DE69836555T2

DE69836555T2 - Antifungale zusammensetzung zum auftragen

Info

Publication number: DE69836555T2
Application number: DE69836555T
Authority: DE
Inventors: Greg Rowville DAVEY; Zorko Albert Rowville ABRAM
Original assignee: Connetics Australia Pty Ltd
Current assignee: Stiefel Research Australia Pty Ltd
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1998-10-19
Publication date: 2007-09-27
Anticipated expiration: 2018-10-20
Also published as: AU732456B2; ATE346588T1; PT1024792E; EP1024792A1; JP4917204B2; CY1106021T1; JP2001520184A; AUPO983897A0; AUPP121798A0; DK1024792T3; DE69836555D1; WO1999020250A1; US8026238B2; EP1692951A1; AU9728898A; US8586066B2; ES2277394T3; CA2306560C; US20120070384A1; CA2306560A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine aufschäumbare antifungale Zusammensetzung für die Behandlung verschiedener Hautzustände.
Antifungale Mittel sind wohl bekannt und beinhalten Makrolidantibiotika, wie z.B. Griseofulvin, und Imidazole, wie z.B. Clotrimazol und Ketoconazol.
Ketoconazol wurde ursprünglich von Heeres et al. in US-Patent 4,335,125 beschrieben, wobei dessen hauptsächliche Nützlichkeit eine antifungale Verbindung war, nützlich bei der Behandlung von verschiedenen Zuständen, einschließlich seborrhoische Dermatitis, Schuppen, Eccema marginatum ("jock itch") und Tinea.
Antifungale Zusammensetzungen werden üblicherweise als Lotionen oder Cremes appliziert. Es gibt jedoch Nachteile für diese Formen. Insbesondere sind die Formulierungen häufig sehr viskos und erfordern erhebliches Reiben, um ein Eindringen in den betroffenen Bereich zu erzielen, eine Handlung an sich, die Unbehagen und manchmal Reizung verursacht. Falls die viskosen Formulierungen nicht energisch appliziert werden, erreicht das wirksame antifungale Mittel nicht unbedingt die Stelle, die eine Behandlung benötigt, die die Epidermis der Haut ist. Nichtviskose Cremes und Lotionen fließen gewöhnlich von der betroffenen Stelle weg, bevor ein Eindringen erzielt ist. Ein letzter Nachteil ist, dass die Grundstoffe einer Creme und Lotion an sich zur Reizung der Stelle beitragen können, abhängig von ihrem Inhalt.
Ketoconazol wurde in US-Patent 4,569,935 offenbart, nützlich bei der topischen Behandlung von Psoriasis und seborrhoischer Dermatitis zu sein. Entsprechend dieser Nützlichkeit wurde Ketoconazol in einer 2% Shampooformulierung zur Behandlung von Schuppen aufgrund von Alopecia furfuracea vermarktet, verkauft unter dem Markennamen "Nizoral^®". Dieses Shampoo wird vom Anwender appliziert und dann kurz nach seiner Applikation, zum Beispiel nach 3–5 Minuten, durch Spülen mit Wasser entfernt. Der Wirkstoff ist dadurch mit dem zu behandelnden Bereich nur für eine sehr begrenzte Zeit in Kontakt.
Ein anderes Patent, das Ketoconazol-basierte Shampoos beschreibt, ist US 5,456,851 im Namen von JOHNSON & JOHNSON CONSUMER PRODUCTS, INC, das beabsichtigt, gute kosmetische Eigenschaften für das Shampoo bereitzustellen, einschließlich Schaum, und den Abbau von Ketoconazol zu hemmen. Diese Zusammensetzung ist eine aufschäumbare Formulierung.
Der Nachteil derartiger Shampooformulierungen ist, dass die Formulierung während einer normalen Verwendung nicht für eine ausreichend lange Zeitspanne auf der Kopfhaut verbleibt, um das antifungale Mittel seine maximale therapeutische Wirksamkeit erzielen zu lassen, da sie dafür gemacht sind, zum Beispiel in der Dusche oder Badewanne, appliziert zu werden und kurz darauf mit Wasser abgespült zu werden. Typischerweise schlagen die Anwendungsanweisungen für derartige Shampoos vor, dass die Formulierung nach 3–5 Minuten entfernt werden soll.
Um eine maximale therapeutische Wirung zu erzielen, ist eine Alternative, wie z.B. in AU 80257/87 beschrieben, eine große Anzahl von zurückbleibenden Feststoffen bereitzustellen, die nach der Anwendung verbleiben, um den angegriffenen Hautzustand zu behandeln. In AU 80257/87 wird eine Schaumzusammensetzung für die Verabreichung von Minoxidil offenbart. Die in diesem Dokument offenbarten Formulierungen enthalten alle einen hohen Prozentsatz an nichtflüchtigen Rückständen, einschließlich Propylenglycol. Während nicht offenbart wird, warum diese Formulierungen eine derartig große Menge an Propylenglycol enthalten, wird postuliert, dass das Propylenglycol vermutlich benötigt wird, um entweder das Eindringen zu steigern und/oder die Löslichkeit des Minoxidils zu verbessern. Der Nachteil einer Zusammensetzung mit einem hohen Rückstandgehalt ist, dass die nichtflüchtigen Rückstände an der Anwendungsstelle verbleiben und deshalb vom Anwender als unangenehm und unattraktiv empfunden werden.
Alternativen zu Ketoconazol und Minoxidil werden beschrieben in AU-A35717/93, im Namen von SMITH KLINE BEECHAM PLC, das Zusammensetzungen offenbart, die ein neues Androsteronsteroid zur Verwendung bei der Behandlung von Akne und Sebborrhoe beinhalten, und AU-A-48851/96, im Namen von MEDEVA PLC, das die Verwendung von Betamethason in einem schnell zusammenbrechenden Schaum, der ein Puffermittel beinhaltet, zur Verwendung bei der Behandlung von Hautkrankheiten und insbesondere Psoriasis der Kopfhaut beschreibt.
EP 0 156 508 offenbart antifungale Zusammensetzungen von unlöslichen Imidazolderivaten. Die Zusammensetzungen benötigen das Vorhandensein eines niederen Alkohols, eines Solubilisierungsmittels in Form einer Fettsäure, eines Salzes, eines Esters oder eines Amids, eines mehrwertigen Alkohols als Cosolvens, eines Treibmittels und eines Antioxidationsmittels.
JP 0040899 offenbart eine Aerosolzusammensetzung, die 0,3–3,0 Gew.-% eines antifungalen Mittels, 1–10 Gew.-% eines grenzflächenaktiven Mittels, 40–90 Gew.-% Wasser und oder eines niederen Alkohols und 40–90% eines Treibmittels umfasst. FR 2740685 offenbart antifungale Schaumzusammensetzungen.
Es ist eine Absicht dieser Erfindung eine antifungale Zusammensetzung bereitzustellen, die bei der Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut wirksam ist, die aber auch angenehm zu verwenden ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Dazu wird in einer ersten Ausführungsform der Erfindung eine topische aufschäumbare Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend:

(a) ein antifungales Mittel;
(b) wenigstens ein grenzflächenaktives Mittel;
(c) langkettigen Alkohol;
(d) einen Gehalt an niederem Alkohol von mehr als 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung; und
(e) Kohlenwasserstoffgas-Treibmittel in einer Menge von weniger als 60% bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung ein temperaturempfindlicher Schaum ist und eine nichtflüchtige Restkomponente von weniger als 25% aufweist.

Es wurde überraschend gefunden, dass die antifungale Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wenn sie mit bekannten Formulierungen verglichen wird, einen kommerziell akzeptablen kosmetischen Anreiz hat und während normaler Verwendung größeres Eindringen und Verbleiben des antifungalen Mittels in den oberen Schichten der Haut gestattet, insbesondere in der Epidermis, wodurch ein Wirkstoffreservoir bereitgestellt wird, das zur Verfügung steht, um eine anhaltende antifungale Wirkung zu erzielen. Diese letztere Eigenschaft führt zu einem gesteigerten pharmazeutischen Anreiz sowie einem kosmetischen Anreiz. Darüber hinaus ist der Gehalt an festen Rückständen der Formulierung so gering, dass dem Anwender kein Unbehagen und keine Reizung bereitet wird.
Der Ausdruck "anhaltende Zeitspanne" bedeutet, Zeitspannen zu umfassen, die ausreichend lang sind, um dem vorhandenen Wirkstoff zu ermöglichen, nahezu vollständig von dem Organismus, der behandelt wird, aufgenommen zu werden, oder nahezu vollständig von dem Patienten, der behandelt wird, metabolisiert zu werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das eine oder mehr antifungale Mittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diolen, Allylaminen (einschließlich Naftifin und Terbinafin), Polyen-Makrolidantibiotika (einschließlich Amphotericin und Nystatin), Triazolderivaten (wie z.B. Fluconazol), Fettsäuren (wie z.B. Capryl- und Propionsäure), Amorolfin, Ciclopirox, Olamin, Benzoesäure, Flucytosin, Haloprogin, Tolnaftat, Undecensäure und deren Salzen, Griseofulvin und Imidazolverbindungen. Bevorzugter ist das antifungale Mittel eine Imidazolverbindung. Am stärksten bevorzugt ist das antifungale Mittel Ketoconazol oder Chlorphenesin(3-(4-Chlorphenoxy)propan-1,2-diol).
Bevorzugt haben die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung einen Gehalt an nichtflüchtiger Restkomponente von weniger als 10%, und bevorzugter von weniger als 6%.
Die topische, aufschäumbare Zusammensetzung wird als ein Schaum bereitgestellt.
Der Schaum ist ein temperaturempfindlicher Schaum, der schnell zusammenbricht, wenn er der Hauttemperatur ausgesetzt wird.
Die Zusammensetzung ist ein ethanolischer Schaum, einschließlich einem Gehalt an niederem Alkohol von mehr als 10%, bevorzugter mehr als 50%, und einem Gehalt an Kohlenwasserstoffgas-Treibmittel von weniger als 60%, bevorzugter weniger als 10%.
(Sofern in der Beschreibung nicht anders angegeben, beziehen sich alle % auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.) In dem temperaturempfindlichen Schaum kann der langkettige Alkohol gewählt werden, zum Beispiel, aus Cetyl-, Stearyl-, Lauryl-, Myristyl- und Palmitylalkoholen und Mischungen von zwei oder mehr derselben.
Der niedere Alkohol kann vorzugsweise gewählt werden aus Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und Butylalkoholen, und Mischungen von zwei oder mehr derselben. Es wurde gefunden, dass Ethanol besonders bevorzugt ist.
Grenzflächenaktive Mittel, die in dem temperaturempfindlichen Schaum verwendet werden, können bevorzugt gewählt werden aus ethoxyliertem Sorbitanstearat, -palmitat, -oleat, Nonylphenolethoxylaten und Fettalkoholethoxylaten, und Mischungen von zwei oder mehr derselben. So wurde zum Beispiel gefunden, dass Polysorbat 60 (eine Mischung aus partiellen Stearinestern von Sorbitol und dessen Anhydriden, copolymerisiert mit etwa 20 Molen von Ethylenoxid für jedes Mol Sorbitol und dessen Anhydriden) beson ders bevorzugt ist. Das grenzflächenaktive Mittel steigert die Löslichkeit des langkettigen Alkohols in dem System und steigert die Schaumbildung.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine aufschäumbare Zusammensetzung bereitgestellt, enthaltend
bis zu 5% langkettige Alkohole
bis zu 5% einer quarternären Verbindung
bis zu 10% Propylenglycol
bis zu 5% antifungales Mittel
bis zu 90% niederem Alkohol-Lösungsmittel
bis zu 5% grenzflächenaktives Mittel
5–95% Wasser, und
bis zu 20% Kohlenwasserstoffgas-Treibmittel.
Bevorzugt ist der langkettige Alkohol Cetyl- oder Stearylalkohol oder Mischungen derselben.
Bevorzugt ist die quarternäre Verbindung quartäres Oxyethylalkylammoniumphosphat, kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Dehyquart SP.
Bevorzugt ist das niedere Alkohol-Lösungsmittel Ethanol oder Propanol oder Mischungen derselben.
Geeignete Gas-Treibmittel beinhalten nicht-toxische Gas-Treibmittel, die für aufschäumbare kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet sind und den Fachleuten bekannt sind.
So kann man das Treibmittel auswählen aus Propan, Butan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan, Octafluorcyclobutan, und Mischungen von zwei oder mehr derselben. Es ist notwen dig ein Treibmittel auszuwählen, das mit dem Gesamtsystem am verträglichsten ist. Der maximale Gehalt an Treibmittel wird als die Menge bestimmt werden, die mit dem verwendeten Wasser/niederer Alkohol-Verhältnis mischbar ist. Zusätzlich zur Wirkung als Treibmittel wird das Treibmittel auch als ein Lösungsmittel für den langkettigen Alkohol und aktive Substanzen in dem wässrig/alkoholischen System wirken.
Wenn der bevorzugte Wirkstoff Ketoconazol ist, stellt die Erfindung eine topische, aufschäumbare Zusammensetzung bereit, dadurch gekennzeichnet, dass nach Auftragung auf die Haut eines Anwenders innerhalb einer Stunde der Anwendung eine Eindringung in die Epidermis von wenigstens 30 μg/cm² erzielt wird und über eine Zeitspanne von wenigstens 23 Stunden aufrechterhalten wird.
Wenn der bevorzugte Wirkstoff Chlorphenesin ist, stellt die Erfindung eine topische, aufschäumbare Zusammensetzung bereit, dadurch gekennzeichnet, dass nach Auftragung auf die Haut eines Anwenders innerhalb einer Stunde der Anwendung eine Eindringung in die Epidermis von wenigstens 10 μg/cm² erzielt wird und über eine Zeitspanne von wenigstens 23 Stunden aufrechterhalten wird.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Pilzinfektionen bereitgestellt, insbesondere von Tinea, Eccema marginatum, Schuppen und seborrhoischer Dermatitis, indem die antifungale Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf die betroffene Fläche eines Patienten aufgetragen wird, der eine derartige Behandlung benötigt.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Ausführungsform der Erfindung wird der Zusammensetzung gestattet, auf der betroffenen Fläche für eine ausgedehnte Zeitspanne zu verbleiben.
In diesem Zusammenhang bedeutet "ausgedehnte Zeitspanne" eine Zeitdauer, die größer als die Zeitdauer ist, die für topische Zusammensetzungen aus dem Stand der Technik, wie z.B. Shampoos, vorgeschrieben wird, in Kontakt mit der betroffenen Fläche zu bleiben. Gewöhnlich werden Shampoos entwickelt, um innerhalb von 5 Minuten abgewaschen zu werden.
Bevorzugter wird es bei einer Waschung oder zwischen Waschungen angewendet, wenn die Zusammensetzung verwendet wird, um Schuppen oder seborrhoische Dermatitis zu behandlen, und es wird erlaubt, an der Anwendungsstelle, wie z.B. der Kopfhaut oder dem Haar, zu verbleiben bis die Anwendungsstelle nachfolgend erneut gewaschen wird.
Die Erfindung schließt auch die Verwendung eines antifungalen Mittels zur Herstellung einer topischen, aufschäumbaren Zusammensetzung zur Behandlung von Pilzerkrankungen ein, einschließlich Schuppen, Tinea, Eccema marginatum und seborrhoischer Dermatitis, wobei die topische, aufschäumbare Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie fähig ist, in die Epidermis der Haut einzudringen und wird in oder auf einer zu behandelnden Fläche für eine verlängerte Zeitspanne festgehalten, und dadurch, dass sie einen Gehalt an nichtflüchtiger Komponente von weniger als 25% hat.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Zwei Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurden hergestellt. 1) 0.5% Ketoconazolschaumzusammensetzung

Cetylalkohol	1,10
Stearylalkohol	0,50
Quaternium 52 (50%)	1,00
Propylenglycol	2,00
Ketoconazol USP	0,50
Ethanol 95PGF3	60,55
Entionisiertes Wasser	30,05
P75 Kohlenwasserstoff-Treibmittel	4,30

2) 1% Ketoconazolschaumzusammensetzung

Cetylalkohol	1,10
Stearylalkohol	0,50
Quaternium 52 (50%)	1,00
Propylenglycol	2,00
Ketoconazol USP	1,00
Ethanol 95PGF3	60,20
Entionisiertes Wasser	29,90
P75 Kohlenwasserstoff-Treibmittel	4,30

Die Zusammensetzungen wurden hergestellt, indem der Wirkstoff in Ethanol gelöst wurde. Der Cetyl- und Stearylalkohol werden dann zu der erwärmten Lösung zugegeben und gemischt bis sie gelöst sind. Das Quaternium 52, Propylenglycol und Wasser werden dann zugegeben und bis zur Homogenität gerührt, während die erhöhte Temperatur aufrechterhalten wird. Die Lösung wird dann in Aero solkanister verteilt, bei denen dann das Treibmittelventil angebracht wird und dann wird der Kanister mit Treibmittel befüllt.
BEISPIEL 1
Eine Untersuchung wurde vorgenommen, um die epidermale Eindringung der zwei vorstehenden Schaumzusammensetzungen mit kommerziell erhältlichem Nizoral^® Shampoo, enthaltend 2% Ketoconazol, zu vergleichen. Insbesondere wurden die jeweiligen Formulierungen aufgetragen und wie bei einem konventionellem Shampoo entfernt, um das Eindringen der jeweiligen Formulierungen in die Epidermis zu vergleichen.
Ausrüstung und Materialien

In vitro Franz-Diffusionszellen (Oberflächenfläche 1,33 cm², Rezeptorvolumen 3,5 ml), enthaltend humane Epidermis
HPLC-Ausrüstung: automatisiertes Shimadzu HPLC-System mit UV-Detektor, Rinderserumalbumin, gelöst in phosphatgepufferter Saline (pH 7,4) als Rezeptorphase, um die physiologischen Bedingungen zu imitieren.

Versuchsprotokoll

Enddosierung (50 mg für Shampoo und 100 mg für Schäume)
Rezeptorphase: 4% BSA in phosphatgepufferter Saline bei pH 7,4
Probendauer: 6,10,24 Stunden (Menge in Rezeptorphase (μg/Zelle) und Epidermis (μg/Zelle))
nicht-Einschlussuntersuchung
jede Zeitspanne und Formulierung wurde dreifach durchgeführt.

Applikationsverfahren

Shampoo: 50 mg Shampoo (entsprechend 1 mg Ketoconazol) Dosis mit Rühren appliziert auf vorgenässte Haut und abgespült mit entionisiertem Wasser nach 4 Minuten
Schaum: 100 mg Schaum (entsprechend 1 mg Ketoconazol für 1% Schaum und 500 μg Ketoconazol für 0,5% Schaum Dosis appliziert (nicht abgespült).

Epidermaler Retentionsversuch

Epidermis nach dem Zeitintervall von der Zelle entfernt, gespült mit destilliertem Wasser und getrocknet, um auf der Oberfläche verbliebenes Ketoconazol zu entfernen. Ketoconazol aus der epidermalen Probe durch Einweichen in Methanol für 1 Stunde extrahiert. Dieses Verfahren wird wiederholt mit einem zweiten Volumen Methanol für 30 Min. Die Methanolproben werden vereint für die HPLC-Analyse (dieses Verfahren wurde validiert mit einer 99% Rückgewinnungsrate). HPLC-Assay

Säule:	Nova Pak C₁₈ Stahlsäule, 3,9 × 150 mm
Mobile Phase:	70% MeOH in 0,02 M Phosphatpuffer, pH 6,8
Wellenlänge:	254 nm
Fließgeschwindigkeit:	1,3 ml/min
Injektionsvolumen:	10 μl
Retentionszeit:	etwa 7 min

Ergebnisse
Tabelle 1 zeigt das kumulierte Ketoconazol sowohl in der Rezeptorphase als auch in der Epidermis zu definierten Zeitpunkten nach Applikation des erfindungsgemäßen Schaums und des Shampoos aus dem Stand der Technik. TABELLE 1

N: nicht nachweisbar (Zur Berechnung des Mittelwerts und der Standardabweichung (SD) wird Null angenommen)
-: nicht erhältlich

Tabelle 2 zeigt das kumulierte Ketoconazol sowohl im Rezeptor (ausgedrückt als μg/ml Rezeptorflüssigkeit) als auch in der Epidermis (ausgedrückt als μg/cm² Oberflächenfläche) zu definierten Zeitpunkten nach Applikation des Schaums gemäß der vorliegenden Erfindung und des Shampoos aus dem Stand der Technik. TABELLE 2

1 zeigt den Zeitverlauf der Eindringung von Ketoconazol durch die humane Epidermis zur Rezeptorflüssigkeit. Die gefüllten Kreise des Graphen stellen den 0,5% Schaum dar, die ungefüllten Kreise stellen den 1% Schaum dar. Die Daten sind die Mittelwerte ± SD der Dreifachbestimmung (aus Tabelle 2).
2 stellt den Zeitverlauf des in der Epidermis festgehaltenen Ketoconazols dar. Die gefüllten Kreise des Graphen stellen den 0,5% Schaum dar, die offenen Kreise stellen den 1% Schaum dar. Die Daten sind die Mittelwerte ± SD der Dreifachbestimmung (aus Tabelle 2).
3 vergleicht die Retentionslevel von Ketoconazol auf der Haut, die Retentionslevel von Ketoconazol in der Haut und die Menge an Ketoconazol, die in den Tests unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Schaums durch die Haut gedrungen ist mit denselben Messungen unter Verwendung von Nizoral^®. Zu beachten ist, dass die nach Applikation von Nizoral^® Shampoo gefundenen Ketoconazollevel niedrig waren und somit in dieser Figur nicht sichtbar sind.
Aus den Ergebnissen des Beispiels 1 kann einfach festgestellt werden, dass:

1. das Ketoconazol in den Schaumzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung drang in einer annehmbaren Menge in die Haut ein;
2. das Ketoconazol in der Schaumzusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde im Vergleich zur Eindringung in die Rezeptorlösung bevorzugt in der Epidermis festgehalten;.
3. Applikation des Shampoos aus dem Stand der Technik, Nizoral^®, führte zu unmerklichen Mengen an Ketoconazol in der Epidermis und Eindringung zu der Rezeptorphase zu jedem der Zeitpunkte nach der Applikation unter Verwendung eines standardisierten Haarwaschverfahrens;
4. ein Vergleich der 1% und 0,5% Schaumformulierungen der vorliegenden Erfindung zeigt, dass es einen geringen Unterschied zwischen epidermalen und Rezeptorphase-Konzentrationen gibt.

BEISPIEL 2
Eine zweite Untersuchung wurde vorgenommen, um die Hauteindringung und die Retention von Ketoconazol aus der 1% Ketoconazolschaumzusammensetzung der gegenwärtigen Erfindung mit Nizoral^® Shampoo (1% w/w) zu vergleichen. Die 1% Schaumzusammensetzung hatte einen Gesamtrückstandsgehalt an Feststoffen von 5,1%, einschließlich Wirkstoff.
Ausrüstung und Materialien

In vitro Franz-Diffusionszellen (Oberflächenfläche 1,33 cm², Rezeptorvolumen 3,5 ml), enthaltend humane Vollhaut;
HPLC-Ausrüstung: automatisiertes Shimadzu HPLC-System mit UV-Detektor

Versuchsprotokoll

Enddosierung (50 mg von jeder Formulierung, platziert auf der Hautoberfläche);
Rezeptorphase: 4% Rinderserumalbumin (BSA) in phosphatgepufferter Saline (PBS) pH 7,4;
Probendauer für Hautretention: 15 Minuten, 1, 12,24 Stunden;
Probendauer für Hauteindringung zur Rezeptorphase: 12,24 Stunden;
Menge an Ketoconazol in Vollhaut und Rezeptorphase, gemessen durch HPLC-Assay nach geeignetem Extraktionsverfahren;
nicht-Einschlussuntersuchung;
Dreifachmessungen.

Auftragungsverfahren

Sowohl Schaum als auch Shampoo wurden aufgetragen und für die Dauer der Eindringuntersuchung mit der Haut in Kontakt gelassen. Anschließend wurde die Formulierung mit destilliertem Wasser von der Haut abgewaschen, bevor die Probe einem Extraktionsverfahren und dem HPLC-Assay für den Ketoconazolgehalt unterzogen wurde. HPLC-Assay

Säule:	Nova Pak C₁₈ Stahlsäule, 3,9 × 150 mm (Waters)
Mobile Phase:	70% MeOH in 0,02 M PBS, pH 6,8
Wellenlänge:	254 nm
Fließgeschwindigkeit:	1,0 ml/min
Injektionsvolumen:	10 μl
Retentionszeit:	etwa 8 min

Retentionsversuch mit Vollhaut
Vollhaut wurde aus der Zelle nach dem Zeitintervall entfernt, mit destilliertem Wasser gespült und getrocknet, um auf der Oberfläche verbliebenes Ketoconazol zu entfernen. Ketoconazol wurde aus der Vollhautprobe durch Einweichen in Methanol für 1 Stunde extrahiert. Dieses Verfahren wurde wiederholt mit einem zweiten Volumen Methanol für 30 Min. Die Methanolproben wurden vereint für die HPLC-Analyse. (Dieses Verfahren wurde validiert mit einer 99% Rückgewinnungsrate).
Ergebnisse
4 zeigt die HPLC-Standardkurve für Ketoconazol.
Tabelle 3 zeigt die in der Haut (μg/cm²) festgehaltene Menge an Ketoconazol bei 15, 60 Minuten, 12 und 24 Stunden nach Applikation des erfindungsgemäßen Schaums oder des Shampoos aus dem Stand der Technik.
Tabelle 3, Ketoconazol, festgehalten in der Haut (μg/cm²) bei 15, 60 Minuten, 12, 24 Stunden nach Applikation des Schaums oder Shampoos.
Tabelle 4 zeigt die Menge an Ketoconazol, eingedrungen in die Rezeptorphase (μg/ml) bei 12, 24 Stunden nach Applikation des erfindungsgemäßen Schaums oder des Shampoos aus dem Stand der Technik. Tabelle 4, Ketoconazol, eingedrungen in die Rezeptorphase (μg/ml) bei 12, 24 Stunden nach Applikation des Schaums oder Shampoos.

n: nicht nachweisbar
-: nicht untersucht

5 zeigt die in der Haut festgehaltene Menge an Ketoconazol gegen die Zeit nach Applikation der erfindungsgemäßen Formulierung. Daten sind die Mittelwerte ± SEM (Standardabweichung des Mittelwerts) (n = 3) aus Tabelle 4.
Die Schaumformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung demonstrierte eine erheblich größere Hautretention von Ketocoanzol als die Shampooformulierung aus dem Stand der Technik über die Zeitspanne von 24 Stunden.
Aus den Ergebnissen des Beispiels 2 kann einfach festgestellt werden, dass:

1. das Eindringen von Ketoconazol in die Rezeptorphase über die 24 Stunden nach Applikation war sowohl für das Shampoo als auch den Schaum minimal.
2. die Hautretention von Ketoconazol war erheblich größer nach der Applikation der Schaumformulierung im Vergleich zu dem Shampoo (p < 0,05).

BEISPIEL 3

Eine dritte Untersuchung wurde vorgenommen, um die Hauteindringung und Retention von zwei erfindungsgemäßen Formulierungen zu vergleichen, in denen der antifungale Wirkstoff Chlorphenesin (0,5% w/w) war. Eine Formulierung war ethanolisch und hatte einen Gesamtrückstandsgehalt an Feststoffen von 2,5%, einschließlich Wirkstoff. Die andere Formulierung war wässrig und hatte einen Gesamtrückstandsgehalt an Feststoffen von 4,6%, einschließlich Wirkstoff. Wässrige Formulierung (von den Ansprüchen nicht umfasst)

	% w/w
Chlorphenesin	0,50
Cetylalkohol	0,70
Stearylalkohol	0,30
Isocetylalkohol	2,50
Ceteth 20	0,50
Konservierungsmittel	0,10
gereinigtes Wasser	90,40
P75 Kohlenwasserstoff-Treibmittel	5,00

Ethanolische Formulierung

Chlorphenesin	0.50
Cetylalkohol	1,10
Stearylalkohol	0,50
Polysorbat	0,40
Ethanol 95%	60,79
gereinigtes Wasser	32,41
P75 Kohlenwasserstoff-Treibmittel	4,30

Ausrüstung und Materialien
In vitro Franz-Diffusionszellen (Oberflächenfläche 1,33 cm², Rezeptorvolumen 3,5 ml), enthaltend humane Vollhaut; HPLC-Ausrüstung: automatisiertes Shimadzu HPLC-System mit UV-Detektor.
Versuchsprotokoll

Enddosierung (50 mg von jeder Formulierung, platziert auf der Hautoberfläche);
Rezeptorphase: 4% BSA in phosphatgepufferter Saline (PBS) bei pH 7,4;
Probendauer für Hautretention: 15 Minuten, 1, 12, 24 Stunden;
Probendauer für Hauteindringung zur Rezeptorphase: 12, 24 Stunden;
Menge an Chlorphenesin in der Vollhaut und der Rezeptorphase gemessen durch HPLC-Assay nach der Extraktion in Acetonitril (ACN) und Methanol (MeOH) (9:1);
nicht-Einschlussuntersuchung;
Dreifachmessungen.

Auftragung
Erfindungsgemäße Schäume wurden aufgetragen und für die Dauer der Eindringuntersuchung mit der Haut in Kontakt gelassen. Anschließend, vor der Extraktion und HPLC auf Gehalt an Chlorphenesin, wurde die Formulierung mit destilliertem Wasser abgewaschen. HPLC-Assay

Säule: Nova Pak C₁₈ Stahlsäule, 3,9 × 150 mm (Waters)

Mobile Phase: 30% ACN

Wellenlänge: 280 nm

Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min

Injektionsvolumen: 20 μl

Retentionszeit: etwa 3,6 min
Retentionsversuch mit Haut
Haut wurde nach dem Zeitintervall aus der Zelle entfernt und mit destilliertem Wasser gespült, um Chlorphensin von der Oberfläche zu entfernen. Chlorphenesin wurde aus homogenisierter Haut durch einstündiges Einweichen in 1 ml einer ACN-MeOH Mischung extrahiert. Dieses Verfahren wurde weitere viermal für eine Zeitspanne von 30 Minuten wiederholt. Die fünf Proben wurden für die HPLC-Analyse vereint. (Das Verfahren wurde validiert mit einer 99% Rückgewinnungsrate).
Ergebnisse
6 zeigt die HPLC-Standardkurve für Chlorphenesin. Daten sind die Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) (n = 3).
Tabelle 5 zeigt die in der Haut (μg/cm²) festgehaltene Menge an Chlorphenesin bei 15, 60 Minuten, 12 und 24 Stunden nach Applikation des erfindungsgemäßen Schaums. Tabelle 5
Tabelle 6 zeigt die in die Rezeptorphase (μg/ml) eingedrungene Menge an Chlorphenesin bei 12, 24 Stunden nach Applikation des erfindungsgemäßen Schaums. Tabelle 6

-: nicht untersucht

7 zeigt die in der Haut festgehaltene Menge an Chlorphenesin gegen die Zeit nach Applikation der erfindungsgemäßen Formulierung. Daten sind die Mittelwerte ± Standardabweichung (n = 3) aus Tabelle 5. Die offenen Kreise sind die wässrige Formulierung. Die ausgefüllten Kreise stellen die ethanolische Formulierung dar.
Aus den Ergebnissen des Beispiels 3 kann man einfach feststellen, dass andere Wirkstoffe als Ketoconazol, formuliert sowohl als ethanolische als auch als wässrige Zusammensetzungen, die gewünschte(n) Eindringung und Retentionslevel für eine wirksame Behandlung von fungalen Hautzuständen erreichen.

Claims

Topische, aufschäumbare Zusammensetzung, umfassend (a) ein antifungales Mittel, (b) wenigstens ein grenzflächenaktives Mittel; (c) langkettigen Alkohol; (d) einen Gehalt an niederem Alkohol von mehr als 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung; und (e) Kohlenwasserstoffgas-Treibmittel in einer Menge von weniger als 60% bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung ein temperaturempfndlicher Schaum ist und eine nicht-flüchtige Restkomponente von weniger als 25% aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der niedere Alkohol Ethanol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, welche einen Gehalt an nicht-flüchtiger Restkomponente von weniger als 10 Gew.-% aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–3, welche eine nicht-flüchtige Restkomponente von weniger als 6 Gew.-% aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–4, umfassend: bis zu 5 Gew.-% langkettige Alkohole, bis zu 5 Gew.-% quartäre Ammoniumverbindung, bis zu 10 Gew.-% Propylenglycol, bis zu 5 Gew.-% des antifungalen Mittels, bis zu 90 Gew.-% niederer Alkohol-Lösemittel, bis zu 5 Gew.-% grenzflächenaktives Mittel, 5–95 Gew.-% Wasser; und bis zu 20 Gew-% eines Kohlenwasserstoffgas-Treibmittels.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–5, wobei wenigstens ein antifungales Mittel aus der Gruppe bestehend aus Diolen, Allylaminen, Polyen-Macrolid-Antibiotika, Triazolderivaten, Fettsäuren, Amorolfin, Ciclopirox, Olamin, Benzoesäure, Flucytosin, Haloprogin, Tolnaftat, Undecensäure und deren Salzen, Griseofulvin und Imidazolverbindungen ausgewählt wird.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das antifungale Mittel eine Imidazolverbindung ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–7, wobei das antifungale Mittel Ketoconazol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Ketoconazol in die Epidermis eines Verwenders mit einer Rate von wenigstens 30 μg/cm² innerhalb der Stunde der Anwendung eindringt und über einen Zeitraum von wenigstens 23 h aufrechterhalten wird.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das antifungale Mittel Chlorphenesin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Chlorphenesin in die Epidermis eines Verwenders mit einer Rate von wenigstens 10 μg/cm² innerhalb von einer Stunde Anwendung eindringt und über einen Zeitraum von wenigstens 23 h aufrechterhalten wird.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–11, wobei das grenzflächenaktive Mittel aus der Gruppe bestehend aus ethoxyliertem Sorbitanstearat, ethoxyliertem Sorbitanpalmitat, ethoxyliertem Sorbitanoleat, Nonylphenolethoxylaten und Fettalkoholethoxylaten und Mischungen davon ausgewählt wird.
Topische, aufschäumbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend: a) bis zu 5 Gew.-% eines antifungalen Mittels, welches aus einer Imidazolverbindung und Chlorphenesin ausgewählt wird, b) bis zu 90 Gew.-% niederen Alkohol, c) bis zu 5 Gew.-% von wenigstens einem grenzflächenaktiven Mittel, d) bis zu 5 Gew.-% langkettigen Alkohol, e) bis zu 5% quartäre Ammoniumverbindung, f) bis zu 10 Gew.-% Propylenglycol, g) 5–95% Wasser; und h) bis zu 20 Gew.-% eines Kohlenwasserstoffgas-Treibmittels.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Imidazolverbindung Ketoconazol ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das grenzflächenaktive Mittel Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der langkettige Alkohol Cetylalkohol oder Stearylalkohol oder Mischungen davon ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verwendung bei der Behandlung von Pilzerkrankungen, einschließlich Eccema marginatum, Tinea, Schuppen und Seborrhoe.