol is converted into a gel with the addition of supercritical CO ₂ . The gelation times achieved are 10-200 times faster than described in the literature.

Verfahren zur Beschleunigung der Herstellung von AerogelenProcess for accelerating the production of airgel

Das nachfolgend beschriebene Verfahren betrifft die Herstellung von Metalloxid-Aerogelen, wie sie in (Droege et al., US-Patent 5,395,805) definiert sind. The process described below relates to the production of metal oxide aerogels, as defined in (Droege et al., U.S. Patent 5,395,805).

Aerogele sind dreidimensionale Netzwerke, aus denen das Lösungsmittel entfernt wurde. Sie haben Dichten von 0,003 bis 0,8 g/cm³. Metalloxid-Aerogele werden in einem Sol-Gel Prozess hergestellt. Für "Sol" und "Gel" werden die in C. J. Brinker, Sol-Gel-Science, Academic Press (1990) definierten Begriffe benutzt. Aerogels are three-dimensional networks from which the solvent has been removed. They have densities from 0.003 to 0.8 g / cm ³ . Metal oxide aerogels are produced in a sol-gel process. The terms defined in CJ Brinker, Sol-Gel-Science, Academic Press (1990) are used for "Sol" and "Gel".

Die ersten Metalloxid-Aerogele wurden in 1930 von S. S. Kistler (US Patent No. 2,249,767) durch Extraktion von Wasser aus Silicagel und anschließende Entfernung des Extraktionsmittel unter überkritischen Bedingungen hergestellt. Die Aerogele mit der Dichte 0.05 g/cm³ und der Porosität um 98% konnten in seinem Verfahren innerhalb 3 Wochen hergestellt werden. The first metal oxide aerogels were made in 1930 by SS Kistler (US Patent No. 2,249,767) by extracting water from silica gel and then removing the extractant under supercritical conditions. The aerogels with the density 0.05 g / cm ³ and the porosity around 98% could be produced in his process within 3 weeks.

Teichner et al. (U.S. Patent No. 3,672,833) haben einen Prozess beschrieben, der die Herstellung von Aerogelen wesentlich beschleunigt. In diesem Prozess werden Tetraalkylorthosilikate (Tetramethylorthosilikat (TMOS) oder Tetraethylorthosilikat (TEOS)) mit 1 bis 5 der stöchiometrischen Menge von Wasser, mit Alkohol und entsprechendem Katalysator (Basen oder Säuren) in einem Schritt gemischt. Die Hydrolyse des Tetraalkylorthosilikates und anschließende Kondensation der Produkte der Hydrolyse ergeben ein Gel. Diese chemische Reaktion, eine 1-Schritt Reaktion, kann nach folgendem Schema beschrieben werden:


Teichner et al. (US Patent No. 3,672,833) have described a process which significantly speeds up the production of aerogels. In this process, tetraalkyl orthosilicates (tetramethyl orthosilicate (TMOS) or tetraethyl orthosilicate (TEOS)) are mixed with 1 to 5 of the stoichiometric amount of water, with alcohol and the corresponding catalyst (bases or acids) in one step. The hydrolysis of the tetraalkyl orthosilicate and subsequent condensation of the products of the hydrolysis result in a gel. This chemical reaction, a 1-step reaction, can be described according to the following scheme:

Der Alkohol sowie das Lösungsmittel werden aus dem Gel unter überkritischen Bedingungen des verwendeten Lösungsmittels entfernt. Dafür werden die überkritischen Bedingungen des Lösungsmittels, d. h. hohe Temperaturen (200-300°C) und Drücke (50-100 bar) benötigt, was nachteilig ist. The alcohol and the solvent become from the gel under supercritical conditions removed the solvent used. For this, the supercritical conditions of the Solvent, d. H. high temperatures (200-300 ° C) and pressures (50-100 bar) required what is disadvantageous.

Eine Verbesserung von Tewari et al. (U.S. Patent No. 4,610,863) beinhaltet die Extraktion des organischen Lösungsmittels mit flüssigem CO₂. Das CO₂ wird nach der Extraktion in den überkritischen Zustand gebracht. An improvement by Tewari et al. (US Patent No. 4,610,863) involves extraction of the organic solvent with liquid CO ₂ . The CO ₂ is brought into the supercritical state after the extraction.

In einem 1-Schritt Prozess können rissfreie Silica Aerogele mit der Dichte 0.02 < ρ < 0.3 g/cm³ in verschiedenen Formen hergestellt werden. Die erreichbare Dichte - die Zieldichte- ist unter anderem eine Funktion der Verdünnung der Reaktanden mit dem geeigneten Lösungsmittel. Die benötigte Lösungsmittelmenge kann für eine Zieldichte in etwa nach folgender Formel berechnet werden.


ρ_Ziel ist die Zieldichte des Gels,
m_{SiO 2} - die Masse von SiO₂ in dem entsprechenden Alkoxid,
V_Reaktanden - das Volumen der Reaktanden,
V_{Lösungsmiltel} - das Volumen des Lösungsmittels. In a 1-step process, crack-free silica aerogels with a density of 0.02 <ρ <0.3 g / cm ³ can be produced in various forms. The density that can be achieved - the target density - is, among other things, a function of the dilution of the reactants with the appropriate solvent. The required amount of solvent can be calculated for a target density using the following formula.


ρ _target is the target density of the gel,
m _{SiO 2} - the mass of SiO ₂ in the corresponding alkoxide,
V _reactants - the volume of reactants,
V _Solvent - the volume of the solvent.

Der 1-Schritt Prozess ist aber sehr zeitintensiv. Außerdem können Aerogele mit der Dichte ρ < 0.02 g/cm³ mit diesem Verfahren nicht hergestellt werden. The 1-step process is very time-consuming. In addition, aerogels with a density ρ <0.02 g / cm ³ cannot be produced with this method.

Der nächste Schritt zur Verbesserung der Herstellung von Silica Aerogelen wurde von der Arbeitsgruppe des Lawrence Livermore National Laboratory gemacht. Tillotson et al (WO 92/03378, U.S. Patent No. 5,275,796) haben einen 2-Schritt Prozess beschrieben, der die Synthese von den Aerogelen mit Dichten zwischen 0.003 g/cm³ und 0.8 g/cm³ ermöglicht. Während des ersten Schrittes werden Tetraalkylorthosilicate (TMOS oder TEOS) mit einer unter-stöchiometrischen Menge Wasser, Alkohol und Katalysator (z. B. HCl) gemischt. Unter diesen Bedingungen findet die Reaktion [1] nur zum Teil statt. Tillotson destillierte das Lösungsmittel und die Nebenprodukte (Alkohol) aus der entstehenden Mischung ab. Die verbleibende hochviskose Mischung (von Autoren "precondensed silica" genannt) wird im zweiten Schritt mit einem nicht-alkoholischen Lösungsmittel verdünnt. Nach der Zugabe von basischem Katalysator entsteht ein Gel, das nach der überkritischen Trocknung ein Aerogel ergibt. The next step in improving the manufacture of silica airgel was taken by the Lawrence Livermore National Laboratory working group. Tillotson et al (WO 92/03378, US Patent No. 5,275,796) have described a 2-step process which enables the synthesis of the aerogels with densities between 0.003 g / cm ³ and 0.8 g / cm ³ . During the first step, tetraalkyl orthosilicates (TMOS or TEOS) are mixed with a sub-stoichiometric amount of water, alcohol and catalyst (e.g. HCl). Under these conditions, the reaction [1] takes place only in part. Tillotson distilled the solvent and the by-products (alcohol) from the resulting mixture. The remaining highly viscous mixture (called "precondensed silica" by the authors) is diluted with a non-alcoholic solvent in the second step. After the addition of basic catalyst, a gel is formed which, after supercritical drying, gives an airgel.

In dem 2-Schritt Prozess können auch die Aerogele niedriger Dichte (ρ < 0.02 g/cm³) produziert werden. Eine typische Gelierungszeit für solche Aerogele ist über 72 Stunden. Das Verfahren kann auch zur Herstellung von anderen Metalloxid-Aerogelen verwendet werden, die Lehre der Abbildung A-1 bei verschiedenen Temperaturen ist allerdings neu zu bestimmen. Alle genannten Verfahren haben folgende Nachteile:

• - Für die Herstellung der Aerogelen niedriger Dichte wird eine lange Gelierungszeit benötigt. Die Katalysatoren (z. B. NH4OH) können die Reaktion beschleunigen, sie beeinflussen aber die Porengrösse und Lichtdurchlässigkeit der Aerogele.
• - Nach dem ersten Schritt muss der Alkohol abdestilliert werden.

Low-density aerogels (ρ <0.02 g / cm ³ ) can also be produced in the 2-step process. A typical gel time for such aerogels is over 72 hours. The method can also be used to make other metal oxide aerogels, but the teaching of Figure A-1 at different temperatures needs to be redetermined. All of the methods mentioned have the following disadvantages:

• - A long gelation time is required to produce the low density aerogels. The catalysts (e.g. NH4OH) can accelerate the reaction, but they affect the pore size and light transmission of the aerogels.
• - After the first step, the alcohol must be distilled off.

Das hier beschriebene Verfahren vermeidet diese Nachteile. The method described here avoids these disadvantages.

Im Verfahren wird das Gel in zwei Schritten hergestellt. Der erste Schritt entspricht dem von Tillotson et al. (WO 92/03378). Beispielhaft für Silica-Aerogele wird TMOS mit einer unterstöchiometrischen Menge Wasser, mit Methanol und HCl gemischt (1 Mol TMOS: 2.4 Mol Methanol: 1.3 Mol H₂O: 10^-5 Mol HCl). Die Reaktion dauert bei Raumtemperatur ca. 30 min. In the process, the gel is produced in two steps. The first step corresponds to that of Tillotson et al. (WO 92/03378). As an example of silica aerogels, TMOS is mixed with a substoichiometric amount of water, with methanol and HCl (1 mol TMOS: 2.4 mol methanol: 1.3 mol H ₂ O: 10 ^-5 mol HCl). The reaction takes about 30 minutes at room temperature.

Nach Ablauf der Reaktion wird die Mischung mit einem nicht-alkoholischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril) verdünnt, bis die gewünschte Konzentration der Mischung (und dadurch die Zieldichte des Gels) erreicht wird. Die benötigte Acetonitril-Menge kann nach der Formel (2) berechnet werden. Ein Vorteil des Verfahrens ist, dass keine Destillation von Alkohol durchgeführt wird. After the reaction, the mixture with a non-alcoholic solvent (e.g. acetonitrile) until the desired concentration of the mixture (and thereby the Target density of the gel) is reached. The required amount of acetonitrile can be calculated according to formula (2) be calculated. An advantage of the process is that there is no distillation of alcohol is carried out.

Danach wird so viel Wasser, dass die stöchiometrische Menge erreicht wird, und der Katalysator (NH₄OH) zugegeben. Die Katalysatormenge lässt sich nach (1 Mol TMOS 10^-n Mol NH₄OH; 1 < n < 4) abschätzen. Generell wird beobachtet, dass bei n nahe 4 ein weniger durchsichtiges und mit größeren Poren ausgerüstetes (und damit nachteiliges) Aerogel erhalten wird. Unmittelbar danach wird die Mischung in einen Druckbehälter eingefüllt und - beispielhaft für Silica-Aerogele - auf T₁ = 20-150°C, bevorzugt 40°C, erhitzt. Then enough water is added to reach the stoichiometric amount and the catalyst (NH ₄ OH) is added. The amount of catalyst can be estimated from (1 mol TMOS 10 ^-n mol NH ₄ OH; 1 <n <4). In general, it is observed that at n near 4 a less transparent and with larger pores (and thus disadvantageous) airgel is obtained. Immediately afterwards, the mixture is poured into a pressure vessel and - for example for silica aerogels - heated to T ₁ = 20-150 ° C., preferably 40 ° C.

Ein zweiter Vorteil des Verfahrens ist, dass überraschend gefunden wurde, dass die anschließende Zugabe von CO₂ bei gleicher oder anderer Temperatur T₁ zu einer dramatischen Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit führt. Die benötigte und geeignete CO₂ Menge hängt von der Temperatur, der Zieldichte und der Art des Gels ab und muss für jedes Metalloxid-Gel experimentell ermittelt werden. Für Silica-Aerogele bei 40°C kann die Lehre der Abbildung A-1 benutzt werden. A second advantage of the method is that it has surprisingly been found that the subsequent addition of CO ₂ at the same or a different temperature T ₁ leads to a dramatic increase in the reaction rate. The required and suitable amount of CO ₂ depends on the temperature, the target density and the type of gel and must be determined experimentally for each metal oxide gel. The teaching of Figure A-1 can be used for silica aerogels at 40 ° C.

Mit der Zugabe des CO₂ steigt die Viskosität der Lösung (eine physikalische Lösung allein würde zu einer Viskositätsverminderung führen) und, nachdem das in Abbildung A-1 gegebene Verhältnis m_CO2 : m_Sol erreicht wird, findet die Gelierung statt. Die erreichten Gelierungszeiten sind um den Faktor 10-200 schneller als in der Literatur beschrieben. Die Wirkungsweise des CO₂ ist überraschend, denn die Verwendung anderer Gasen (z. B. Stickstoff, Freone) im gleichen Prozess mit oder ohne Säure führt nicht zu der im Verfahren beschriebenen Reaktionsbeschleunigung. Daher ist eine einfache Theorie, wie z. B. eine katalytische Wirkung des CO₂, auszuschließen. With the addition of CO ₂ , the viscosity of the solution increases (a physical solution alone would lead to a reduction in viscosity) and, after the m _CO2 : m _Sol ratio given in Figure A-1 is reached, the gelation takes place. The gelation times achieved are 10-200 times faster than described in the literature. The mode of action of CO ₂ is surprising, because the use of other gases (e.g. nitrogen, freons) in the same process with or without acid does not lead to the reaction acceleration described in the process. Therefore, a simple theory, such as B. exclude a catalytic effect of CO ₂ .

Die Qualität der Produkte, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, ist sehr stark temperaturabhängig (T₁). Wird CO₂ bei 20°C zugeführt, so erhält man nach der Trocknung undurchsichtige weiße Aerogele. Ab 30°C werden die Aerogele durchsichtiger und 40°C wurde als optimale Temperatur für Silica-Aerogele gefunden (siehe Beispiel 1). Bei 40°C hergestelltes Gel ergibt das transparente Aerogel, dessen Lichtdurchlässigkeit und Porengrösse denen von literaturbekannten 2-Schritt Prozessen entspricht. Höhere Temperaturen werden nicht bevorzugt, da keine weitere Beschleunigung der Reaktion beobachtet wird, jedoch der Energieeintrag unnötig heraufgesetzt wird. Die Temperaturen müssen für jedes Metalloxid-Aerogel experimentell ermittelt werden. The quality of the products that are manufactured using this process is very temperature-dependent (T ₁ ). If CO _{2 is} supplied at 20 ° C, opaque white aerogels are obtained after drying. From 30 ° C the aerogels become more transparent and 40 ° C was found as the optimal temperature for silica aerogels (see example 1). Gel produced at 40 ° C gives the transparent airgel, whose light transmission and pore size correspond to those of 2-step processes known from the literature. Higher temperatures are not preferred since no further acceleration of the reaction is observed, but the energy input is increased unnecessarily. The temperatures must be determined experimentally for each metal oxide airgel.

Die zugeführte CO₂ Menge beeinflusst die Eigenschaften der Aerogele ebenfalls sehr stark. Wird das in Abbildung A-1 - beispielhaft für Silica-Aerogele - angegebene geeignete Verhältnis m_CO2 : m_Sol überschritten, so werden die Aerogele opak und weich. Andere Eigenschaften wie Porengröße und Dichte bleiben unverändert. Wird weniger CO₂ als die geeignete Menge zugegeben, findet die Gelierung nicht in der kurzen Zeit statt. Die Kurve nach Abbildung A-1 muss nach der Lehre dieses Patentes für jedes Metalloxid-Aerogel experimentell ermittelt werden. Nachdem das Gel entstanden ist, wird das restliche Lösungsmittel mit überkritischem Gas, beispielhaft mit CO₂ extrahiert. Die Extraktionszeit hängt von der Menge des Gels ab und folgt Empfehlungen von Tewari et al. (U.S. Patent No. 4,610,863). Nachdem das Lösungsmittel komplett entfernt ist, wird der Druckbehälter derart auf 1 bar entspannt, dass eine Gasentspannung von 2-4 l/min bezogen auf 1 bar und 20°C durchgeführt wird. Höhere Extraktionsgeschwindigkeiten verursachen Risse in den Aerogelen. Für die Extraktion können außer CO₂ auch andere Stoffe mit niedrigen kritischen Temperaturen und Drücken (z. B. Freon 13, Freon 23, Freon TF) benutzt werden. Da im hier beschriebenen Verfahren CO₂ während der Gelierung bereits zugeführt wurde, wird es bevorzugt, diesen Stoff auch als Extraktionsmittel zu benutzen. Außerdem ist CO₂ preiswert und umweltfreundlich. The amount of CO ₂ supplied also has a very strong influence on the properties of the aerogels. If the suitable ratio m _CO2 : m _sol given in Figure A-1 - as an example for silica aerogels - is exceeded, the aerogels become opaque and soft. Other properties such as pore size and density remain unchanged. If less CO ₂ than the appropriate amount is added, the gelling does not take place in the short time. The curve according to Figure A-1 must be determined experimentally for each metal oxide airgel according to the teaching of this patent. After the gel has formed, the remaining solvent is extracted with supercritical gas, for example with CO ₂ . The extraction time depends on the amount of the gel and follows the recommendations of Tewari et al. (U.S. Patent No. 4,610,863). After the solvent has been completely removed, the pressure vessel is expanded to 1 bar in such a way that a gas expansion of 2-4 l / min based on 1 bar and 20 ° C. is carried out. Higher extraction speeds cause cracks in the aerogels. In addition to CO ₂ , other substances with low critical temperatures and pressures (e.g. Freon 13, Freon 23, Freon TF) can be used for the extraction. Since CO _{2 was} already supplied during the gelling in the process described here, it is preferred to also use this substance as an extracting agent. CO _{2 is also} inexpensive and environmentally friendly.

Mit dem hier beschriebenen Verfahren können Aerogele mit der Dichte 0.003 < ρ < 0.2 g/cm³ hergestellt werden. Da bei der Herstellung von Aerogelen höherer Dichte die Gelierungszeit auch in Rahmen obengenannter literaturbekannter 1- und 2-Schritt Verfahren sehr kurz (10-60 min) ist, wird dieses Verfahren bei hohen Dichten von Aerogelen weniger vorteilhaft. With the method described here, aerogels with a density of 0.003 <ρ <0.2 g / cm ³ can be produced. Since the gel time in the production of higher density aerogels is also very short (10-60 min) in the context of the above-mentioned 1- and 2-step processes known from the literature, this process is less advantageous for high densities of aerogels.

Die Vorteile des Verfahrens werden im Beispiel 1 beschrieben. The advantages of the method are described in Example 1.

Beispiel 1example 1 Herstellung eines Silica-Aerogels mit der Dichte 0.02 g/cm³ Production of a silica airgel with a density of 0.02 g / cm ³

5.8 g TMOS, 2.9 g Methanol, 0.66 g Wasser und 0.23 g Salzsäure (0.006 Ma%) wurde 30 min bei Raumtemperatur gemischt. Danach wurden 80.2 g Acetonitril, 0.52 g Wasser und 1.34 g Ammoniak (1 Ma%) zugegeben. Alle Komponenten wurden weitere 2-3 min gemischt und das Sol ohne Destillation des Alkohols unmittelbar danach einem Druckbehälter zugeführt. Das Volumen des Druckbehälters betrug 250 ml. Der Druckbehälter wurde auf T₁ = 40°C erhitzt, dabei wurde er geschwenkt. Nach 30 min wurde 64.2 g CO₂ in kleinen Portionen (jeweils 3-5 g) über 20 min zugeführt. Die sichtbare Gelierung fand nach 20 Min. statt. Das Gel wurde 10 Stunden im Druckbehälter bei folgenden Bedingungen gealtert: 37 bar, 40°C. 5.8 g TMOS, 2.9 g methanol, 0.66 g water and 0.23 g hydrochloric acid (0.006 mass%) were mixed for 30 min at room temperature. 80.2 g of acetonitrile, 0.52 g of water and 1.34 g of ammonia (1% by mass) were then added. All components were mixed for a further 2-3 minutes and the sol was fed to a pressure vessel immediately afterwards without distilling the alcohol. The volume of the pressure vessel was 250 ml. The pressure vessel was heated to T ₁ = 40 ° C, during which it was pivoted. After 30 minutes, 64.2 g of CO _{2 were added} in small portions (3-5 g each) over 20 minutes. The visible gelation took place after 20 minutes. The gel was aged in the pressure vessel for 10 hours under the following conditions: 37 bar, 40 ° C.

Anschließend wurde das Lösungsmittel mit überkritischem CO₂ extrahiert. Die Extraktionsbedingungen waren: T = 40°C, P = 100 bar, CO₂ Volumenstrom 2-4 1/min, t_Extraktion = 14 Stunden. The solvent was then extracted with supercritical CO ₂ . The extraction conditions were: T = 40 ° C, P = 100 bar, CO ₂ volume flow 2-4 1 / min, t _extraction = 14 hours.

Das transparente Aerogel wurde mit folgenden Eigenschaften erhalten:
BET Oberfläche: 570 cm²/g, mittlerer Porendurchmesser: 18 nm. The transparent airgel was obtained with the following properties:
BET surface area: 570 cm ² / g, average pore diameter: 18 nm.

Die Wirkung des zugesetzten Kohlendioxids ist überraschend. Es kann nicht durch andere Kombinationen von Gas und Katalysator ersetzt werden. Zur Verdeutlichung der Überlegenheit des beschriebenen Verfahrens wurden folgende Gegenbeispiele experimentell ermittelt. The effect of the added carbon dioxide is surprising. It cannot be done by others Combinations of gas and catalyst can be replaced. To illustrate the The following counterexamples were experimentally superior to the described method determined.

Gegenbeispiel 1Counterexample 1 Ersetzen des CO₂ durch Freon 23 und StickstoffReplace the CO ₂ with Freon 23 and nitrogen

Das Sol wurde wie im Beispiel 1 hergestellt und unmittelbar danach einem Druckbehälter zugeführt. Freon 23 wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem 5 g Freon 23 zugesetzt wurde, entstand im Druckbehälter ein weißer Niederschlag. Weitere Zugabe des Gases hatte innerhalb 5 Stunden keine Gelierung zur Folge. Derselbe Effekt wurde auch bei Verwendung von Stickstoff beobachtet. The sol was prepared as in Example 1 and immediately afterwards a pressure vessel fed. Freon 23 was added at room temperature. After 5 g of Freon 23 are added white precipitate formed in the pressure vessel. Had further addition of the gas no gelation occurs within 5 hours. The same effect was achieved when used observed by nitrogen.

Gegenbeispiel 2Counterexample 2 Ersetzen des CO₂ durch eine Kombination von einem Gas und einer SäureReplace the CO ₂ with a combination of a gas and an acid

Das Sol wurde wie im Gegenbeispiel 1 hergestellt. Nachdem es dem Druckbehälter zugeführt wurde, wurde zusätzlich 5 g einer 0.1%igen HCl zugegeben. Danach wurden jeweils Freon 23 und Stickstoff zugeführt. In beiden Fällen entstand ein weißer Niederschlag. Gelierung fand innerhalb von 5 Stunden nicht statt. Abbildung A-1 Abhängigkeit der Zieldichte des Silica-Aerogels von der zugeführten CO₂ Menge für Temperaturen von 40°C

The sol was prepared as in counter example 1. After it was fed to the pressure vessel, an additional 5 g of 0.1% HCl was added. Thereafter, Freon 23 and nitrogen were fed. A white precipitate formed in both cases. Gelling did not take place within 5 hours. Figure A-1 Dependence of the target density of the silica airgel on the amount of CO ₂ supplied for temperatures of 40 ° C

Claims (22)

1. Wirkstoffträger, gekennzeichnet durch ein durch überkritische Trocknung hergestelltes Aerogel (2), dessen räumliche Struktur mit mindestens einem Wirkstoff (1) beladen ist, wobei die räumliche Struktur mit einem Lösungsmittel (10) zur Freisetzung am Wirkort mindestens eines Wirkstoffs (1) zerstörbar ist. 1. active substance carrier, characterized by an airgel ( 2 ) produced by supercritical drying, the spatial structure of which is loaded with at least one active substance ( 1 ), the spatial structure being destructible with a solvent ( 10 ) for release at the active site of at least one active substance ( 1 ) is. 2. Wirkstoffträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aerogel (2) ein Siliziumoxid-Gitter als räumliche Struktur aufweist. 2. Active ingredient carrier according to claim 1, characterized in that the airgel ( 2 ) has a silicon oxide lattice as a spatial structure. 3. Wirkstoffträger nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die räumliche Struktur des Aerogels (2) der molekularen Anordnung eines Lösungsmittels entspricht. 3. Active ingredient carrier according to claim 1 or 2, characterized in that the spatial structure of the airgel ( 2 ) corresponds to the molecular arrangement of a solvent. 4. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Aerogel (2) hydrophil ist. 4. Active ingredient carrier according to at least one of the preceding claims, characterized in that the airgel ( 2 ) is hydrophilic. 5. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Aerogel (2) eine Bulkdichte im Bereich von 0,003 g/ml bis 0,3 g/ml aufweist. 5. Active ingredient carrier according to at least one of the preceding claims, characterized in that the airgel ( 2 ) has a bulk density in the range from 0.003 g / ml to 0.3 g / ml. 6. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Aerogel (2) eine innere Oberfläche von mindestens 300 m²/g aufweist. 6. active ingredient carrier according to at least one of the preceding claims, characterized in that the airgel ( 2 ) has an inner surface of at least 300 m ² / g. 7. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Aerogel (2) eine Porosität von mehr als 90% aufweist. 7. active ingredient carrier according to at least one of the preceding claims, characterized in that the airgel ( 2 ) has a porosity of more than 90%. 8. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (1) mindestens eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eine kosmetische Substanz, einen Riechstoff, einen Geschmacksstoff und/oder ein Farbpigment aufweist. 8. active ingredient carrier according to at least one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient ( 1 ) has at least one pharmaceutically active substance, a cosmetic substance, a fragrance, a flavor and / or a color pigment. 9. Wirkstoffträger nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein zweiter Wirkstoff, der mit dem ersten Wirkstoff identisch sein kann, mit einem zweiten Wirkstoffträger zur verzögerten Freisetzung des zweiten Wirkstoffes gekoppelt und/oder der zweite Wirkstoff in einer Form vorliegt, die eine verzögerte Freisetzung des zweiten Wirkstoffes bewirkt. 9. active ingredient carrier according to at least one of the preceding claims, characterized characterized in that a second drug that is identical to the first drug can, with a second drug carrier for delayed release of the second drug coupled and / or the second active ingredient is in a form that is delayed Release of the second active ingredient causes. 10. Wirkstoffträger nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt. 10. Active ingredient carrier according to claim 9, characterized in that the second active ingredient in crystalline form is present. 11. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffträgers nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Aerogel (2) bei überkritischen Bedingungen getrocknet wird und b) während der Trocknung und/oder nach Trocknung durch Adsorption mit mindestens einem Wirkstoff innerhalb von 0,1 bis 20 Stunden beladen wird. 11. The method for producing an active ingredient carrier according to claim 1, characterized in that a) an airgel ( 2 ) is dried under supercritical conditions and b) is loaded with at least one active ingredient within 0.1 to 20 hours during drying and / or after drying by adsorption. 12. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffes nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Metall-Alkoxid mit einer unter-stöchiometrischen Menge Wasser und so viel geeignetem Lösungsmittel, dass eine flüssige Phase gebildet wird, mit einem Katalysator zur Reaktion gebracht wird, b) die Mischung aus a) anschließend mit so viel Wasser, dass die stöchiometrische Menge erreicht wird, und so viel geeignetem Lösungsmittel versetzt wird, dass sich eine flüssige Phase bildet und die Zieldichte erreicht wird, c) die Mischung aus b) einem Druckbehälter zugeführt und mit einer geeigneten Menge Kohlendioxid als Reaktionspartner versetzt wird, d) die Reaktion bei Temperaturen von 20-150°C und dem sich aus dem gelösten Kohlendioxid ergebenden Druck zu einem Metalloxid-Gel geführt wird, e) die Reaktionsmischung mit einem Metalloxid-Gel ohne Bewegung des Druckbehälters bei Reaktionstemperatur mindestens 1 Stunde, bevorzugt 8-12 Stunden, gealtert wird und anschließend f) ein Aerogel hergestellt wird, indem alle Komponenten außer dem Metalloxid-Gel aus der Reaktionsmischung aus Merkmal e) mit einer überkritischen Substanz extrahiert werden und g) anschließend mindestens ein Wirkstoff adsorptiv an das entstandene Aerogel gebunden wird. 12. A method for producing an active ingredient according to claim 11, characterized in that a) reacting a metal alkoxide with a sub-stoichiometric amount of water and sufficient solvent to form a liquid phase with a catalyst, b) the mixture of a) then with so much water that the stoichiometric amount is reached and so much suitable solvent is added that a liquid phase forms and the target density is reached, c) the mixture from b) is fed to a pressure vessel and a suitable amount of carbon dioxide is added as the reaction partner, d) the reaction is carried out at temperatures of 20-150 ° C. and the pressure resulting from the dissolved carbon dioxide to form a metal oxide gel, e) the reaction mixture is aged with a metal oxide gel without moving the pressure vessel at the reaction temperature for at least 1 hour, preferably 8-12 hours, and then f) an airgel is produced by extracting all components except the metal oxide gel from the reaction mixture from feature e) with a supercritical substance and g) then at least one active ingredient is adsorptively bound to the resulting airgel. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die überkritische Substanz Kohlendioxid ist. 13. The method according to claim 12, characterized in that the supercritical substance Is carbon dioxide. 14. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff (1) eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eine kosmetischen Substanz und/oder ein Farbpigment aufweist. 14. The method according to at least one of claims 11 to 13, characterized in that at least one active ingredient ( 1 ) has a pharmaceutically active substance, a cosmetic substance and / or a color pigment. 15. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff (1) im Aerogel (2) in eine räumliche Struktur gebracht wird, die der eines Lösungsmittel (10) entspricht. 15. The method according to at least one of claims 11 to 14, characterized in that at least one active ingredient ( 1 ) in the airgel ( 2 ) is brought into a spatial structure which corresponds to that of a solvent ( 10 ). 16. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall-Alkoxid Tetramethyl- oder Tetraethyl-orthosilicat oder Alumiumsec-butoxid ist. 16. The method according to at least one of claims 11 to 15, characterized in that that the metal alkoxide tetramethyl or tetraethyl orthosilicate or aluminum sec-butoxide is. 17. Verfahren nach mindestens einem Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 20-150°C, bevorzugt 20-60°C, besonders bevorzugt 40°C, abläuft. 17. The method according to at least one of claims 11 to 16, characterized in that the reaction at temperatures of 20-150 ° C, preferably 20-60 ° C, particularly preferably 40 ° C, expires. 18. Verwendung des Wirkstoffträgers nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffträger in die räumliche Nähe seines Wirkortes gebracht wird, der Wirkstoffträger in einem Lösungsmittel aufgelöst wird, und der mindestens eine Wirkstoff im Lösungsmittel (10) freigesetzt wird. 18. Use of the active substance carrier according to claim 1, characterized in that the active substance carrier is brought into the spatial vicinity of its place of action, the active substance carrier is dissolved in a solvent, and the at least one active substance is released in the solvent ( 10 ). 19. Verwendung des Wirkstoffträgers nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel (10) eine wässrige Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 1-10 ist. 19. Use of the active ingredient carrier according to claim 18, characterized in that the solvent ( 10 ) is an aqueous solution with a pH in the range of 1-10. 20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel (10) Wasser oder eine wässrige Elektrolytlösung ist. 20. Use according to claim 18 or 19, characterized in that the solvent ( 10 ) is water or an aqueous electrolyte solution. 21. Verwendung des Gegenstandes mindestens einer der Ansprüche 16 bis 18 als Drugdelivery System in der Pharmazie. 21. Use of the object as at least one of claims 16 to 18 Drug delivery system in pharmacy. 22. Wirkstoffträger herstellbar nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 17. 22. Active ingredient carrier producible according to at least one of claims 11 to 17.