DE102017215154A1

DE102017215154A1 - Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen

Info

Publication number: DE102017215154A1
Application number: DE102017215154.4A
Authority: DE
Inventors: Markus Bläss; Hans-Peter Deigner
Original assignee: Blaess Markus; DEIGNER HANS PETER
Current assignee: Blaess Markus; DEIGNER HANS PETER
Priority date: 2017-08-30
Filing date: 2017-08-30
Publication date: 2019-02-28
Also published as: WO2019043064A1; EP3675814A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis Typ I und Typ II, bevorzugt Psoriasis vulgaris, Psoriasis guttata, Psoriasis nummeralis, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa; insbesondere Neurodermitis, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis sowie Pytiriasis capitis, wobei die Zusammensetzung wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombinationen von wenigstens einer lysosomotropen antiapoptotisch wirksamen Substanz und wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz enthält. Als lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombinationen von wenigstens einer lysosomotropen antiapoptotisch wirksamen Substanz können eine Reihe von Verbindungen eingesetzt werden, insbesondere solche, die als essentielles Strukturelement eine basische, aliphatische und protonierbare Seitenkette oder Ringstruktur, einen pKWert zwischen 6 und 8,5, sowie einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten log P Wert > 4,0 besitzen. Dies können z.B. Benzodiazepinderivate, Phenoxazinderivate oder Annulenderivate, insbesondere Amitriptylin, sein.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1. Die Erfindung betrifft ferner eine Verwendung der Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen gemäß Anspruch 24.
Hintergrund der Erfindung
Topisch anwendbare Zubereitungen zielen darauf ab, die Haut, -Anhanggebilde, Schleimhäute und innere Körperoberflächen mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu versorgen. Im kosmetischen / dermatologisch-pharmazeutischen Bereich sind hierzu geeignete Grundlagen eine (O/W / W/O-) Creme oder Salbe, ein Gel (Hydro- oder Oleogel), ein Fluid (Lotion oder Milch), eine Paste, eine Umschlagspaste oder eine Suspension). Insbesondere bei funktionsgestörter Haut bietet die lokale Applikation gegenüber der systemischen Applikation den Vorteil der zielgenauen, patientengerechten und bedarfsorientierten Anwendung wirksamer Verbindungen unter Umgehung systemischer Begleit- und Nebenwirkungen dieser Verbindungen.
Psoriasis vulgaris ist eine häufige und fast immer chronisch verlaufende dermatologische Erkrankung, deren Prävalenz in der Bevölkerung der westlichen Industrienationen 1,5 - 2 % beträgt und ungefähr 80 % davon sind an einer Psoriasis vulgaris erkrankt. Bei über 90 % der Patienten kommt es zu einem chronischen Verlauf (Nevitt, G.J. et al.; Br J Dermatol. 1996; 135: 533-7). Aus Patientenbefragungen ist bekannt, dass nur ca. ein Viertel der Patienten eine hohe Zufriedenheit gut 50 % eine mittlere und ca. ein Fünftel eine geringe Zufriedenheit ihrem Therapieerfolg angeben (Stern, R.S. et al.; J Investig Dermatol Symp Proc. 2004; 9: 136-9). Zudem besteht eine hohe Rate an Adhärenzproblemen mit bis zu 40 % bzgl. der Einnahme von Medikamenten (Richards, H.L. et al.; J Am Acad Dermatol. 1999; 41: 581-3).
Die Psoriasis wird heute als systemische Erkrankung aufgefasst, die Hautsymptome, eine mögliche Gelenkbeteiligung sowie charakteristische Komorbiditäten umfasst. Eine Psoriasis Arthritis (PsA) ist etwa bei jedem fünften Patienten, der aufgrund einer Psoriasis beim Dermatologen behandelt wird, zu diagnostizieren (Reich, K. et al.; Br J Dermatol. 2009; 160: 1040-7). Typische Komorbiditäten bei Psoriasis-Patienten sind andere chronisch entzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis (ca. vierfach häufiger), chronisch entzündliche Darmerkrankungen (ca. zweifach häufiger), Fettstoffwechselstörungen und arterielle Hypertonie (Augustin, M., et al.; Acta Derm Venereol. 2010; 90: 147-51). Ein gemeinsamer oder zumindest überlappender Krankheitsmechanismus ist daher anzunehmen.
Psoriasis ist eine komplexe immunologische Reaktion der Haut mit einer ausgeprägten entzündlichen Komponente und einer epidermalen Hyperproliferation der Keratinozyten mit gestörter Differenzierung. Nach einer Aktivierung von Elementen des angeborenen Immunsystems (Keratinozyten, dendritische Zellen) kommt es zur Aktivierung spezifischer T-Zellen, die bevorzugt in die Haut einwandern. Daran sind auf der Oberfläche von Entzündungszellen exprimierte „homing“-Rezeptoren wie das kutane Lymphozyten-assoziierte Antigen (CLA) beteiligt. Offensichtlich erfolgt unter dem Einfluss von Botenstoffen wie IL-12 und IL-23 eine bevorzugte Expansion von bestimmten funktionellen T-Zell-Subpopulationen. Dazu zählen die so genannten Th1- und Th17-Zellen, die wiederum bevorzugt Botenstoffe mit pro-entzündlichen Eigenschaften wie TNFalpha, IL-17 und IL-22 sezernieren. Diese unterhalten das psoriatische Entzündungsgeschehen unter Einbeziehung ortsständiger Zellen (Endothelzellen, Fibroblasten und Keratinozyten), die ihrerseits durch Expression von Adhäsionsmolekülen und weiteren Mediatoren die kutane Immunreaktion verstärken. Als eine Folge dieser Kaskade wird eine deutliche Einwanderung neutrophiler Granulozyten gesehen, die in der Epidermis zu typischen sterilen Mikroabszessen führen können. Eine gesteigerte proliferative Aktivität und gestörte Ausreifung der Keratinozyten ist Ursache der für die Psoriasis charakteristischen Hyperparakeratose. Bei den klinischen Formen der pustulösen Psoriasis ist die kutane Entzündungsreaktion und Einwanderung neutrophiler Granulozyten besonders ausgeprägt (Nestle, F.O. et al; New England Journal of Medicine. 2009; 361: 496-509).
Neurodermitis (atopisches Ekzem; oder atopische Dermatitis) ist eine häufige Hauterkrankung, die sowohl im Kindes- und Jugendalter als auch bei Erwachsenen auftritt. Die Neurodermitis ist eine chronische oder chronisch-rezidivierende, nicht kontagiöse Hauterkrankung, deren klassische Morphologie und Lokalisation altersabhängig unterschiedlich ausgeprägt ist und die zumeist mit starkem Juckreiz einhergeht. Die Erkrankung weist unterschiedliche Schweregrade auf, wobei die Mehrheit der Patienten unter einer leichteren Form der Neurodermitis leidet. Je nach Lokalisation und Ausdehnung der Neurodermitis (bis hin zur Erythrodermie) kann es sich jedoch um eine schwere Hauterkrankung handeln, die die Lebensqualität der Erkrankten deutlich und langfristig mindert. Häufigere Komplikationen der Neurodermitis stellen Infektionen, virale Infektionen oder Mykosen dar (Biedermann, T.; Acta Derm-Venereol. 2006; 86: 99-109). In Deutschland sind rund 23% der Säuglinge und Kleinkinder, 8% der Schulkinder und 2 bis 4% der Erwachsenen in ärztlicher Behandlung (Schmitt. J, et al.; Hautarzt. 2009; 60: 320-327); bei Kindern ist die Neurodermitis damit die häufigste chronische Erkrankung überhaupt (Schmitt, J Dtsch Dermatol Ges. 2009; 7: 345-51). Die Neurodermitis manifestiert sich bei etwa der Hälfte der Patienten in den ersten sechs Lebensmonaten, in 60% der Fälle im ersten Lebensjahr und in über 70 bis 85% der Fälle vor dem fünften Lebensjahr Früher Erkrankungsbeginn, Komorbidität mit anderen Erkrankungen des atopischen Formenkreises, schwerer Krankheitsverlauf im Kindesalter und positive Familienanamnese für Atopie sind Prädiktoren für die Persistenz der Neurodermitis bis ins Erwachsenenalter (Williams, H.C., al. The natural history of atopic dermatitis. In: Williams HC: Atopic Dermatitis: The Epidemiology, Causes and Prevention of Atopic Eczema. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2000: 41-59), Rajka G. Essential aspects of atopic dermatitis. In: Rajka G: Essential aspects of atopic dermatitis. Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1989).
Ein signifikanter Anteil der Patienten (je nach Studie 50 - 80 %) weist IgEvermittelte Sensibilisierungen gegen Aeroallergene und/oder Nahrungsmittelallergene (z. T. in Assoziation mit einer Rhinokonjunktivitis allergica, einem allergischen Asthma bronchiale oder einer klinisch relevanten Nahrungsmittelallergie) auf (extrinsische Form der Neurodermitis). Hiervon wird eine Form abgegrenzt, bei der das klinische Bild identisch ausgeprägt sein kann, jedoch keine entsprechende Sensibilisierung nachzuweisen ist (sogenannte intrinsische Form, nicht IgE-assoziierte Form). (Tang, T.S. et al.; J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 1209-U360).
Die Bedeutung von aktivierten T-Zellen und von IgE-Antikörper tragenden dendritischen Zellen sowie von phasenabhängigen polarisierten Zytokinmustern in der Haut kann als gesichert gelten (Werfel, T.; J Invest Dermatol. 2009; 129: 1878-1891). Weiterhin spielen Allergen-spezifische Immunantworten eine wichtige Rolle. Nicht nur Aero- und Nahrungsmittelallergene (Heratizadeh, A. et al.; Current Allergy and Asthma Reports. 2011; 11: 284-291), sondern auch mikrobielle Faktoren und Allergene (Crameri, R. et al.; Allergy. 2014; 69: 176-85) und möglicherweise auch Reaktionen auf körpereigene Proteine (Tang, T.S. et al.; J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 1209-U360) scheinen das Krankheitsgeschehen und den -verlauf zu beeinflussen.
Das Erscheinungsbild der Neurodermitis ist je nach Stadium (akut oder chronisch) und Lebensalter verschieden. Im frühen Kindesalter (0 - 2 Jahre) sind meist Ekzeme im Bereich des Gesichtes, Capillitiums sowie streckseitig vorherrschend, später finden sich häufig Beugenekzeme sowie bei Erwachsenen in Abhängigkeit von hautbelastenden Tätigkeiten auch Handekzeme oder die sogenannte Prurigoform mit stark juckenden Knötchen und Knoten. Minimalvarianten der Neurodermitis können sich manifestieren als Cheilitis, Perlèche, Ohrläppchenrhagaden, Mamillenekzem, Pulpitis sicca an den Händen und Füßen (schuppende Rötung und Einrisse im Bereich der Finger- und/oder Zehenkuppen). Der Verlauf der Neurodermitis ist wechselhaft mit Krankheitsschüben unterschiedlicher Dauer und Schwere. Die Erkrankung kann häufig rezidivieren.
Eine defekte Barrierefunktion der Haut ist ein zentrales Element der Erkrankung. Hauttrockenheit wird sehr häufig bei Neurodermitis beobachtet und trägt zum Barrieredefekt der Haut bei der Erkrankung bei. Hauttrockenheit allein kann zur Entzündung führen (bekannt z.B. bei älteren Menschen ohne Neurodermitis als „Eczema craquelee“). Es gibt eine Reihe von biochemischen Befunden, die dafür sprechen, dass bei Patienten mit Neurodermitis eine abnormale Zusammensetzung von Hautlipiden besteht. Auch die Entzündung in der Haut, welcher phasenabhängig eine Interaktion u.a. zwischen Keratinozyten, dendritischen Zellen, kutanen Mastzellen und T-Zellen mit entsprechenden proinflammatorischen Zytokinen zugrundeliegt, führt sekundär zu einer Reduktion der Barrierefunktion (Werfel, T.; J Invest Dermatol. 2009; 129: 1878-1891).
Obwohl die Erscheinungsbilder der Psoriasis und der Neurodermitis sehr unterschiedlich sind, sind auf Ebene der Entzündungsmediatoren, die die Hautveränderung auslösen und aufrecht erhalten, Gemeinsamkeiten zu finden. Betroffen sind die Keratinozyten, die in beiden Fällen nicht in der Lage sind, ein normales Hautbild auszubilden. Im inflammatorischen Prozess sind nach aktuellen Erkenntnissen Gemeinsamkeiten auf zellulärer und Botenstoffebene zu finden. Die atopische Dermatitis beginnt mit einer akuten Phase, die durch exzessive Th2-, Th22- und Th17-Zell-Aktivierung eingeleitet wird. Der Übergang zur chronischen Phase wird durch den Beginn der Th1-Zell-Aktivierung zusätzlich zu den Th2- und Th22-Zellen markiert. Th17-T-Zellen werden mittlerweile als Haupttreiber der Erkrankung bei der Psoriasis angesehen. Die Niveaus der von ihnen sezernierten Interleukine IL-17A, IL-17C und IL-17F sind in der Psoriasis-Haut im Vergleich zur normalen Haut erhöht. Interleukin-17-Liganden aktivieren IL-17-Rezeptoren auf Keratinozyten und Immunzellen und arbeiten in Synergie mit Th1- und Th22-Zytokinen, um die klinischen Merkmale der Psoriasis zu induzieren (Guttman-Yassky, E. et al.; Exp Dermatol. 2017; Mar 7. doi: 10.1111/exd.13336). Insofern ist es nicht verwunderlich, dass der anti-IL-12/IL-23 Antikörper Ustekinumab sowohl zur Besserung von psoriasiformen als auch von ekzematösen Hautveränderungen zu einer Verbesserung des Hautbildes führt. Vom IL17A-Antikörper Ixekizumab ist ein vergleichbarer Verbesserungseffekt zu erwarten. Eine innovative topische Therapie für beide Hauterkrankungen muss demnach auf die gemeinsamen Entzündungsmediatoren abzielen.
Stand der Technik
Psoriasis. Der Stand der Technik (Therapieoptionen) definiert sich vor allem in den in der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris (Nast, A. et al.; AWMF online 2011, AWMF-Register Nr. 013/001; I_S3, 1-199) beschriebenen Wirkstoffen. Als Basistherapie der Psoriasis vulgaris wird die topische Anwendung wirkstofffreier Salbengrundlagen sowie topischer Zubereitungen von Harnstoff (3 - 10 %) und Salicylsäure (3 - 10 %) bezeichnet. Die medikamentösen Therapien gliedern sich in topische und systemische Therapien. Die topische Therapie umfasst Calcineurin-Inhibitoren (Pimecrolismus, Tacrolismus), Dithranol, Glucocortikoide (Hydrocortison, Bethamethasondipropionat, Mometason, Clobetasol), Steinkohlenteer, Tazaroten und Vitamin D3 und Analoga (Calcipotriol, Tacalcitol). In der systemischen Therapie (beschrieben u.a. in US2011002918 (A1)) finden die Antikörper Adalimumab (Bindung von löslichem und membrangebundenem TNFalpha; US2011002918 (A1)), Etanercept (bindet als löslicher Rezeptor freies, aber nicht membrangebundenes TNFalpha; US2011171227 (A1)), Infliximab (spezifische Bindung sowohl an lösliches als auch transmembranöses und rezeptorgebundenes TNFalpha; JP2015013869 (A )). Ustekinumab (Bindung der p40 Untereinheit von IL23 und IL12; US2011002918 (A1)), Secukinumab, Ixekizumab (Bindung von IL17A; TN2013000145 (A1 )) und niedermolekulare Verbindungen wie Ciclosporin, Fumarsäureester, Methotrexat, Retinoide (Isotretionin, Etretinat, Acitretin) Anwendung. Daneben sind auch verschiedene topische Therapieoptionen mit Schwarzkümmel (Nigelia sativa), Olivenöl, Kakaobutter oder Vitamin A / B12 beschrieben, z .B in Patent US2017189466 (A1)).
Neurodermitis. Der Stand der Technik (Therapieoptionen) definiert sich vor allem in den in der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris (Heratizadeh, A. et al.; AWMF online 2015, AWMF-Register Nr. 013/027; S2k, 1-127) beschriebenen Wirkstoffen und Therapieformen. Die Basistherapie der Neurodermitis ist die topische Anwendung wirkstofffreier Salbengrundlagen mit Okklusionswirkung, die den Wasserverlust aus äußeren Schichten der Haut verhindert (beispielsweise durch weißes Paraffin), sowie Verbesserung der Bindung von Wasser in der Haut, beispielsweise durch Harnstoff oder durch Addition von zusätzlichem Wasser auf die trockenen äußeren Schichten der Haut, beispielsweise durch hydrophile Cremes. Dabei werden fette Salbengrundlagen für trockene Haut oder hydratisierende Öl-in-Wasser-Emulsionen bei weniger trockener Haut angewendet. Die medikamentösen Therapien gliedern sich in topische und systemische Therapien. Die topische Therapie umfasst Calcineurin-Inhibitoren (Pimecrolismus, Tacrolismus), Glucocortikoide (Hydrocortison, Bethamethasonvalerat, Fluticasonpropionat, Clobetasolpropionat, Triamcinolonacteonid), Schieferöle und Steinkohlenteer. In der system ischen Therapie der Neurodermitis finden Antikörper bisher nur vereinzelt Anwendung (teilweise im Off-Label use). Omalizumab (Anti-IgE, ( MX2007009436 (A )) Tocilizumab (anti-IL-6-Rezeptor-Antagonist ( US2017121412 (A1)), Dupilumab (IL-4/IL-13-Rezeptor-Antagonist), Ustekinumab (Bindung der p40 Untereinheit von IL23 und IL12; US2011002918 (A1)) und niedermolekulare Verbindungen wie Azathioprin, Ciclosporin, Mycophenolat Mofetil, Methotrexat, Retinoide (Alitretinoin) Anwendung. IL25 ( PH12017500403 (A1 ) und IL31 ( US2017044253 (A1)) Antikörper sind zwar für die Indikation Neurodermitis patentiert worden, davon hat es nur Nemolizumab (IL31) fast bis zur Marktreife geschafft.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung
Die bisher bekannten Therapieoptionen sind in der Regel begleitet von mehr oder minder starken unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zum einen die Kompliance bzw. Adhärenz des Patienten verringern und zum anderen auch das Infektionsrisiko (besonders bei Antikörperbehandlung) steigern oder wie in Falle der Glucocorticoide Hautveränderungen hervorrufen und daher einer Anwendungsbefristung unterliegen. Ein Ausweg ist hier eine Intervalltherapie. Tacrolismus kann Infektionen der Haut mit Bakterien (Follikulitis) oder Viren (HPV-induzierte Erkrankungen wie z. B. Verrucae vulgares oder Herpes simplex-Infektionen) auslösen und steigert die Lichtempfindlichkeit der Haut. Dithranol ist schwierig zu dosieren. Eine Überdosierung führt zu Hautschäden (Bläschenbildung, Nekrose). Bei einer Behandlung mit Ciclosporin und des möglichen Ausbleibens eines Impferfolges bzw. aufgrund möglicher Komplikationen sind Schutzimpfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Bei Glucocorticoiden steht die Hautatrophie an vorderster Stelle; in den Intertrigenes (Achselhöhle, Leisten) besteht zusätzlich auch das Risiko von Superinfektionen und im Gesicht das Auslösen von Rosazea und Steroidakne. Unter einer Fumarsäureester-Therapie werden häufig Leukozytopenie, Lymphozytopenie sowie eine Eosinophilie beobachtet. Besonders in den ersten Wochen nach Therapiebeginn treten bei bis zu 60 % der Patienten gastrointestinale Beschwerden und Flush-Symptome auf. Bei Retinoiden bereiten irreversible Hyperostosen, die Cheilitis (tritt bei nahezu 100 % der behandelten Patienten auf) und die lang anhaltende Teratogenität Probleme; bei Metothrexat ist die Hepatotoxizität problematisch. Die systemische Applikation besonders der Anti-TNFalpha Antikörper greift in das Immunsystem ein. Bei Adalimumab treten vermehrt Infektionen auf, Reaktionen an der Injektionsstelle (Exantheme, Urtikaria, Juckreiz). Das Risiko schwerer Infektionen einschließlich einer Sepsis, in seltenen Fällen auch mit tödlichem Ausgang, ist unter anti-TNFalpha Therapie erhöht. Bei Infliximab sind akute Infusionsreaktionen häufig. Diese sind meist milde und mit Frösteln, Kopfschmerzen, Flushing, Übelkeit, Dyspnoe oder Infiltration an der Infusionsstelle verbunden. Bei Patienten mit Infliximab spezifischen Antikörpern ist die Wahrscheinlichkeit einer Infusionsreaktion höher. Aber auch anaphylaktoide Reaktionen unabhängig vom Vorliegen Infliximab-spezifischer Antikörper sind möglich.
Ausgehend von dem eingangs zitierten Stand der Technik ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das inflammatorische Geschehen bei nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen wie insbesondere Erkrankungen, die mit Schuppenbildung einhergehen wie Psoriasis, Neurodermitis und Pytiriasis capitis zu unterbrechen.
Lösung der Aufgabe
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 sowie durch eine Verwendung gemäß Anspruch 24.
Erfindungsgemäß soll beispielsweise die epidermale Hyperproliferation und insbesondere die gestörte Differenzierung der Keratinozyten bei Psoriasis beseitigt oder zumindest stark gemildert werden. Ferner sollen Neurodermitis-Effloreszenzen wenigstens weitgehend beseitigt werden.
Die obige Aufgabe wird gelöst durch eine Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen gemäß Anspruch 1, wobei sie wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombination aus wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz und wenigstens einer lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanz enthält.
Die Aufgabe wird ferner durch eine Verwendung gemäß Anspruch 24 gelöst.
Die Unteransprüche stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
Idealerweise ist das Endziel einer Therapie bei einer pathologisch veränderten Haut, die Wiederherstellung einer normalen Hautfunktion und eines normalen Hautbildes. Die Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Form einer wirkstoffhaltigen pharmazeutischen Zubereitung soll topisch oder lokal erfolgen, um den oder die Wirkstoffe direkt an den Ort der Entzündung zu applizieren. Eine Belastung mit starken unerwünschten Arzneimittelwirkungen, wie sie die systemischen Antikörper oder die Fumarsäureester-Behandlung zeigen, kann so vermieden werden. Der oder die Wirkstoffen dürfen im Vergleich zu den Kortikoiden die Hautstruktur nicht negativ verändern. Ihre wesentliche Eigenschaft ist die Modulation der am Krankheitsbild beteiligten Zytokine und Interleukine. Im Gegensatz zu den Antikörpern wird dabei nicht das bereits entstandene Zytokin oder Interleukin gebunden, sondern dessen Ausschüttung oder Entstehung (Transkription auf Genebene oder Reifung) unterbunden und auf diese Art und Weise der sich selbst unterhaltende inflammatorische Prozess unterbrochen. Folglich ist die Entstehung von TNFalpha, IL17A, IL23, IL12 durch den oder die Wirkstoffe zu unterbinden. Idealerweise werden auch andere am Entzündungsgeschehen beteiligte Botenstoffe aktiv beeinflusst.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine injizierbare und topisch anwendbare Zubereitung zur Anwendung bei Psoriasis, Neurodermitis und anderen Erkrankungen des entzündlichen nicht-Mikroorganismus-verursachten Formenkreises.
Die beschriebene Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Verbindungen enthält, die lysosomotrop und antiapoptotisch wirksam sind. Die therapeutische Wirkung der Zubereitung wird durch antioxidative Verbindungen, die insbesondere auch V-ATPase-protektiv sind, verstärkt. Die V-ATPase-protektive Wirkung wird durch die antioxidativen Inhaltsstoffe der Grundlage, durch eingearbeitete antioxidative, ein- oder mehrfach ungesättigte Verbindungen oder durch intramolekulare antioxidativ wirksame funktionelle Gruppen erreicht.
Die Kombination lysosomotroper und V-ATPase-protektiver Eigenschaften führt insgesamt zu einer Verstärkung des modulierenden Effekts lysosomotroper Verbindungen auf die Expression der die Erkrankung kennzeichnenden Zytokine und Chemokine und damit einer effektiveren, schnelleren und besseren Wiederherstellung eines normalen Hautbildes.
Das Krankheitsbild der Psoriasis ist durch eine epidermale Hyperproliferation mit gestörter Differenzierung der Keratinozyten (Basalzellen) gekennzeichnet. Die Verhornung an den befallenen Stellen erfolgt sowohl beschleunigt (die Hautschicht erneuert sich vorzeitig innerhalb von nur drei bis sieben Tagen) als auch vermehrt (hyperkeratotisch) und unter Verlust des Stratum granulosum. Sie ist in ihrem Aufbau und ihrer Funktion gestört (parakeratotisch). Die Ausdifferenzierung der Zellen erfolgt nicht mehr vollständig. Durch die ständige Neubildung der Basalzellen in der untersten Schicht der Oberhaut werden die darüber liegenden Zellen kontinuierlich nach oben geschoben, wo sie langsam austrocknen, verhornen und die oberste Hornschicht der Haut bilden.
Die an Neurodermitis erkrankte Haut zeigt erythematöse Flecken, die nicht gut abgegrenzt sind und oft wund und mit schwerem Pruritus (Juckreiz) assoziiert sind. Auch hier erfolgt Ausdifferenzierung der Zellen nicht mehr vollständig. Die trockene und spröde Haut im Anfangsstadium der Neurodermitis ist ein Indiz dafür.
Das regulatorisches Element zur Kontrolle der Zellpopulation, der Ausbildung von Organen und histologischen Strukturen (hier der Haut) ist die Apoptose - der kontrollierte Zelltod (Huppertz, B. et al.; Anat. Embryol. 1999; 200: 1-18). Störungen im Prozessablauf dieses hochspezifischen Werkzeugs in den Keratinozyten ist eine Erklärung dafür, dass eine komplette Ausdifferenzierung nicht stattfindet. Die menschliche Haut enthält vor allem Ceramide in der „Kittsubstanz“ zwischen den abgestorbenen Hornzellen des Stratum corneums. Ceramide sind in den Bilayern der Hornschicht fest verankert und bilden dort zusammen mit weiteren Hautbestandteilen die wichtigste natürliche Barriere und wirken dem Austrocknen der Haut entgegen (Lautenschläger, H.; Kosmetik International 1999; 11: 124-126). Ceramide, insbesondere das C16-Ceramid, dessen Gehalt in apoptotischen Zellen stark ansteigt, spielen bei der Apoptose eine entscheidende Rolle (Thomas, R.L. et al.; J. Biol. Chem. 1999; 274: 30580-30588). Längerkettige Ceramide (> C20) sind dagegen nicht pro apoptotisch aktiv und sind daher für die Ausbildung der Barrierefunktion verantwortlich. Im akuten Schub sind hohe Mengen der chemotaktisch wirksamen Zytokine IL16, Eotaxin, „macrophage-derived-chemokine“ (MDC), „thymus and activation regulated chemokine“ (TARC), „regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted“ (CCL5) sowie das lösliche CD30 im Blut nachweisbar“ (Altmeyer, P.; Die Online Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Umweltmedizin; L20.9; abgerufen im Juli 2017). CCL5 ist ein Chemokin, das über seinen CCR5 Rezeptor Apoptose induzieren kann (Murooka, T. et al.; J. Biol. Chem. 2006; 281: 25184-25194). Die Modulation der Apoptose in Keratinozyten ist daher ein therapeutischer Ansatzpunkt zu Wiederherstellung der natürlichen Barrierefunktion der Haut.
Nur vollständig ausdifferenzierte Keratinozyten können ihre Aufgabe erfüllen, nicht aber solche, die durch vorzeitige Apoptose nicht den für ihre Funktion wichtigen Habitus und Ceramid-Gehalt erreicht haben. Gleiches gilt für die Ausbildung eines belastbaren Zellverbandes, der die Barrierefunktion gegen den Feuchtigkeitsverslust darstellt. Im Laufe der Ausdifferenzierung steigt der Ceramid-Gehalt von 3,8 ± 0,2 (Stratum basale / spinosum) über 8,8 ± 0,2 (Stratum granulosum) auf 18,1 ± 0,4 % (Stratum corneum) an (Elias, P.M.; Curr Probl Dermatol. 1989; 18: 10-21). Daraus leitet sich das Ziel der erfindungsgemäßen Zubereitung für beide Erkrankungen ab: Stabilisierung der normalen Zellvitalität und Verhinderung der vorzeitigen Apoptose.
In den bisherigen Apoptose-Modellen wird die Induktion der Ceramid deNovo Synthese, der proteolytische Abbau der aSMase (saure Sphingomyelinase) und aCERase (saure Ceramidase) in Lysosomen als Ursache für den C16-Ceramid Anstiegs innerhalb des Gesamtceramid-Anstiegs angesehen (Elojeimy, S. et al.; FEBS Lett. 2006; 580: 4751-4756; Hurwitz, R. et al.; Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1994; 375: 447-450). Eine selektive Entstehung von C16-Ceramid ist mit diesem Modell aufgrund der fehlenden Selektivität der involvierten Ceramidsynthase (CerS) nicht erklärbar. Eine C16-Ceramid-Synthese findet nicht statt, dagegen hauptsächlich eine Synthese des nicht apoptotisch wirksamen C24:1-Ceramid (Laviad E.L. et al.; J Biol Chem. 2008; 283: 5677-5684).
Ein Paradigmenwechsel hin zum Lysosom als Ursprung des gemessenen C16-Ceramids eröffnet neue Möglichkeiten hinsichtlich der Erklärung der Entstehung des Krankheitsbildes der Psoriasis als auch dessen topischer Behandlung. Das neue Modell (vgl. 1A und 1B) stellt sich in Kurzform wie folgt dar: Die Ursache des C16-Ceramid-Anstiegs ist eine Veränderung des Sphingolipid-Metabolismus im Lysosom und nicht die Induktion der deNovo Ceramid-Synthese. Im intakten Lysosom hydrolysiert die saure Ceramidase Ceramid zu Sphingosin. Durch eine einfache Erhöhung des pH-Werts im Lysosom kann die reverse Ceramid-Synthese-Aktivität der aCERase aktiviert werden. Ohne Energie- / ATP-Verbrauch können aus langkettigen Fettsäuren und Sphingosin langkettige Ceramide (C16-Ceramid in Gegenwart von Palmitinsäure) synthetisiert werden (Okino, N. et al.; J. Biol. Chem. 2003; 278: 29948-53).
Als lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanzen können erfindungsgemäß solche eingesetzt werden, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen, die als essentielles Strukturelement eine basische, aliphatische und protonierbare Seitenkette oder Ringstruktur, einen pK_a Wert zwischen 6 und 8,5, sowie einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten log P Wert > 4,0 besitzen.
Als Seitenkette kommt beispielsweise eine n-aliphatische Kette mit 3 Kohlenstoff-Atomen in Betracht. Je nach Anforderungen an die Molekülstruktur sind auch längerer Ketten, z. B. solche mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einsetzbar.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird teilweise neben der IUPAC-Angabe des Namens einer chemischen Verbindung die Bezeichnung „NB“, zusammen mit einer Nummer verwendet, z.B. „NB 01“. Hierbei handelt es sich um eine interne Bezeichnung der Erfinder, welche lediglich der Vereinfachung der Protokollierung der durchgeführten Experimente dient und die Orientierung in der Liste der untersuchten chemischen Verbindungen erleichtert. Im Zweifel ist der IUPAC-Name maßgeblich.
Konkrete chemische Verbindungen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind solche, wobei die wenigstens eine lysosomotrope antiapoptotisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propan-1-aminen, insbesondere, 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 01), 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 02), Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-propan-1-amin), Trimipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin); 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethanaminen, insbesondere N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15), N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 16); 3-phenothiazin-10-ylpropan-1-aminen, insbesondere 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 03), 2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2-phenothiazin-10-ylethyl)ethanamin (NB 08), N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1-amin (NB 40), N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1-amin (NB 39), Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1-amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Thioridazin (10-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazin), Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1-amin); 3-phenoxazin-10-ylpropan-1-aminen, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 37), N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 20), 10-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl]propyl]phenoxazin (NB 36); 3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-ylidene)propan-1-amine, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 38), 3- (5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 31), Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)hexahydropyrimidinen, insbesondere 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)propan-1 ,3-diaminen, insbesondere N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 41), N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 46); 3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)propan-1-aminen, insbesondere 3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 21); 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazolen, insbesondere 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol (NB 43); 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazol (NB 44); -(3-aminopropyl)-1,4-benzoxazin-3-onen, insbesondere 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1,4-benzoxazin-3-on (NB 48); N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diaminen, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamin (NB 10); 1-naphthylmethanaminen, insbesondere 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1-naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); . 3-carbazol-9-ylpropan-1-aminen, insbesondere 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 05), 3-carbazol-9-yl-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 30),9-[3-[(3S,5R)-4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl]propyl]carbazole (NB 42), 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06),.9-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl]propyl]carbazol (NB 19),.3-carbazol-9-yl-N-[2-[4-[2-[3-carbazol-9-ylpropyl(methyl)amino]ethyl]-2,5-dimethoxy-phenyl]ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 45); 2-carbazol-9-ylethanamine, insbesondere N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methyl]carbazole (NB 18); 7-chloroquinolin-4-aminen, insbesondere Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-N,1-N-diethylpentane-1,4-diamin); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Von diesen offenbarten chemischen Verbindungen sind die folgenden bevorzugt, da sie in in vitro-Verdrängungstests (Verdrängung von Lysosomen markierenden Fluoreszenzfarbstoffen aus Lysosomen) als Maß für die Stärke der Lysosomotropie und in Tierexperimenten vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben:

Insbesondere solche Substanzen, wobei die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propan-1-amine, 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 01); Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-propan-1-amin); N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15); 3-phenothiazin-10-ylpropan-1-amine, 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-am in (NB 03); Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1-amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1-amin); 3-phenoxazin-10-ylpropan-1-amine, N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 37); 3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-ylidene)propan-1-amine, 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 38); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1'-f][7]annulen-11 -ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin);
insbesondere 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)hexahydropyrimidine, 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)propan-1,3-diamine, N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 41); 3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 21); 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole, 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol (NB 43); 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazol (NB 44); insbesondere 4-(3-aminopropyl)-1,4-benzoxazin-3-one, 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-1,4-benzoxazin-3-on (NB 48); insbesondere N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamine, N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamin (NB 10); 1-naphthylmethanamine, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1-naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); 3-carbazol-9-ylpropan-1-amine, 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 05); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 06); 2-carbazol-9-ylethanamine, N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methyl]carbazol (NB 18); Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-N,1-N-diethylpentane-1,4-diamin); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.

Desweiteren sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Benzazepin-Grundgerüst ableiten, also Benzazepin-Derivate; insbesondere 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1-yl)propan-1-amine, 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 01); Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-propan-1-amin); Trimipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1amin); N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Phenothiazin-Grundgerüst ableiten, also Phenothiazin-Derivate, insbesondere 3-phenothiazin-10-ylpropan-1-amine, 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 03);Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1-amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Thioridazin (10-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazin), Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1-amin); sowie Mischungen davon.
Darüber hinaus sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Phenoxazin-Grundgerüst ableiten, also Phenoxazin-Derivate, insbesondere 3-phenoxazin-10-ylpropan-1-amine, N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 37); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Annulen-Grundgerüst ableiten, also Annulen-Derivate, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-ylidene)propan-1-amine, 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 38); Nortriptyline (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)hexahydropyrimidine, 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)propan-1,3-diamine, N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 41); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Benzazozin-Grundgerüst ableiten, also Benzazozin-Derivate, insbesondere 3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 21); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Des Weiteren sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Benzoxazin-Grundgerüst ableiten, also Benzoxazin-Derivate, insbesondere 4-(3-aminopropyl)-1,4-benzoxazin-3-one, 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1,4-benzoxazin-3-on (NB 48); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Darüber hinaus sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Carbazol-Grundgerüst ableiten, also Carbazol-Derivate, insbesondere 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole, 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol (NB 43); 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazol (NB 44); 3-carbazol-9-ylpropan-1-amine, 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 05); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06); 2-carbazol-9-ylethanamine, N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methyl]carbazol (NB 18); 3-carbazol-9-ylpropan-1-amine; deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen, bevorzugt, die sich vom Naphthyl-Grundgerüst ableiten, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamin (NB 10); insbesondere 1-naphthylmethanamine, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1-naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Als bevorzugte lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanzen, welche pharmazeutisch/ und pharmakologisch gut charakterisiert sind, haben sich im Humanversuch, in Tierexperimenten und in in vitro Untersuchungen insbesondere die folgenden Verbindungen als besonders vielversprechend herausgestellt: Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin); Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amin; 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06); Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-N,1-N-diethylpentane-1,4-diamin); Chlorprothixen ((3Z)-3-(2-chlorothioxanthen-9-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Der vorliegenden Erfindung kommt eine besondere Bedeutung zu, wenn die eingesetzten lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen noch mit wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz kombiniert werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die antioxidativ wirksame Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: ein- oder mehrfach ungesättigten Verbindungen, insbesondere ein- oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren, bevorzugt Linolsäure (C_18:2-Fettsäure), Gamma-Linolensäure (C_18:3-Fettsäure), Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure; ein- oder mehrfach ungesättigte Öle pflanzlichen Ursprungs, insbesondere Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl; Terpene, insbesondere Tocopherol, Retinol, Aescin, Betacarotin; Polyphenole, insbesondere Rutosid, Quercetin; Ginkgolide und Ascorbinsäure; sowie Mischungen davon.
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Die galenische Zubereitung des gewünschten Arzneimittels wird wie üblich an den pharmazeutisch/pharmakologischen Bedarf angepasst.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann beispielsweise als halbfeste Zubereitung in Form einer Creme, einer Salbe, einem Hydrogel, einem Oleogel, einer Paste, einer Umschlagspaste, einer Lotion, einer Milch, einer Emulsion, einer liposomalen Formulierung einer Suspension oder eines wirkstoffhaltigen Pflasters vorliegen.
Bei Bedarf kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch als flüssige Zubereitung in Form einer wässrigen, hydrophilen oder hydrophoben Flüssigkeit vorliegt, welche bei Bedarf einen oder mehrerer Lösungsvermittler enthält, formuliert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder die Kombination dieser mit wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz in einer pharmazeutischen Grundlage enthält, insbesondere Salbengrundlage, gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe einschließend, vor.
Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann die pharmazeutische Grundlage wenigstens eine antioxidativ wirksame Substanz sein, insbesondere eine Fettsäure (C18:2).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann grundsätzlich jede, dem Fachmann wohl bekannte, pharmazeutische Grundlage zum Einsatz kommen, jedoch sind solche Grundlagen bevorzugt, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Wollwachsen; Fettalkoholen, insbesondere Wollwachsalkoholen, Cetylstearylalkohol, Decyloleat; Sonnenblumenöl, Erdnussöl, raffiniertem und hydriertem Erdnussöl, pflanzlichen Hartfetten, Hartparaffin, aliphatischen Kohlenwasserstoffen (C40-C60); Stearaten; dickflüssigem Paraffin, weißem Vaselin, ungesättigte Fettsäuren, Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl oder andere ein- oder mehrfach ungesättigte Verbindungen, die antioxidativ sind und das RedOx-Potential in der Zelle stabilisieren; sowie Mischungen davon.
Zusätzlich zu den im Rahmen der vorliegenden Erfindung offenbarten Wirkstoffen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusätzlich Harnstoff und/oder Salicylsäure enthalten, um die Abschuppung und/oder die Keratolyse zu beschleunigen und/oder zu unterstützen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorteilhaft zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen eingesetzt.
Bei Praxisversuchen hat sich herausgestellt, dass Haut- und Schleimhauterkrankungen, insbesondere Psoriasis Typ I und Typ II, bevorzugt Psoriasis vulgaris, Psoriasis guttata, Psoriasis nummeralis, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa; insbesondere Neurodermitis, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis sowie Pytiriasis capitis mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erfolgreich und im Wesentlichen nebenwirkungsfrei behandelt werden können.
Als bislang umfassend getestete Zusammensetzung kam im Rahmen der therapeutischen Freiheit als lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz Amitriptylin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und als antioxidativ wirksame Substanz C18:2-Fettsäuren, zum Einsatz. Durch diese Kombinationen verschwanden die Hauterscheinungen bei Psoriasis, Neurodermitis und Pytiriasis capitis praktisch vollständig innerhalb von 3 Wochen lokaler Applikation.
Der Gehalt der erfindungsgemäßen Zubereitung am Antioxidans C18:2-Fettsäure ist mit 0,5 % (m/m) um ein Vielfaches höher als von Antioxidantien, die als Hilfsstoffe zur Stabilisierung von pharmazeutischen Zubereitungen typischerweise eingesetzt werden. C18:2-Fettsäure ist in der erfindungsgemäßen Zubereitung ein Wirkstoff und ist als solcher deklariert.
Ferner kann beispielsweise als lysosomotrope antiapoptotisch wirksame Verbindung 3-Carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06) den Anstieg des C16-Ceramid-Gehalts unter pro apoptotischer Stimulation (z. B. TNFalpha in 1B) unterbinden. NB 06 löst einen dem Chloroquin vergleichbaren Anstieg des intralysosomalen pH-Werts von 4,6 - 4,8 auf 6,2 - 6,4 aus (lysosomotroper Effekt). Die Aktivität der aCERase verschiebt sich hin zur ihrer Synthase-Aktivität. C24:1-Ceramid aus der deNovo Ceramid-Synthese wird nicht mehr abgebaut und sondern reichert sich an (z. B. TNFalpha in 1B). Der Anstieg von C24:1-Ceramid ist daher die Folge einer Anreicherung und nicht mehr einer Synthese-Induktion.
Mit der lokalen Applikation einer erfindungsgemäßen lysosomotropen Verbindung kann dementsprechend eine vorzeitige Apoptose und unzureichende Ausdifferenzierung von Keratinozyten verhindert werden und bietet eine neue Behandlungsoption von Psoriasis, Neurodermitis und Pytiriasis capitis.
Der biologische Angriffspunkt von NB 06 in der lebenden Zelle ist das Lysosom, die Hauptwirkung die Lysosomotropie. Folglich sind alle Stoffwechsel- und Signalübertragungswege durch NB 06 beeinflussbar, die über das Lysosom laufen. NB 06 greift nicht nur in die klassischen metabolischen Vorgänge wie Proteolyse und Abbau von Membranlipiden ein, sondern verändert auch die Präsentation von Lipid-Antigenen. Lysosomale Lipid-Bindungs-Proteine sind notwendig, um Lipid- oder Glycolipid-Antigene wie die vier MHC-I-like Glycoproteine CD1a-d zu präsentieren (Kolter, T. et al.; FEBS Lett. 2010; 584: 1700-1712). Im Hybridisierungsexperiment wurde die zeitabhängige Genexpression von bekannten, an Entzündungsreaktionen beteiligter Gene in humanen Mono-Mac-6-Zellen unter Lipopolysaccharid (LPS), in Kombination mit NB 06 oder nur unter NB 06 über einen Zeitraum von 6 Stunden betrachtet (Ergebnisse in 2B und 3A). LPS (E. coli Serotyp 0111: B4) stimuliert die mit Entzündungsreaktionen vergesellschaftete Gene in Mono-Mac-6-Zellen. NB 06 liefert so einen Einblick in die Lysosomen abhängige Genexpression. Durch NB 06 beeinflussten Gene aus 3A sind an folgenden biologischen Prozessen beteiligt (Auswahl): CXCL3, CXCL2 - Neutrophilen-Zellmigration, CCL4 - Makrophagen und NK-Zellmigration; T-Zell-DC-Wechselwirkungen, CCL20 - Th17-Antworten; B-Zellen und DC-Homing zu Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe, CXCL10 - entzündungsfördernd, Th1-Antwort; Th1, CD8, NK-Zellmigration, Apoptose (Griffith, J.W. et al.; Annu. Rev. Immunol. 2014; 32: 659-702), PTX3 - Förderung der Fibrozyt-Differenzierung, Regulierung der Entzündung und Komplementaktivierung, wesentliche Komponente der humoralen angeborenen Immunität (Magrini, E. et al.; Trends Mol. Med. 2016; 22: 497-510), PTGS2 - induzierbares Enzym (konstitutiv in Gehirn und Niere exprimiert), Expression erhöht in einer Vielzahl von Zellen als Reaktion auf Zytokine, Mitogene und Endotoxine (Kurumbail, R. Curr. Opin. Struct. Biol. 2001; 11: 752-760), ICAM1 - Leukozytenadhäsion und Leukozyten-Transendothel-Migration (TEM) (Yang, L. et al.; Blood. 2005; 106: 584-592), IL23A - Vermittlung von angeborenen und adaptiven Armen des Immunsystems (Expression des IL-23-Rezeptors) (Memari, B. et al.; J. Immunol. 195 (2015) 4479-4491), . IL6 - das stärkste pro inflammatorische Zytokin (Schaper, F. et al.; Cytokine Growth Factor Rev. 2015; 26: 475-487) und TNFalpha - ein multifunktionelles pro inflammatorisches Zytokin, das zur Tumornekrosefaktor-Superfamilie gehört. Diese Gene spielen eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl biologischer Prozesse wie Apoptose, Induktion von Genen, Lipidstoffwechsel, Zytokinsekretion, Zellaktivierung, Zelltod, Zelladhäsion, Zelldifferenzierung, Zellstimulation und Zellproliferation. NB 06 zeigt hier seine modulierende Eigenschaften auf die Genexpression verschiedener pro inflammatorischer Botenstoffe (Interleukine und Zytokine), die auch ohne Auslösen einer Entzündung vorhanden ist. Lysosomotrope Verbindungen wie NB 06 können daher auch als Therapeutika zur Unterbrechung entzündlicher Prozesse und damit zu deren Behandlung eingesetzt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen, die ausschließlich auf den lysosomotropen, antiapoptotischen Effekt zielen, bestehen demnach nur aus einer inerten Grundlage und dem oder den lysosomotropen Wirkstoff. Als Anwendungsbeispiel ist eine Zubereitung von Amitriptylin in der Grundlage „Lysosomotrope antiapoptotischen Zubereitung“ (4) zur Behandlung der Psoriasis / Neurodermitis verwendet worden.
Der saure intralysosomale pH-Wert (4,6 - 4,8) wird durch die vakuolare H+-ATPase (V-ATPase, EC 3.6.3.6) und eine lysosomale Redox-Kette, die Protonen in das Lumen von Lysosomen transportiert, aufgebaut und aufrecht erhalten. Als Energiequelle verwendet die lysosomale RedOx-Kette zytoplasmatisches NADH (Gille, L. et al.; Arch Biochem Biophys. 2000; 375: 347-54), die V-ATPase ATP als Energiequelle (Pillay, C.S. et al.; Biochem J. 2002; 363: 417-429). Die V-ATPase ist die wesentliche Protonenpumpe zur Bildung und Aufrechterhaltung des lysosomalen Protonengradienten. Die V-ATPase besitzt zwei Regelmechanismen: Eine reversible Dissoziation oder Reorganisation der Funktionseinheiten V1 und V0 je nach Glukosekonzentration im Cytosol. Neben der glukoseabhängigen Regulation ist die ATPase-Aktivität der V-ATPase ist auch vom zytosolischen Glutathion (GSH) und damit vom zytosolischen RedOx Potential abhängig. Die katalytisch aktive 73 kDa Untereinheit besitzt eine konservierte Region (P-LOOP) mit zwei Cystein (Cys) -Resten an den Positionen 254 und 532, die Disulfidbrücken ausbilden können. Das Thiol-Disulfid-Gleichgewicht ist RedOx-empfindlich und erlaubt die Regulation der V-ATPase über das RedOx-Potential im Zytoplasma (Pillay, C.S. et al.; Biochem J. 2002; 363: 417-429). Bei einem übermäßigen Abfall des zytosolischen GSH-Spiegels bilden Cys 254 und 532 eine Disulfidbrücke und blockieren somit das katalytische Zentrum. Die gebildete Disulfid-Brücke ist nahezu irreversible. Sobald sie ausgebildet ist, kann sie durch physiologische GSH-Konzentrationen im Zytoplasma nicht mehr vollständig getrennt werden (Nishi, T. et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3:94-103). Die V-ATPase bleibt irreversibel teilweise gehemmt. Als Folge beginnt der pH-Wert im Lysosom zu steigen und nähert sich dem zytosolischen pH-Wert an. Sowohl aSMase als auch aCERase verlieren Schritt für Schritt ihre Hydrolyseaktivität. Im Gegensatz zu aSMase weist aCERase abhängige pH-Werte auf zwei verschiedene enzymatische Aktivitäten auf: eine Ceramid-Hydrolase-Aktivität (optimaler pH-Wert von 4,0 - 5,0) und eine ATPunabhängige Reverse-Ceramid-Synthase-Aktivität (revaCERase) (optimaler pH-Wert 5,5 - 6,5) (He, X. et al.; Anal Biochem. 2003; 314: 116-120). Die lysosomale NADHabhängige RedOx-Kette transportiert zwei einzelne Elektronen von zytosolischen NADH zu Sauerstoff im lysosomalen Lumen, gefolgt von zwei Protonen (Gille, L. et al.; Arch Biochem Biophys. 2000; 375: 347-54). Eine Hemmung durch eine RedOx-Potential-abhängige Modifikationen wie die Bildung von Disulfidbrücken ist nicht bekannt. Wenn NADH stark abgereichert ist, fällt auch diese Protonenpumpe aus. Über NADH ist sie auch an den zytosolischen RedOx Pool gekoppelt.
Durch die Erhöhung der pH-Werts im Lysosom wird die reverse aCERase-Aktivität der aCERase aktiviert. Sie besitzt die folgende Substrat-Spezifität: Palmitin- (C16, 35%), Stearin- (C18, 30%) und Eicosansäure (C20 oder länger <15%) des maximalen Umsatzes (Referenz ist C12, Dodecansäure ) (Okino, N. et al.; J Biol Chem. 2003; 278: 29948-29953). Unter diesen Bedingungen kann der Apoptose-Marker C16-Cer spezifisch aus Sphingosin und Palmitinsäure ohne Energie / ATP-Verbrauch erzeugt werden. Das daraus abgeleitete Modell der lysosomalen, V-ATPase-funktionsabhängigen Steuerung der C16-Ceramid-Synthese durch die reverse Synthase-Aktivität der aCERase und die Beschreibung der Funktion der lysosomalen V-ATPase als entscheidendes Trigger-Enzym (Schalter) zur Bildung von C16-Ceramid in der Zelle ist ein wichtiger Baustein zum Verständnis der C16-Ceramid-Entstehung in der Apoptose. Die irreversible Ausbildung der Disulfid-Brücke zwischen den Cysteinen 254 und 532 in der katalytisch aktiven ATPase-Einheit V1 ist ein wichtiger Meilenstein zur C16-Ceramid-Synthese im Lysosom und damit zur Apoptose. Dieser Oxidationsprozess ist der vielbeschriebene „Point of no Return“ in der Signaltransduktion innerhalb der Zelle hin zur Apoptose. Damit ist auch eine entscheidende Kenngröße für die Wirkung pro und antiapoptotischer Verbindungen definiert.
Die Kombination aus lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativem / Lysosomen protektivem Therapieansatz ist ein synergistischer Therapieansatz, der in der Lage ist, sowohl die sich selbstverstärkende Entzündungsreaktion bei Psoriasis und anderen CCR6-getriebenen Krankheiten zu unterbrechen, als auch die Ausbildung der protektiven, ceramidreichen den Bilayern der Hornschicht zu fördern und zu sichern. Die topische Applikation der Kombination ist ein Ansatz zur Minimierung und Vermeidung möglicher negativer Effekte, die mit einer breiten Immunsuppression durch systemische Anwendung von Antikörpern verbunden sind, bei vergleichbarem Therapieerfolg.
Die topisch anwendbare Zubereitung kann unabhängig von „klinisch relevanten aktive Infektionen“ (beispielsweise aktive Tuberkulose) angewendet werden. Vermehrt auftretende Infektionen (obere Atemwege, Pilzinfektion an der Mundschleimhaut, Entzündung der Bindehaut (Konjunktivitis) und eine Pilzinfektion an Haaren, Nägeln oder der Haut (Tinea) wurden zum Beispiel bei der systemischen IL17A-Antikörpertherapie beschrieben. Bei der beschriebenen Psoriasis Zubereitung zur topischen Anwendung ist kein vermehrtes Infektionsrisiko zu erwarten.
Pharmazeutische Zubereitungen, die auf den synergistischen lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativem / Lysosomen protektivem Therapieansatz zielen, bestehen demnach aus einem oder mehreren einem lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen, einem oder mehreren antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffen und einer Grundlage. Als Anwendungsbeispiel ist eine Zubereitung von Amitriptylin in der Grundlage „Lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektiven Zubereitung“ ( 4 D - K, 5 und 6) zur Behandlung der Psoriasis / Neurodermitis verwendet worden.
Vorteile der Erfindung
Die bisher topisch in der Psoriastherapie und teilweise auch in der Neurodermitistherapie verwendeten Wirkstoffe (Dithranol, Steinkohlenteer, Retinoide und Vitamin D3 Derivate) erzeugen in der Regel ROS, steigern das intrazelluläre RedOx-Potential verbrauchen Reduktionsäquivalente und versuchen so über eine Apoptose-Induktion die epidermalen Hyperproliferation mit gestörter Differenzierung der Keratinozyten zu bekämpfen. „Untersuchungen zur Behandlungsqualität in Deutschland zeigen, dass die mittlere Krankheitsschwere auch unter regelmäßig von Dermatologen betreuten Psoriasis-Patienten relativ hoch und die Lebensqualität zum Teil deutlich eingeschränkt bleibt. Diese Befunde lassen vermuten, dass Patienten zu lange mit ineffektiven Medikamenten/Verfahren behandelt werden.“ (S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris (Nast, A. et al.; AWMF online 2011, AWMF-Register Nr. 013/001; I_S3, 1-199). Die Induktion der Apoptose der Keratinozyten in der topischen Therapie verfehlt das Therapieziel der Erscheinungsfreiheit, das heißt die Abwesenheit von kutanen Symptomen der Psoriasis. Im Gegensatz dazu ist im Krankheitsbild der Neurodermitis die vorzeitige Apoptose die Ursache der Läsionen in der Haut.
Ein Paradigmenwechsel hin zur Prävention der Apoptose und Stabilisierung der Keratinozyten wie oben beschrieben ist das erfolgversprechendere Therapieziel. Nur vollständig ausdifferenzierte Keratinozyten können ihre Aufgabe erfüllen, nicht aber solche, die durch vorzeitige Apoptose nicht den für ihre Funktion wichtigen Habitus und Ceramid-Gehalt erreicht haben.
Mit einer lokalen Bereitstellung von Reduktions-Äquivalenten wird nicht nur die Bildung der Disulfid-Brücke der lysosomalen V-ATPase verhindert (protektiver Effekt), sondern auch membranlipidprotektive Reduktions-Äquivalente bereitgestellt, die in der Zelle entstehende ROS und Lipidperoxide unschädlich machen. Die nicht zu Zellschutzzwecken benötigten Reduktions-Äquivalente stehen dem Reduktionsmittel-Pool der Zelle zur Verfügung und müssen nicht regeneriert werden. Das Antioxidans BHT* zeigt in 2A diesen Effekt, indem es die deNovo-Synthese von C24:1-Ceramid begünstigt und somit die Ausbildung der protektiven, ceramidreichen den Bilayern der Hornschicht fördert. NADPH / NAD(P)H verbrauchende Syntheseschritte sind die Reduktion von 3-Ketosphinginan zu Sphinginan (durch die 3-Ketosphinginan-Reduktase) und von Dihydroceramid zu Ceramid (durch die Dihydroceramid-Desaturase). Diese beiden Reduktionsschritte stehen unter diesen Bedingungen weniger in Konkurrenz zur Neutralisation von ROS. Es ist auch eine Begründung der Wirksamkeit von Schwarzkümmel (Nigelia sativa), Olivenöl, Kakaobutter oder Vitamin A / B12, beschrieben in Patent US2017189466 (A1 )). Bei mittleren bis schweren Formen der Psoriasis und der Neurodermitis ist der rein antioxidative / Lysosomen protektive Therapieansatz nicht ausreichend, Therapieziel des normalen Hautbildes zu erreichen.
Zusammensetzung der Zubereitung
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass man topisch applizierbare Zubereitungen herstellt, die eine Kombination aus

a) einem oder mehreren lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen und einer Grundlage;
b) einem oder mehreren lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen und einer antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Grundlage;
c) einem oder mehreren einem lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen, einem oder mehreren antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffen und einer Grundlage; und
d) einem oder mehreren lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen, antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffen und einer Grundlage sind. Daneben können für die topische Anwendung geeignete Zusatzstoffe, Zusatzwirkstoffe und ggf. Hilfsstoffe vorhanden sein, die eine verbesserte Effizienz der Wirkstoffe herbeiführen. Die verbesserte Effizienz ist durch verbesserte Penetration oder ein Depot-/ Retardierungseffekt Effekt charakterisiert.

Erfindungsgemäße halbfeste Zubereitungen sind eine Creme, eine Salbe, ein Hydrogel, ein Oleogel, eine Paste, ein Sirup, eine Umschlagspaste oder ein wirkstoffhaltiges Pflaster; flüssige Zubereitungen sind eine Lösung, eine Lotion, eine Milch, eine Suspension. Erfindungsgemäße Grundlagen sind alle Basiszubereitungen des Europäischen Arzneibuchs (Ph.Eur.), des Deutschen Arzneibuchs (DAB) des Deutschen Arzneimittelkodex (DAC) und des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF). Bei weitergehenden Anforderungen bedingt durch die individuellen Gegebenheiten des Wirkstoffs an die Rezepturgrundlage sind auch spezielle kommerziell verfügbare Grundlagen erfindungsgemäße Grundlagen.
Weitere erfindungsgemäße topische Zubereitungen sind Spüllösungen, ein Stift, ein Stäbchen, ein Schaum, ein Shampoo, ein Spray oder ein Dosierspray (Zubereitungen in Druckbehältnissen).
Eingeschlossen als erfindungsgemäße Zubereitung sind alle Vorstufen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung, insbesondere wirkstoffhaltige Konzentrate und Granulate zur Herstellung.
Die halbfesten topischen lysosomotrop und antiapoptotisch wirksamen Zubereitungen enthalten den lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoff seine Salze, mögliche Derivate oder Prodrugs bevorzugt in einem Massenanteil von 0,0001 bis 5 % (m/m, bezogen auf den reinen Wirkstoff), insbesondere bevorzugt von 0,005 bis 1 %, ganz besonders bevorzugt von 0,01 bis 0,5 % und vor allem 0,025 bis 0,1 %; sowie Wasser, Emulgatoren, Salben- und Gelgrundlagen, Gelbildner, Zusatzstoffe (Duftstoffe, Konservierungs- und Stabilisierungsmittel), Zusatzwirkstoffe.
Die halbfesten topischen lysosomotrop und antiapoptotisch und antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven wirksamen Zubereitungen enthalten den lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoff seine Salze, mögliche Derivate oder Prodrugs bevorzugt in einem Massenanteil von 0,0001 bis 5 % (m/m, bezogen auf den reinen Wirkstoff), insbesondere bevorzugt von 0,005 bis 1 %, ganz besonders bevorzugt von 0,01 bis 0,5 % und vor allem 0,025 bis 0,1 %; den oder die antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffe bevorzugt in einem Massenanteil von 0,0001 bis 50%, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 30 %, ganz besonders bevorzugt; 0,20 bis 25 % und vor allem 0,25 bis 20 %; sowie Wasser, Emulgatoren, Salben- und Gelgrundlagen, Gelbildner, Zusatzstoffe (Duftstoffe, Konservierungs- und Stabilisierungsmittel), Zusatzwirkstoffe.
Die halbfesten erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise sein: O/W-, W/O-Emulsionen, Hydro- und Oleogele, bevorzugt aus Kohlenwasserstoffen, natürlichen oder synthetischen Fetten, Ölen, Wachsen, Fettalkoholen, Fettsäureestern, Fettsäurepartialestern, Glyceride (wie Mono-, Di,- Triglyceride), Lecithinen , Phospholipiden, Sphingolipide, Ganglioside, Cerebroside, Phosphatidycholin, Ceramide, lipo- oder amphiphile Pflanzenstoffen, natürliche Hydrokolloide (wie Casseinate, Gelatine, Pektine), synthetische oder partialsynthetische Kolloide oder Mischungen hiervon, insbesondere Acrylatpolymere (Carbomere) oder Cellulosepolymere, Wasser, Alkohole; insbesondere bevorzugt aus 4,0 g Glycerolmonostearat 60, 6,0 g Cetylalkohol, 7,5 g Mittelkettige Triglyceride (Neutralöl), 25,5 g Weißes Vaselin, 7,0 g Macrogol-20-glycerolmonostearat, 10,0 g Propylenglycol, 40,0 g gereinigtes Wasser (O/W Emulsion), ganz besonders bevorzugt aus 2(4-tert-Butylbenzyl)propionaldehyd, Decyloleat, Glycerolmonostearat, Macrogolstearylether, Methyl-4-hydroxybenzoat, Natrium-ethyl-4-hydroxybenzoat, Stearinsäure, Trometamol, gebleichtes Wachs, Wasser (O/W Emulsion).
Erfindungsgemäße lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Wirkstoffe sind auch die Salze, mögliche Derivate, Vorstufen oder Prodrugs der beschriebenen Wirkstoffe, die eine lysosomotrope Wirkung besitzen.
Erfindungsgemäße antioxidative / Lysosomen protektive / V-ATPase protektive Wirkstoffe sind ein- oder mehrfach ungesättigte Verbindungen, in der Grundlage enthalten oder eingearbeitet sind, die antioxidativ sind und das RedOx-Potential in der Zelle stabilisieren; insbesondere ein- oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren, besonders bevorzugt Linolsäure (C18:2-Fettsäure), Gamma-Linolensäure (C18:3-Fettsäure), Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure; insbesondere ein- oder mehrfach ungesättigte Öle, besonders bevorzugt Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl; insbesondere Terpene, besonders bevorzugt Tocopherol, Retinol, Aescin, Betacarotin; insbesondere Polyphenole, besonders bevorzugt Rutosid, Quercetin, insbesondere Ginkgolide, Ascorbinsäure
Sofern sinnvoll, können dem therapeutischen Ziel dienliche Zusatzwirkstoffe ausgewählt sein. Insbesondere bevorzugt sind Zubereitungen, worin 0,01 bis 30 % (m/m), bevorzugt 5 bis 20%, vor allem 3-10 % Harnstoff; worin 0,1 bis 30%, bevorzugt 1 bis 10 %, vor allem 2 bis 10% Polidocanol enthalten sind.
Weitere Vorteile und Merkmale ergeben sich aufgrund der im Folgen beschriebenen experimentellen Daten sowie anhand der Zeichnung.
Es zeigt:

1A ein Modell der C16-Ceramid-Generierung im Lysosom durch die reverse Aktivität der aCERase;
1B den schematisch dargestellten Ceramidmetabolismus in der Zelle;
2A die Quantifizierung von ausgewählten Ceramiden in mononukleären Zellen von Humanblut (PBMC);
2B und 3 die Ergebnisse einer Expression von ausgewählten differenziert exprimierten Genen in humanen Mono-Mac-6-Zellen;
4A bis 4C einen Therapieverlauf eines psoriatischen Ekzems an der Oberseite eines Handgelenkes mit einer lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanz gemäß der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer ersten Ausführungsform;
4D bis 4K einen Langzeittherapieverlauf eines psoriatischen Ekzems an der Oberseite eines Handgelenkes mit einer Kombination aus einer lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanz und einer antioxidativ wirkenden Substanz gemäß der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer zweiten Ausführungsform;
5A bis 5D den Therapiefortschritt bei einem neurodermitischen Ekzem der linken Armbeuge;
6A und 6B einen Therapieverlauf eines Psoriasisherdes an der Ohrmuschel; und
6C und 6D einen Therapieverlauf eines Psoriasisherdes an der Kopfhaut einer Patientin;

Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
In vitro Untersuchungen

Als in vitro Untersuchung wurde die Verdrängung des Lysosomen markierenden Fluoreszenzfarbstoffs LysoTracker Red DND-99 aus Lysosomen gemessen. Die Verdrängung (Stärke der Fluoreszenz) ist vom lysosomalen pH-Wert abhängig und die erhaltenen IC₅₀ Messwerte können zur Bestimmung der Lysosomotropie von basischen amphiphilen Verbindungen herangezogen werden (Lemieux, B. et al.; Anal. Biochem. 2004; 327: 247-251 249). Niedrige IC₅₀ Messwerte charakterisieren eine stark lysosomotrope Substanz. Fluoreszenzdetektion bei 577 ± 3 nm (Anregung) und 590 ± 4 cm (Emission). Die Aktivität der Substanzen wurde in Triplikaten bestimmt und ist als Median ± SE angegeben. Tabelle 1: IC₅₀ Messwerte der Verdrängung des Lysosomen markierenden Fluoreszenzfarbstoff LysoTracker Red DND-99 aus Lysosomen

Leitsubstanz	Untersuchte Substanzen	IC₅₀ Red DND-99 Verdrängung [µM]
3-(5,6-dihydrobenzo[b]-[1]benzazepin-11-yl)propan-1-amin	Imipramin	5 ± 2
	3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 02)	16 ± 1
3-phenothiazin-10-ylpropan-1-amin	Chlorpromazin	11 ± 3
	Levomepromazin	14 ± 2
	3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 03)	12 ± 3
	2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2-phenothiazin-10-ylethyl)ethanamin (NB 08)	15 ± 5
	N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1-amin (NB 39)	9 ± 1
3-phenoxazin-10-ylpropan-1-amin	N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 37)	13 ± 3
3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-ylidene)propan-1-amin	Amitriptylin	12 ± 2
	3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 38)	10 ± 4
1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2', d][7]annulen-11-yl)hexahydropyrimidin	1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrim idi n (NB 24)	11 ± 4
N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)propan-1,3-diamin	N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 46)	17 ± 2
3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)propan-1-amin	3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 21)	17 ± 2
2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol	3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol (NB 43)	99 ± 2
1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazole	4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazol (NB 44)	15 ± 3
4-(3-aminopropyl)-1,4-benzoxazin-3-one	4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-1,4-benzoxazin-3-on (NB 48)	38 ± 4
N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamine	N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamin (NB 10)	112 ± 6
1-naphthylmethanamine	2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1-naphthylmethyl)ethanamin (NB 12)	96 ± 6
3-carbazol-9-ylpropan-1-amine	3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amine(NB 06)	19 ± 5
	9-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]propyl]carbazol (NB 19)	9 ± 1
	3-carbazol-9-yl-N-[2-[4-[2-[3-carbazol-9-ylpropyl(methyl)amino]ethyl]-2,5-dimethoxy-phenyl]ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 45)	10 ± 3
	9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methyl]carbazole (NB 18)	33 ± 3
7-chloroquinolin-4-amin	Chloroquin	5 ± 2

Beispiel 2
Herstellung
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden hergestellt, indem man den oder die Wirkstoffe in eine Grundlage einarbeitet, beispielsweise in Aponorm Drehkruken mit einem halbautomatischen TopiTec Rührsystem, 1000 UpM, 3 min Rühren bei Raumtemperatur. Alternativ sind andere Herstellungsverfahren und Geräte zu Herstellung einsetzbar, die gleiche Qualität der erfindungsgemäßen Zubereitung gewährleisten.
Beispiel 3
Anwendung
Die erfindungsgemäße Zubereitung eignet sich zur topischen und dermatologisch/therapeutischen Anwendung auf der Haut, Haar, Nägel, Schleimhaut (abhängig von der gewählten Grundlage) bei Säugetieren insbesondere Menschen. Die erfindungsgemäße Zubereitung wird dabei mehrmals täglich angewendet und die Einzeldosis auf der erkrankten Haut verteilt, insbesondere durch Einreiben.
Durch die Wahl der passenden Applikationsform und pharmazeutischen Qualität ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination auf jeder Körperoberfläche, einschließlich des Magen-Darmtrakts, der Körperhöhlen (Mundhöhle, Nase, Vagina) und des äußeren Gehörgangs möglich, insbesondere die aurale, buccale, intraartikuläre, intrauterine, intranasale, perkutane, sublinguale, vaginale, transdermale Applikation oder die Anwendung als Spüllösung. Sind besondere Anforderungen (beispielsweise Sterilität, Osmolarität, Viskosität) an die Applikationsform im Europäischen oder Deutschen Arzneibuch oder einer anderen Pharmakopoe gestellt, wird dies bei der Herstellung gewährleistet.
Beispiel 4
Therapieversuch
Topische Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung bestehend aus Amitriptylin 0,03% in einer lysosomotropen und antiapoptotischen Zubereitung, sowie einer kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativem / Lysosomen protektivem und V-ATPase protektiven Zubereitung zur Behandlung der Psoriasis. Amitriptylin wurde als lysosomotroper und antiapoptotischer Referenz-Wirkstoff ausgewählt, da es in einer Anwendungsstudie (2%ige Creme) mit der Indikation „neuropathischem Schmerz“ über 6 und 12 Monate topisch appliziert wurde, ohne dass eine signifikante systemische Absorption stattgefunden hat und nur minimale Nebenwirkungen zu verzeichnen waren (Lynch, M.E. et al.; J Pain. 2005; 10:644-649). Der Amitriptylin-Massenanteil der erfindungsgemäßen Zubereitung liegt mit 0,03 % weit darunter und ist daher als unproblematisch in Bezug auf schwere unerwünschte Wirkungen einzustufen.

Grundlage „Lysosomotrope antiapoptotischen Zubereitung“ (O/W Creme, Basiscreme DAC)

je 100g bestehend aus:
Glycerolmonostearat 60	4,0 g
Cetylalkohol	6,0 g
Mittelkettige Triglyceride (Neutralöl, Miglyol 812)	7,5 g
Weißes Vaselin	25,5 g
Macrogol-20-glycerolmonostearat	7,0 g
Propylenglycol	10,0 g
Gereinigtes Wasser	40,0 g

Lysosomotrope antiapoptotische Zubereitung (O/W Creme)	0,03 %
Amitriptylin	0,030 g
Grundlage „Lysosomotrope antiapoptotische
Zubereitung“	ad 100,0 g

Grundlage „Lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektiven Zubereitung“ (O/W Creme)
0,5% / 0,5 g ungesättigte Fettsäuren (C18:2), je 100 g Creme, als antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektiver Wirkstoff in 2(4-tert-Butylbenzyl)propionaldehyd, Decyloleat, Geruchsstoff; Glycerolmonostearat, Macrogolstearylether, Methyl-4-hydroxybenzoat, Natrium-ethyl-4-hydroxybenzoat, Stearinsäure, Trometamol, gebleichtes Wachs, gereinigt Wasser (Handelsname: Linola®, Dr. Wolff, Bielefeld, Deutschland)

Kombinierten Iysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/WCreme)	0,03 %
Amitriptylin	0,030 g
Grundlage „Lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPasea protektiven Zubereitung“	100,0 g

Beide Cremes werden durch Zugabe von 1,2 ml einer Amitriptylin-Lösung (25 mg/ml) und Einarbeitung in die Grundlage (halbautomatischen TopiTec Rührsystem, 1000 UpM, 3 min Rühren bei Raumtemperatur in Aponorm Drehkruken) hergestellt.
Therapieversuch im Rahmen eines individuellen Heilversuchs:

Anamese: Die Patientin (6 Jahre) hat seit drei Jahren vor Beginn des individuellen Heilversuchs Probleme mit der Haut (juckende Ekzemherde an den Beugeseiten der Arme, den Handgelenke und am Hals) und eine deutlich lichenifizierte Haut an den Armbeugen und den Handgelenken. Diagnose durch Dermatologen: aktuell: Mildes atopisches Ekzem, vorjährig: chronisch atopisches Ekzem, mit spontaner Verschlechterung.
Therapiehistorie: Die Patientin befand sich dreijähriger Therapie bei verschiedenen Hautärzten und Dermatologen. Folgende Therapieversuche wurden innerhalb dieses Zeitraums unternommen:
Topisch: I) Individualrezeptur: Harnstoff 5% in Excipial Lipolotion; II) Alfason Repair; III) Allergika Basissalbe (weisses Vaselin, dickflüssiges Paraffin); IV) Individualrezeptur: Triclosan 4,0 g, Glycerin 85% 20,0 g, Excipial U Lipolotio ad 200,0 g; V) Locacorten-Vioform (Flumetasonpivalat, Clioquinol; Kombination aus mittelstark wirksamem Glukokortikoid und einem bakteriostatisch wirkenden Antiseptikum); VI) Hydrophile Chlorhexidindigluconat-Creme 0,5 % / 1 % (NRF 11.116.); Wasserhaltige Hydrophile Salbe (DAB 2008); VII) Individualrezeptur: Lipophile Polidocanol-Creme 5 % /10% (NRF 11.119.); VIII) Individualrezeptur: Chlorhexidindigluconat-Lösung (wässrig, 20%) 20,0 g, Basiscreme DAC ad 100 g; IX) Individualrezeptur: Triclosan 1,0 g, Thesit 2,5 g, Basiscreme DAC ad 50,0 g; X) Advantan 0,1% Creme.
Systemisch: Zyrtec / Cetirizin-Saft und Fenistil Tropfen symptomatisch gegen den Juckreiz).

Die bisherigen Therapieansätze sind haben die Integrität der Haut der Patientin nicht wiederhergestellt. Die Haut ist seit Ausbruch der Psoriasis an den Beugeseiten der Arme und den Handgelenke gerötet, rissig, teilweise offen oder mit Schorf bedeckt. Die Patientin klagt über starken bis sehr starken Juckreiz an den betroffenen Stellen und kratzt sich, sodass blutige und teilweise nässende Wunden entstehen. 4A zeigt die Ausgangssituation des rechten Handgelenks, das die am stärksten angegriffene Haut zeigt; in 5A ist linke Armbeuge zu sehen.
Lösungsansatz mit der „Lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %. 30 mg Amitriptylin sind in 100 g Grundlage „Lysosomotrope antiapoptotische Zubereitung (O/W Creme)“ / Basiscreme DAC (Bombastus, Freital, Deutschland) eingearbeitet und werden 2x täglich dünn auf die betroffenen Hautstellen (hier rechtes Handgelenk) aufgetragen. Beobachtet wurden im Therapieverlauf, die Stärke des Juckreizes und die Beschaffenheit der Haut (Hautbild, Rötungen, offene Stellen).
Überprüfung des Therapieerfolgs: Nach 5 Tagen Behandlung ist das Hautbild sichtbar verbessert (4B). Die offenen und die schorfbedeckten Stellen sind signifikant reduziert. Der Juckreiz an den Handgelenken und der Armbeuge ist zurückgegangen. Die Patientin kratzt kaum noch. Am Tag 7 verschlechtert sich das Hautbild (4C). Bläschenbildung oberhalb der behandelten Stellen, starker Juckreiz, permanentes Kratzen der Patientin an den unbehandelten Stellen. Patientin ist unruhig, schlecht gelaunt.
Erweiterter Lösungsansatz mit der „Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“. Auf den neuerlichen Psoriasis-Schub hin wird die Behandlung der Hautstellen mit der „Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ fortgesetzt. 30 mg Amitriptylin sind der Grundlage „Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme)“ (Linola®, Dr. Wolff, Bielefeld, Deutschland) eingearbeitet und werden 2x täglich auf die betroffenen Hautstellen (rechtes Handgelenk) aufgetragen. 0,5% Fettsäuren (C18:2), ungesättigt sind der Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Wirkstoff in der Grundlage. Beobachtet wurden im Therapieverlauf, die Stärke des Juckreizes und die Beschaffenheit der Haut (Hautbild, Rötungen, offene Stellen).
Überprüfung des Therapieerfolgs: Die Haut am rechten Handgelenk der Patientin regeneriert sich zusehends (4D bis 4G) und bildet ein normales Hautbild aus. Der Juckreiz am Handgelenk ist verschwunden. Die normale Hautfunktion ist wiederhergestellt. Nach 45 Tagen Behandlung wird zur Stabilisierung und Prävention nur die „Lysosomen protektive und V-ATPase protektive“ Grundlage auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen. Das Hautbild ist frei von Ekzemherden, lediglich leichte sklerotische Veränderungen sind infolge der Psoriasis-Plaques noch vorhanden. Die Patientin ist frei von Juckreiz und Schmerzen. Nach 13 Tagen konservativer Therapie mit die „Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven“ Grundlage, zeigen sich wieder stärkere Rötungen und leichte Schuppenbildung. Zur Sicherung des Therapieerfolgs und der weiteren Regeneration der Haut, wurde ein weiteres dreiwöchiges Behandlungsintervall mit der „Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ durchgeführt. Mittlerweile ist die Haut am Handgelenk stabil und das Hautbild ist von der normalen Haut nicht mehr zu unterscheiden.
Die linke Armbeuge ist in den ersten 22 Tagen nach dem Lösungsansatz für das rechte Handgelenk behandelt worden. Nach 15 Tagen ist das Hautbild bereits so stabil gewesen, sodass die Erhaltungsbehandlung mit „Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Grundlage“ begonnen werden konnte. Der Juckreiz ist zu diesem Zeitpunkt verschwunden. Nach 44 Tagen mit „Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Grundlage“ ist das Hautbild frei von Ekzemherden und Rötungen.
Nachweis der Überlegenheit des erfindungsgemäßen Zubereitung: Der synergistische Therapieansatzes mit der Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" ist in der Lage, dass entzündliche Geschehen am Handgelenk der Patientin zu unterbrechen und die Haut / die Keratinozyten in die Lage zu versetzen, sich vollständig zu regenerieren. Das Rezidiv beim Wechsel auf die bekannte „Lysosomen protektiven und V-ATPase protektive“ Zubereitung lässt das Entzündungsgeschehen erneut aufflackern. Genauso wenig ist die „lysosomotrope und antiapoptotische“ Zubereitung in der Lage, das Entzündungsgeschehen zu unterdrücken, wenngleich bereits hier im Vergleich zur Kortisontherapie eine deutliche Verbesserung des Hautbildes festzustellen ist.
Beispiel 5
Klinische Ergebnisse
1A zeigt ein Modell der lysosomalen C16-Ceramid-Generierung durch die reverse Aktivität der aCERase. Steuerung durch den pH-Wert im Lysosom durch die irreversible Schalter-Funktion der lysosomalen V-ATPase. 1B zeigt den Ceramidmetabolismus in der Zelle: Vernetzung der Ceramid (deNovo)-Synthesen mit dem Modell der C16-Ceramid-Generierung im Lysosom durch die reverse Aktivität der aCERase.
1A zeigt insbesondere den Wirkungsmechanismus der vorliegenden Erfindung (ohne hieran gebunden zu sein): Amitriptylin als beispielhafter Wirkstoff in einer erfindungsgemäßen kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" und lysosomotropen, antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 % verhindert die Hydrolysen von Sphingomyelin und Ceramid. Sphingosin und Palmitinsäure stehen der revers arbeitenden aCERase zur C16-Ceramid-Synthese nicht mehr ausreichend zur Verfügung.
1B zeigt den Ceramidmetabolismus in der Zelle: Vernetzung der Ceramid (deNovo)-Synthesen mit dem Modell der C16-Ceramid-Generierung im Lysosom durch die reverse Aktivität der aCERase. Amitriptylin als Wirkstoff in der erfindungsgemäßen kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 % und lysosomotropen, antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 % verhindert die Hydrolysen von Sphingomyelin und Ceramid. C24:1 Ceramid aus der deNovo-Synthese wird nicht mehr im Lysosom hydrolysiert und reichert sich an.
In Keratinozyten wirkt sich der Effekt positiv aus. Ausdifferenzierte Keratinozyten haben hohe Ceramidgehalte.
Das aktive Lysosom stellt Sphingosin für den zweiten Ceramid-Syntheseweg über die Ceramid-Synthasen bereit, die bevorzugt Ceramide > C20 synthetisieren. Das Antioxidans in der antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) stabilisiert die Lysosomenfunktion. In der kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 % steht dagegen die Versorgung mit Reduktionsäquvalenten für die Ceramid deNovo Synthese im Vordergrund.
2A zeigt die Quantifizierung von ausgewählten Ceramiden in human-PBMC durch Applikation der angegebenen Verbindungen / Stimuli nach 4 h Inkubationszeit. Änderung von C16- und C24:1-Ceramid durch TNFalpha +/- NB 06, BHT* (2,6-Di-tert.-butyl-4-methoxy-phenol) und NB06. Die Ceramidgehalte sind als Mittelwerte ± SE, n = 3 angegeben. One-way ANOVA in Kombination mit einem post-hoc t-Test und Bonferroni's correction for multiple testing, P <0.0001 (1-way ANOVA); Signifikant mit P <0.05: ***gegen Kontrolle, *TNFalpha gegen TNFalpha + NB 06.
2B zeigt den Einfluss von NB 06 auf LPS-induzierte, in differenziert exprimierten Genen in der totalRNA von Mono-Mac-6 Zellen: Zeitabhängigkeit von CSF3 und CCL18. Zwei weitere im Hybridisierungsexperiment signifikant durch NB 06 veränderte Gene unter LPS-Stimulation, die im Entzündungsgeschehen der rheumatoiden Arthritis involviert sind. Signifikanz wird angenommen, wenn der numerische Wert der differentiellen Genexpression > 1.5 ist. *Signifikanz von LPS+NB 06 gegen LPS.
3A zeigt die Expression von ausgewählten differenziert exprimierten Genen in Mono-Mac-6-Zellen. Human-Mono-Mac-6-Zellen wurden mit 1 ng / ml LPS (E. coli-Serotyp 0111: B4) +/- 5 µM NB 06 (Vorinkubation 30 min) oder nur mit 5 µM NB 06 behandelt (1, 2, 4 oder 6 h). 3A zeigt den Einfluss von NB 06 auf LPS-induzierte, differenziert exprimierte Gene in der totalRNA von Mono-Mac-6 Zellen: Zeitabhängigkeit von CXCL3, CCL4, CCL20, PTX3, CXCL10, CXCL2, PTGS2 und ICAM1 - acht im Hybridisierungsexperiment signifikant durch NB 06 veränderte Gene unter LPS-Stimulation. 3B stellt die Ergebnisse für CXCL2, IL6, IL23A und TNFalpha dar, vier in der Real-Time PCR signifikant durch NB 06 veränderte Gene unter LPS-Stimulation. Signifikanz wird angenommen, wenn der numerische Wert der differentiellen Genexpression > 1.5 ist. *Signifikanz von LPS+NB 06 gegen LPS.
4A bis 4K zeigt den Therapiefortschritt des rechten Handgelenks durch Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung zur topischen Anwendung „Lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ bis Tag 7 nach Applikationsbeginn und der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ ab Tag 7 bis Tag 45), danach 13 Tage Stabilisierung mit der „Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)“, ab Tag 58 zur Sicherung und kompletten Regeneration Weiterbehandlung mit „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ (bis Tag 84). (K) Linkes Handgelenk nach 15 Tagen Behandlung mit der Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %", danach 71 Tage mit der „antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)“.
4A zeigt Ekzemherde auf der Oberseite des Handgelenks (rechten Hand) zu Beginn der Behandlung.
4B zeigt dieselben Herde 4 Tage nach Beginn Behandlung mit der „Lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“. Signifikant verringerter Juckreiz, kaum noch Kratzen durch Patientin.
4C zeigt 7 Tage nach Beginn Behandlung mit der Lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Neurodermitis Ausbruch, Bläschenbildung begleitet von starker Unruhe und starkem Juckreiz an den betroffenen Stellen, wieder vermehrtes Kratzen. Wechsel auf die „Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung“ (O/W Creme) 0,03 %".
4D zeigt die betroffenen Hautareale 6 Tage nach Beginn der Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung“ (O/W Creme) 0,03 %". Reduzierte Ekzemherde, kein Juckreiz, keine Bläschen mehr vorhanden.
4E zeigt den weiteren Therapieverlauf 15 Tage nach Behandlung der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung“ (O/W Creme) 0,03 %".
4F zeigt die Situation 22 Tage nach Behandlung der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung“ (O/W Creme) 0,03 %". Offene Stellen sind kaum noch zu erkennen, stark verbessertes Hautbild.
4G zeigt die betroffenen Hautareale 40 Tage nach Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“. Offene Stellen oder Rötungen sind kaum noch zu erkennen, fast normales Hautbild.
4H zeigt die Situation 45 Tage nach Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ und 13 Tage mit der „antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)“ zur Stabilisierung. Leichtes Jucken tritt wieder auf. Erneute Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung“ (O/W Creme) 0,03 %".
4I zeigt die betroffenen Hautstellen 16 Tage nach der erneuten Behandlung mit der der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“. Furchenbildung geht weiter zurück. Regeneration und Rückbildung schreitet voran, Häutchenbildung vergleichbar Sonnenbrand. (Reizung durch chloriertes Poolwasser/ Heliotherapie) möglich.
4J: Zustand 26 Tage nach der erneuten Behandlung mit der der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“. Fast normales Hautbild erreicht. Minimale Häutchenbildung noch vorhanden.
4K zeigt die Oberseite des nur leicht betroffenen Handgelenks der linken Hand zum Vergleich. 15 Tage „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“, danach 71 Tage mit der „antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)“ zur Stabilisierung. Nach 15 Tagen Therapie sind keine Anzeichein eines Ekzems mehr vorhanden.
5 zeigt den Therapiefortschritt eines neurodermitischen Ekzems der linken Armbeuge durch Anwendung der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ bis Tag 7 nach Applikationsbeginn und der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ ab Tag 7 bis Tag 15. Stabilisierung ab Tag 16 mit der „antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)“ zur Stabilisierung.
5A zeigt die Ekzemherde in der linken Armbeuge zu Beginn der Behandlung.
5B zeigt den Zustand 4 Tage nach Beginn der Behandlung mit einer lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Deutlich verringerte Ekzemherde, nur noch leichte Rötungen. Kein Juckreiz.
5C zeigt die Situation 15 Tage nach Beginn der Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“. Wechsel auf „antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)“ zur Stabilisierung). Offene Stellen sind kaum noch zu erkennen, fast normales Hautbild.
5D zeigt die betroffenen Hautareale 15 Tage nach Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“ und 44 Tage mit der „antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)“ zur Stabilisierung. Kein Jucken, Haut ist stabil, zu, normales Hautbild und beschwerdefrei.
6 zeigt den Therapiefortschritt eines Psoriasisherdes an der Ohrmuschel und an der Kopfhaut einer Patientin durch Anwendung der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“.
6A und C zeigen die Psoriasisherde zu Beginn der Behandlung. Deutliche Lichenifikation bzw. erhabene Schorfbildung.
6B zeigt die Ohrmuschel am Tag 12 nach Applikationsbeginn der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“. Die Lichenifikation der Ohrmuschel ist fast vollständig verschwunden. Nur noch leichte Häutchenbildung im Rahmen der Hautregeneration zu sehnen. Vollständige Abheilung nach 15 Tagen Applikation.
6D zeigt die behaarte Kopfhaut 5 Tag Applikationsbeginn mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %“. Es ist keine Schorfbildung mehr zu sehen, die Kopfhaut ist im behandelten Bereich nur noch leicht gerötet.
Beispiel 6
Varianten der Zubereitung erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination
Die Kombination aus lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativem / Lysosomen protektivem Therapieansatz ist ein synergistischer Therapieansatz, der in der Lage ist, nicht nur die sich selbstverstärkende Entzündungsreaktion bei Psoriasis zu unterbrechen, sondern auch das Entzündungsgeschehen anderer Erkrankungen, bei denen die durch NB 06 modulierten Interleukine und Zytokine beteiligt sind, insbesondere rheumatoide Arthritis oder Morbus Crohn / Colitis ulcerosa. Durch Modifikation der Zubereitung sind auch innere Oberflächen, insbesondere das Darmepithel, die Gingiva oder die Vagina zugänglich.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung zur Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in der Mundhöhle sind alle oral, im Gastrointestinal-Trakt sind alle oral oder rektal verabreichbaren Arzneiformen erfindungsgemäße Zubereitungen, insbesondere Arzneiformen mit modifizierter / retardierter Wirkstofffreisetzung. Sie umfassen Suspensionen, liposomale Zubereitungen, Emulsionen, Komprimate, magensaftresistente Tabletten, magensaftresistente Kapseln, Tabletten, Kapseln oder Push-Pull Systeme, wirkstoffhaltige Kaugummis, Suppositorium, Sublingualtabletten, Haftpasten, Granulate oder deren retardierte Formen. Die Vaginalschleimhaut ist erfindungsgemäß mit (Vaginal-)Ovula und wirkstoffhaltigen Tampons, zugänglich.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung zur Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Gelenken, intramuskulär oder subkutan sind alle parenteral applizierbare Arzneiformen erfindungsgemäße Zubereitungen, insbesondere Arzneiformen mit oder ohne modifizierter / retardierter Wirkstofffreisetzung. Sie umfassen Lösungen, Suspensionen, Kristallsuspensionen, liposomale Zubereitungen oder Emulsionen. Die Applikation von Liposomen, insbesondere multilamellare, mehrschichtige, konzentrische Doppelschichten, bietet den Vorteil, dass die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination insbesondere der antioxidative / Lysosomen protektive Wirkstoff, insbesondere Tocopherol, meist sehr lipophil ist und so zusammen mit dem lysosomotropen, antiapoptotischen Wirkstoff homogene, hydrophile, mit Wasser mischbare Lösung appliziert werden kann. Der Gehalt des Antioxidans, insbesondere an Tocopherol als Wirkstoff, ist um ein Vielfaches höher als bei Verwendung als Stabilisator für die pharmazeutische Zubereitung. Entsprechend ist Tocopherol in der Zubereitung als Wirkstoff und nicht als Hilfsstoff deklariert.
Weitere Zubereitungsmöglichkeiten im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Folgende (nach Applikationsort):

Haut: Carbomergel pH 5 / pH 6,5 (NRF S. 43.)
Emulgel: Propylenglycol, Butylhydroxytoluol, 2-Propanol, Propylenglycol, Cocoylcaprylcaprat, Carbomer, Diethylamin
Mund: Hypromellose-Haftpaste 40 % (NRF S. 42.)
Vagina: Vaginalgel pH 5 (NRF 25.3.)
Vaginalzäpfchen: analog zu (NRF 25.1.)
Vaginalkapseln: Bevorzugte Ausführungsformen sind Weichgelatinekapseln mit insbesondere ungesättigten Fettsäuren, Olivenöl, Mandelöl oder Nachtkerzensamenöl als Antioxidans und darin gelöstem oder dispergiertem lysosomotropen Wirkstoff oder einer Mischung von Wirkstoffen.

Zur Herstellung von O/W und W/O-Emulsionen kommt Folgendes in Betracht: Als lipophile / amphiphile Komponenten eignen sich Kohlenwasserstoffe, natürliche und synthetische Fette, Fettsäuren, Öle, Wachse Fettalkohole, Fettsäureester, Glycerin, Harnstoff, Glyceride (Mono- di), Lecithin,
Feste Formulierungen können beispielsweise Tabletten sein, in welche pharmazeutische Zubereitungen, die auf den synergistischen lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven Effekt zielen, bestehend aus dem Wirkstoff, der in eine Grundlage mit antioxidativ wirksamen Inhaltsstoffen eingearbeitet ist.
Eine halbfeste Zubereitung ist beispielsweise eine Zubereitung von Amitriptylin in einer Grundlage bestehend aus Fettsäuren (C18:2), ungesättigt; 2(4-tert-Butylbenzyl)propionaldehyd; Decyloleat; Geruchsstoff.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims

Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombination von wenigstens einer lysosomotropen antiapoptotisch wirksamen Substanz und wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass die nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen, insbesondere Psoriasis Typ I und Typ II, bevorzugt Psoriasis vulgaris, Psoriasis guttata, Psoriasis nummeralis, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa; insbesondere Neurodermitis, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis sowie Pytiriasis capitis umfassen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine lysosomotrope antiapoptotisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen, die als essentielles Strukturelement eine basische, aliphatische und protonierbare Seitenkette oder Ringstruktur, einen pK_a Wert zwischen 6 und 8,5, sowie einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten log P Wert > 4,0 besitzen.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope antiapoptotisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propan-1-aminen, insbesondere, 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 01), 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 02), Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-propan-1-amin), Trimipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin); 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethanaminen, insbesondere N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15), N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 16); 3-phenothiazin-10-ylpropan-1-aminen, insbesondere 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 03), 2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2-phenothiazin-10-ylethyl)ethanamin (NB 08), N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1-amin (NB 40), N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1-amin (NB 39), Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1-amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Thioridazin (10-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazine), Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1-amin); 3-phenoxazin-10-ylpropan-1-aminen, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 37), N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 20), 10-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl]propyl]phenoxazin (NB 36); 3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-ylidene)propan-1-amine, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 38), 3- (5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 31), Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1'-f][7]annulen-11 -ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)hexahydropyrimidinen, insbesondere 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)propan-1,3-diaminen, insbesondere N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 41), N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 46); 3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)propan-1-aminen, insbesondere 3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 21); 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazolen, insbesondere 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol (NB 43); 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazol (NB 44); -(3-aminopropyl)-1,4-benzoxazin-3-onen, insbesondere 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1,4-benzoxazin-3-on (NB 48); N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diaminen, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamin (NB 10); 1-naphthylmethanaminen, insbesondere 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1-naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); . 3-carbazol-9-ylpropan-1-aminen, insbesondere 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 05), 3-carbazol-9-yl-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 30),9-[3-[(3S,5R)-4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl]propyl]carbazol (NB 42), 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06),.9-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl]propyl]carbazol (NB 19),.3-carbazol-9-yl-N-[2-[4-[2-[3-carbazol-9-ylpropyl(methyl)amino]ethyl]-2,5-dimethoxy-phenyl]ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 45); 2-carbazol-9-ylethanamine, insbesondere N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methyl]carbazol (NB 18); 7-chloroquinolin-4-aminen, insbesondere Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-N,1-N-diethylpentane-1,4-diamin); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propan-1-aminen, insbesondere 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 01); Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-propan-1-amin), Trimipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin); N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15); 3-phenothiazin-10-ylpropan-1-aminen, insbesondere 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 03); Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1-amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Thioridazin (10-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazin), Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1-amin); 3-phenoxazin-10-ylpropan-1-aminee, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 37); 3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-ylidene)propan-1-amine, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 38); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)hexahydropyrimidine, insbesondere 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)propan-1,3-diamine, insbesondere N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 41); 3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 21); 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole, insbesondere 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol (NB 43); 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazole, insbesondere 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazol (NB 44); 4-(3-aminopropyl)-1,4-benzoxazin-3-one, insbesondere 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1,4-benzoxazin-3-on (NB 48); N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamine, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamin (NB 10); 1-naphthylmethanamine, insbesondere 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1-naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); 3-carbazol-9-ylpropan-1-amine, insbesondere 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amine (NB 05); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06); 2-carbazol-9-ylethanamine, N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methyl]carbazol (NB 18); Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-N,1-N-diethylpentane-1,4-diamin); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus: Benzazepin-Derivaten, insbesondere 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propan-1-amine, 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amin (NB 01); Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-propan-1-amin), Trimipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin); N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Phenothiazin-Derivaten, insbesondere 3-phenothiazin-10-ylpropan-1-amine, 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 03); Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1-amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1-phenothiazin-10-y!propan-2-amin), Thioridazin (10-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazin) Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1-amin); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Phenoxazin-Derivaten, insbesondere 3-phenoxazin-10-ylpropan-1-amine, N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amin (NB 37); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Annulene-Derivaten, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-ylidene)propan-1-amine, 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 38); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1'-f][7]annulen-11 -ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)hexahydropyrimidine, 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[2,1-b:1',2'-e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)propan-1,3-diamine, N'-(6,11-dihydro-5H-dibenzo[1,2-a:2',1'-d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1,3-diamin (NB 41); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Benzazozin-Derivaten insbesondere 3-(11,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 21); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Benzoxazin-Derivaten, insbesondere 4-(3-aminopropyl)-1,4-benzoxazin-3-one, 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1,4-benzoxazin-3-on (NB 48); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Carbazolderivaten, insbesondere 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole, 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol (NB 43); 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazol (NB 44); 3-carbazol-9-ylpropan-1-amine, 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 05); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06); 2-carbazol-9-ylethanamine, N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methyl]carbazol (NB 18); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Aminderivaten, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1-naphthyl)ethan-1,2-diamin (NB 10); insbesondere 1-naphthylmethanamine, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1-naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); 3-carbazol-9-ylpropan-1-amine; sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus: Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethyl-propan-1-amin); Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amin; 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1-amin (NB 06); Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-N,1-N-diethylpentane-1,4-diamin); Chlorprothixen ((3Z)-3-(2-chlorothioxanthen-9-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin); sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulen-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amin) ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine antioxidativ wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: ein- oder mehrfach ungesättigten Verbindungen, insbesondere ein- oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren, bevorzugt Linolsäure (C_18:2-Fettsäure), Gamma-Linolensäure (C_18:3-Fettsäure), Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure; ein- oder mehrfach ungesättigte Öle pflanzlichen Ursprungs, insbesondere Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl; Terpene, insbesondere Tocopherol, Retinol, Aescin, Betacarotin; Polyphenole, insbesondere Rutosid, Quercetin; Ginkgolide und Ascorbinsäure; sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie als halbfeste Zubereitung in Form einer Creme, einer Salbe, einem Hydrogel, einem Oleogel, einer Paste, einer Umschlagspaste, einer Lotio, einer Milch, einer Emulsion, einer liposomalen Formulierung, einer Suspension oder eines wirkstoffhaltigen Pflasters vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie als flüssige Zubereitung in Form einer wässrigen, hydrophilen oder hydrophoben Flüssigkeit vorliegt, welche nach Bedarf einen oder mehrerer Lösungsvermittler enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombinationen von wenigstens einer lysosomotropen antiapoptotisch wirksamen Substanz und wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz in einer pharmazeutischen Grundlage enthält., insbesondere Salbengrundlage, gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe einschließend, vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Grundlage wenigstens eine antioxidativ wirksame Substanz ist, insbesondere eine Fettsäure (C18:2).
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Grundlage ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wollwachsen; Fettalkoholen, insbesondere Wollwachsalkoholen, Cetylstearylalkohol, Decyloleat; Sonnenblumenöl, Erdnussöl, raffiniertem und hydriertem Erdnussöl, pflanzlichen Hartfetten, Hartparaffin, aliphatischen Kohlenwasserstoffen (C40-C60); Stearaten; dickflüssigem Paraffin, weißem Vaselin, ungesättigte Fettsäuren, Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl oder andere ein- oder mehrfach ungesättigte Verbindungen, die antioxidativ sind und das RedOx-Potential in der Zelle stabilisieren; sowie Mischungen davon.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Harnstoff und/oder Salicylsäure enthält.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen, insbesondere Psoriasis Typ I und Typ II, bevorzugt Psoriasis vulgaris, Psoriasis guttata, Psoriasis nummeralis, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa; insbesondere Neurodermitis, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis sowie Pytiriasis capitis umfassen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass als lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz Amitriptylin und als antioxidativ wirksame Substanz C18:2-Fettsäuren eingesetzt werden.