JP5021621B2 - 皮膚の結合組織病を治療するためのβ−2アドレナリン受容体作動薬 - Google Patents
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Description
本発明は薬理科学の分野に関する。皮膚の結合組織病、特に個体におけるエリテマトーデスの皮膚徴候を、個体の罹患した皮膚領域に対してβ2-アドレナリン受容体作動薬を投与することによって治療する、新規な原理を提供する。さらに、本発明は、鏡像異性的に富化されたまたは鏡像異性的に純粋な形態にあるβ2-アドレナリン受容体作動薬を含む、局所投与可能な組成物も対象とする。
皮膚型エリテマトーデスなどの皮膚の結合組織病に対する根治療法はない。今日、結合組織病の治療には強力なステロイド剤による局所療法が含まれ、これは時に抗マラリア薬または全身用免疫抑制剤と併用される。残念ながら、このような薬剤による治療には深刻な副作用があり、長期にわたって適用することはできない。
驚くべきことに、本発明者は、β2-アドレナリン受容体作動薬(略して「β2作動薬」)が、皮膚LEの患者に対して単独の治療的有効成分として適用された場合ですら、皮膚型エリテマトーデスの治療において強力な治療能力を有することを見いだした。本明細書に示した臨床データは、円板状エリテマトーデスに罹患した患者に対する局所用サルブタモールによる3週間のみの治療後の炎症病変の有意な改善を明らかに示している。亜急性皮膚エリテマトーデスと診断された別の患者では、局所用サルブタモールによる8週間の治療後に皮膚症状の完全寛解が観察された。注目すべきことに、これらの患者はこの疾患を数年にわたって有していたが、強力な副腎皮質ステロイドによる治療では限定的な効果しかみられなかった。
(i)β2-アドレナリン受容体作動薬、その生理学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩の、鏡像異性的に富化されたまたは鏡像異性的に純粋なR鏡像異性体の形態にある治療的有効成分;および
(ii)1つまたは複数の皮膚科学的に許容される賦形剤または担体。
本発明者は、結合組織病の治療、特に皮膚型エリテマトーデスの治療におけるβ2作動薬の有益な効果を認識した。
本発明の基礎をなす原理によれば、上述したβ2作動薬活性を呈する任意の薬剤または薬理学的ツールを、本明細書に定義した組成物、方法、および使用に適用することができる。
を含む、β2作動薬の群から選択される。
Z、Y、およびXは、非置換型、一置換型、二置換型、または三置換型のフェニル環を定義するように構造式Iのフェニル環の置換基を定義することを意味し、この際、Z、Y、およびXは同じでも異なってもよい。
アミテロール(4-アミノ--[[(1-メチルプロピル)アミノ]メチル]ベンゼンメタノール);
バメタン((ブチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシベンゼンメタノール);
ビトルテロール(4-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-1,2-フェニレン4-メチル安息香酸);
ブタキサミン(α-1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]エチル]-2,5-ジメトキシベンゼンメタノール);
カルブテロール([5-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル]尿素);
クレンブテロール(4-アミノ-3,5-ジクロロ--[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンメタノール);
クロルプレナリン(2-クロロ--[[(1-メチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンメタノール);
コルテロール(4-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-1,2-ベンゼンジオール);
デテレノール(4-ヒドロキシ--[[(1-メチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンメタノール);
ジオキセテドリン(4-[2-(エチルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル]-1,2-ベンゼンジオール);
エタフェドリン([1-(エチルメチルアミノ)エチル]ベンゼンメタノール);
エチルノルエピネフリン(2-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-ブタノール);
フェノテロール(5-[1-ヒドロキシ-2-[[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]-1,3-ベンゼンジオール);
フレロブテロール(α-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-2-フルオロベンゼンメタノール);
フォルモテロール(N-[2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[[2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド);
ヘキソプレナリン(4,4’-[1,6-ヘキサンジイルビス[イミノ(1-ヒドロキシ-2,1-エタンジイル)]]ビス-1,2-ベンゼンジオール);
インダカテロール(5-[2-[(5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン);
イソエタリン(4-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチルエチル)アミノ]ブチル]-1,2-ベンゼンジオール);
イソプロテレノール(イソプレナリン、(4-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル]-1,2-ベンゼンジオール);
マブテロール(4-アミノ-3-クロロ--[(ジメチルエチルアミノ)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンメタノール);
メドロキサロール(5-[2-[[3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルプロピル]アミノ]ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシベンズアミド);
メルアドリン(2-クロロ--[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシベンゼンメタノール);
ナルデテロール(α-[[[3-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピル]アミノ]メチル]-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンメタノール);
2-(メチルアミノ)-1-フェニル-1-プロパノール;
ノルブドリン(4-[2-(シクロブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-1,2-ベンゼンジオール);
ノルエピネフリン(アルテレノール、4-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1,2-ベンゼンジオール);
オルシプレナリン(メタプロテレノール、5-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル]-1,3-ベンゼンジオール);
ピクメテロール(4-アミノ-3,5-ジクロロ--[[[6-[2-(2ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]アミノ]メチル]-ベンゼンメタノール);
ピルブテロール(6-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-3-ヒドロキシ-2,6-ピリジンジメタノール);
プロカテロール(8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチルエチル)アミノ]ブチル]-2(1H)-キノリノン);
プロトキロール(4-[[2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル]アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-1,2-ベンゼンジオール);
キンプレナリン(8-ヒドロキシ--[[(1-メチルエチル)アミノ]メチル]-5-キノリンメタノール);
レプロテロール(7-[3-[[2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]-3,7-ジヒドロ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6-ジオン);
リミテロール(4-(ヒドロキシ-2-ピペリジニルメチル)-1,2-ベンゼンジオール);
サルブタモール、(アルブテロール(1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゼンジメタノール);
サルメファモ−ル(4-ヒドロキシ-'-[[[2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール);
サルメテロール(4-ヒドロキシ-'-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール);
ソテレノール(N-[2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[(メチルエチル)アミノ]エチル]フェニル]-メタンスルホンアミド);
スルホンテロール(α-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)メチル]-ベンゼンメタノール);
テルブタリン(5-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-1,3-ベンゼンジオール);
ツロブテロール(2-クロロ--[(1,1-ジメチルエチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール);
ジルパテロール(4,5,6,7-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-6-[(1-メチルエチル)アミノ]イミダゾ[4,5,1-jk][1]ベンザゼピン-2(1H)-オン);
ジンテロール(N-[5-[2-[(1,1-ジメチル-2-フェニルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド)。
ブロキサテロール(3-ブロモ-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-5-イソキサゾールメタノール)、
メトキシフェナミン(2-メトキシ-N,-ジメチルベンゼンエタンアミン)および;
フェニソノン(1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(1-メチルエチル)アミノ]-1-プロパノン)。
トレトキノール(トリメトキノール、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]-6,7-イソキノリンジオール);および
シベナデト(Sibenadet)(4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]-2(3H)-ベンゾチオアゾロン)。
本発明のβ2作動薬は、皮膚もしくは粘膜における作動薬の局所的存在または作動薬の全身的存在をもたらす任意の投与経路を介して、個体に対して投与することができる。さまざまな態様に関する投与の経路には、局所的、経皮的、鼻内、および全身投与(静脈内、筋肉内、皮下、吸入、直腸、口腔、膣内、腹腔内、関節内、眼科的、耳内、または経口投与など)が非限定的に含まれる。本明細書で用いる場合、「全身投与」とは、すべての非皮膚的投与経路のことを指し、特に局所的投与経路は除外される。
上述の通り、β2作動薬の安全な投与には、皮膚の感作を引き起こさず、かつ依然としてβ2-アドレナリン受容体作動薬活性を有する、鏡像異性体またはジアステレオマーの投与が必要なことがある。
式中、Z、Y、X、R1、R2、R3、R'、R”が構造式Iに関連して上記で定義された通りであり;かつ1つまたは複数の皮膚科学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、薬学的組成物を提供する。
(i)R-サルブタモール、その生理学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩;および
(ii)1つまたは複数の皮膚科学的に許容される賦形剤または担体。
種々の皮膚用組成物の形態の疎水性相である構成要素であり、以下の皮膚科学的に許容される成分の1つまたはその2つもしくはそれ以上の混合物でできていてよい:扁桃油、ヒマシ油、カカオ脂、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、オリーブ油、パーム油、落花生油、ケシ油、ナタネ油、胡麻油、大豆油、ヒマワリ油および茶油)、鉱油、脂肪油、流動パラフィン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、蜜蝋、綿実油、セトステアリルアルコール(セトステアリルアルコールとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む)、ラノリン、白色ワセリン、黄色ワセリン、キャノーラ油、セチルアルコール(セタノール)、落花生油、オレイン酸、パルミチン酸イソプロピル、ヒマシ油、ステアリルアルコール、ホホバ油、ステアリン酸、およびシリコーン油。
種々の皮膚用組成物の形態の疎水性相の構成要素であり、油相と組み合わせて、またはその代わりに用いることができ、典型的には、以下のものから選択される1つまたは複数の成分を含む:蜜蝋、パラフィン、ワセリン、トリグリセリド、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル(Span)、固形マクロゴール(ポリエチレングリコール)、および脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween)。典型的な脂肪性成分は、ワセリン、パラフィン、植物油、動物性脂肪、合成グリセリド、蝋状物質、ラノリン、および液体ポリアルキルシロキサンを含む群から選択することができる。典型的な脂肪性成分には、固形マクロゴール(ポリエチレングリコール)が非限定的に含まれる。
親水性相を構成し、主に水、親水性溶媒、界面活性剤、乳化剤、保存料、pH調整剤、香味剤、着色料、および他の親水性成分を含む。
水性相に添加することができ、水、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、エタノール、産業用変性アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、およびトリアセチンの形態にある極性溶媒などがある。
親油性相に添加することができる、イソプロピルアルコールおよび中鎖トリグリセリド(MCT)の形態にある非極性溶媒など。
脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド、および脂肪酸エステル、ドデカン、スクアラン、コレステロール、イソヘキサデカン、イソノナン酸イソノニル、PPGエーテル、ワセリン、ラノリン、ベニバナ油、ヒマシ油、ヤシ油、綿実油、パーム核油、パーム油、落花生油、大豆油、ポリオールカルボン酸エステル、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物など。
水性相または油相のいずれに対して添加してもよい:本発明の組成物は、組成物を乳化するために1つまたは複数の乳化剤を含むことができる。本明細書で用いる場合、「乳化剤」という用語は、共有結合した極性領域および非極性領域の両方を有し、水の表面張力および水と不混和液との間の界面張力を低下させることができる両親媒性分子のことを指す。この用語は石鹸、洗浄剤、乳化剤、界面活性剤などを含むものとされる。乳化剤は陽イオン性、陰イオン性、非イオン性、または両性でありうる。これには多種多様な従来の乳化剤が含まれる:
非イオン性乳化剤:非イオン性乳化剤の例には、以下のものが非限定的に含まれる:グリコールを含むポリオールエステル(例えば、脂肪酸のエチレングリコール、ジエチレングリコール、ステアリン酸グリコール、およびプロピレングリコールモノエステル(ステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、またはプロピレングリコールパルミトステアレート))、およびグリセロールエステル(例えば、ステアリン酸グリセリル、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノラウレート、リシノール酸グリセリル、グリセリルモノカプリレート);
ソルビタン誘導体。これはソルビトールの環状無水物と脂肪酸(C12-C18)とのエステルからなる。ソルビタン誘導体は2つの群に分けられる:(i)脂肪酸のソルビタンエステル(例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート(SPAN 60(商標))、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエートまたはソルビタントリステアレート)および(ii)ポリオキシエチレンソルビタンエステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(TWEEN 60(商標))、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート(TWEEN 65(商標))、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN 80(商標));
ポリオキシエチレンエステル(マクロゴールエステルとも呼ばれる)。これは、ポリオキシエチレングリコール(PEG)のモノ脂肪酸エステルまたは二脂肪酸エステル(C12〜C18)、例えば、PEG(PEG-40、PEG-50およびPEG-55)のステアリン酸エステル、PEGのラウリン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸エステルの混合物である;
ポリオキシエチレンエーテル。これは、マクロゴールおよび脂肪アルコールのエーテル、例えば以下のアルコールのエーテルである:ステアリル(ステアレス乳化剤)、セトステアリル(セトステアリルアルコールとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む、セテアレス乳化剤)、およびオレイル(オレス乳化剤);
ポリオキシエチレン基を有するポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン誘導体であるポロキサマー(例えば、ポロキサマー-188);
エトキシル化ノニルフェノールであるノニルフェニルエーテル(ノノキシノール);
プロピレングリコールジアセテート;
ポリビニルアルコール;
脂肪酸とモノエタノールアミンまたはジエタノールアミンとの反応によって調製されるアルカノールアミド;
脂肪アルコール(例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコール);アルキルグルコシド;
アルキルポリグルコシド;ポリヒドロキシ脂肪酸アミド;
スクロースエステル;
脂肪酸アルカノアミド;
エトキシル化脂肪酸;
エトキシル化脂肪族系酸;
エトキシル化脂肪アルコール(例えば、商標名TRITON X-100として販売されているオクチルフェノキシポリエトキシエタノール、および商標名NONIDET P-40として販売されているノニルフェノキシポリ(エチレンオキシ)エタノール。どちらもSigma社, St. Louis, MOによる);
エトキシル化および/またはプロポキシル化脂肪族アルコール;
エトキシル化グリセリド;
エトキシル化プロポキシル化ブロックコポリマー、例えばBASF社から販売されているPLURONICおよびTETRONIC界面活性剤。
例えば、アラビアゴム、アルギン酸塩、カラゲナン、キトサン、コラーゲン、トラガカントゴム、およびキサンタムなどのゴム類;カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース;カルボマーおよびポリカルボフィルなどのアクリル酸;シリカ、粘土、および微結晶性セルロースなどのコロイド性固体;ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどのヒドロゲル;ポロキサマーなどの熱可逆性ポリマー。
親水性相に添加することができ、ジエタノールアミン、乳酸、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸、酒石酸、リン酸水素、リン酸塩、およびジエチルアミンなどがある。
角質層内へのオキサプロジンの浸透性を高めるために親水性相または親油性相のいずれに対しても添加することができる。
例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロルヘキシジン、イミダゾリジニル尿素、フェノール、ソルビン酸カリウム、安息香酸、ブロノポール、クロロクレゾール、パラベンエステル、フェノキシエタノール、およびソルビン酸のような抗菌剤ならびにそれらの混合物。
グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、尿素、およびそれらの混合物から選択することができる。
クエン酸およびエデト酸など。
例えばα-トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システインアスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム。
セルロースおよびセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラゲナン、アカシアゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、およびそれらの混合物を含む群から選択することができる。
適したゲル基剤および粘度上昇成分(増粘剤)は、流動パラフィン、ポリエチレン、脂肪油、コロイドシリカまたはコロイドアルミニウム、亜鉛石鹸、グリセロール、プロピレングリコール、トラガカントゴム、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸マグネシウム-アルミニウム、カルボポール(登録商標)、親水性ポリマー(例えばデンプン)、またはセルロース誘導体(例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、および他のセルロース誘導体)、水膨張性親水コロイド、カラゲナン、ヒアルロン酸塩(例えば、ヒアルロン酸ゲル、これは任意で塩化ナトリウムを含む)、およびアルギン酸プロピレングリコールを含むアルギン酸塩を含む群から選択することができる。そのほかの例には、キサンタンゴムなどの高分子量多糖ゴムがある。
本明細書に示した治療的作用を強化、改良、増強、もしくは延長するため、またはより毒性が低い、安全な、より便利な、より認容性が高い、もしくはより費用のかからない治療アプローチを提供するために、治療的有効成分または皮膚科学的に許容される成分のいずれかであるさらなる成分を、β2作動薬とともに同時投与することができる、または本発明の薬物もしくは皮膚用組成物に添加することができる。
・抗ヒスタミン剤またはその類似体、例えば特許出願US2005192261号に開示されているもの。
・副腎皮質ステロイド、例えば、特許出願US2005192261号に開示されているようなもの。
・イブジラスト、および特許出願WO05051293号で構造式Iによって定義されているような関連化合物(副腎皮質ステロイド受容体モジュレーターまたはグルココルチコイド受容体モジュレーターとの同時投与)。
・選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、例えば、特許出願US2004220153号に開示されているようなもの。
・非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(NsIDI)またはNsIDI促進物質(NsIDIE)、例えば、特許出願US2004224876号に開示されているようなもの。
・ステロイド、例えば、特許出願WO2003092617号に開示されているようなステロイド。
・特許出願US2003236298号に開示されているような1,3-ビス-(置換-フェニル)-2-プロペン-1-オン、例えば、アリール、ヘテロアリール、または複素環部分である少なくとも1つのフェニル置換基を有する1,3-ビス-(置換-フェニル)-2-プロペン-1-オン。
・グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、それらの誘導体および塩からなる群より選択されるアミノ糖などの、特許出願US2005130935号またはWO 2003097073号に開示されているようなアミノ糖、例えば、アミノ糖がN-アセチルグルコサミン、N-アセチルガラクトサミン、またはN-アセチルマンノサミンであるものは本発明の使用、方法、および組成物から除外される。
・US20050176714号またはWO2003104204号に記載されたようなピリダジン誘導体。
実施例1
β-2アドレナリン受容体作動薬の局所投与可能な組成物
本発明による薬学的組成物を、以下の組成(w/w)の油性相および水性相を混合する前にR-サルブタモール硫酸塩を水相中に溶解することによって調製した。
疎水性相:
ワセリン 5.0%
パラフィン油 10.0%
セチラン(Cetylan)(セトステアリルアルコールが9、ラウリル硫酸ナトリウムが1の割合の混合物) 5.0%
モノステアリン酸グリセリン 6.0%
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80) 0.5%
親水性相:
R-サルブタモール硫酸塩 0.5%
プロピレングリコール 5.0%
ベンジルアルコール 0.5%
水:100%となるように添加
50歳の女性が円板状エリテマトーデスに18年間罹患していた。彼女の腕部は肢端チアノーゼにある程度冒されており、手指は重度に冒されていた。この間の年月にわたって、この女性は強力な局所用ステロイドによる定期的な治療を受けてきたが、効果は限定的であった。
59歳の女性が円板状エリテマトーデスに6年間罹患していた。症状は下顎に始まったが、顔面の大部分に広がった。この女性は強力な局所用副腎皮質ステロイド、局所用タクロリムス、および全身性メトトレキサートによる周期的な治療を受けていたが、疾患の著しい改善はみられなかった。症状の増悪時に、この対象は実施例1によるエマルションによる1日2回の治療を開始した。4週間の治療の後に、顔面紅斑の著しい軽減がみられた。比較的新しい小さな紅斑は1〜2週間の治療の後に完全に消失した。
66歳の女性が円板状エリテマトーデスに32年間罹患していた。疾患は極めて重症であり、腕部および背部が高度に冒され、病痕は身体の他の部分にも広がった。この女性はエルコクインおよび強力な局所用副腎皮質ステロイドによる治療を受けてきたが、効果は限定的であった。
81歳の女性が亜急性エリテマトーデスに16年間罹患していた。この対象は身体の多くの領域が冒され、背部、胸部、および顔面に病痕があった。
R-サルブタモールの感作特性の評価
皮膚感作に関する試験は、MagnussonおよびKligmanの方法(J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276)に従って、ならびに1992年7月17日のO.E.C.D. Guideline N゜406および96/54 E.E.C Directiveの試験方法B.6に従って行われる。
被験物(硫酸塩としてのR-サルブタモール)を蒸留水で希釈して濃度0.5%(w/v)に調製した。
閉鎖包帯(曝露相)の除去後の検査で、被験動物にはアレルギーに起因する肉眼的な皮膚反応は全く記録されなかった。皮膚不耐性反応は陰性対照群の動物で記録された。
皮膚LEの患者の治療におけるβ2作動薬の有効性および安全性は、プラセボを対照とする二重盲検下での試験によって判定することができる。
Claims (23)
- 亜急性皮膚エリテマトーデス、慢性皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、ループス脂肪組織炎、および深在性エリテマトーデスより選択される皮膚型エリテマトーデスの局所的治療を受けている個体の皮膚への局所投与用の皮膚科学的薬物の調製のための、R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- β2-アドレナリン受容体作動薬が、薬物の調製に用いるための単独の治療的有効薬剤である、請求項1記載の使用。
- 薬物がステロイドをさらに含まないことを条件とする、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
- 薬物がアミノ糖をさらに含まないことを条件とする、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
- 皮膚型エリテマトーデスが亜急性皮膚エリテマトーデスである、請求項1記載の使用。
- 皮膚型エリテマトーデスが円板状エリテマトーデスである、請求項1記載の使用。
- 皮膚に対する局所投与用の薬物が、R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩を、重量比で0.01〜10%の範囲にある量で含む、請求項1記載の使用。
- 皮膚に対する局所投与用の薬物が、R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩を、重量比で0.05〜5%の範囲にある量で含む、請求項1記載の使用。
- 皮膚に対する局所投与用の薬物が、R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩を、重量比で0.2〜5%の範囲にある量で含む、請求項1記載の使用。
- 皮膚に対する局所投与用の薬物が、R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩を、重量比で0.2〜2.5%の範囲にある量で含む、請求項1記載の使用。
- 皮膚に対する局所投与用の薬物が、R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩を、重量比で0.5%または1%の量で含む、請求項1記載の使用。
- 治療的有効成分として、R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚の局所的治療のための、罹患した皮膚領域に対する投与用に製剤化された、皮膚科学的に投与可能な薬学的組成物であって、
1つまたは複数の皮膚科学的に許容される賦形剤または担体をさらに含み、R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩が、重量比で0.05〜5%の範囲にある量である、
薬学的組成物。 - R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩が、重量比で0.2〜5%の範囲にある量にある、請求項12記載の組成物。
- R-サルブタモールまたはその薬学的に許容される塩が、重量比で0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、または2.5%の量にある、請求項12記載の組成物。
- 組成物が、エマルション、クレーム、ゲル、リニメント、軟膏、泥膏、または泡状体の形態である、請求項12記載の組成物。
- 組成物が、エマルションの形態である、請求項12記載の組成物。
- 組成物が、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションの形態である、請求項12記載の組成物。
- 組成物が、親水性相を30%よりも多く含む水中油型エマルションである、請求項16記載の組成物。
- 組成物が、ゲルの形態である、請求項12記載の組成物。
- 組成物が、泡状体の形態である、請求項12記載の組成物。
- 組成物が、皮膚用の局所噴霧剤の形態である、請求項12記載の組成物。
- 実質的な量の副腎皮質ステロイドをさらに含まないことを条件とする、請求項12〜21のいずれか一項記載の組成物。
- β2-アドレナリン受容体作動薬が組成物中の単独の治療的有効成分である、請求項12〜21のいずれか一項記載の組成物。
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