DE102014102600B4

DE102014102600B4 - Vorrichtung und Verfahren zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter

Info

Publication number: DE102014102600B4
Application number: DE102014102600.4A
Authority: DE
Inventors: Angela Eubisch; Michael Hanko; Thomas Höhne; Melanie Müller; Thomas Steckenreiter
Original assignee: Endress and Hauser Conducta Gesellschaft fuer Mess und Regeltechnik mbH and Co KG
Current assignee: Endress and Hauser Conducta GmbH and Co KG
Priority date: 2013-03-05
Filing date: 2014-02-27
Publication date: 2015-09-03
Anticipated expiration: 2034-02-28
Also published as: US10274403B2; US20160018296A1; CN105008890A; CN105008890B; WO2014135432A1; DE102014102600A1; US20190033176A1

Abstract

Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1), insbesondere einem vor Kontamination zu schützenden Prozessbehälter, umfassend: – ein erstes Sammelgefäß (9) zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter (1) entnommenen Flüssigkeit (10); – eine den Prozessbehälter mit dem ersten Sammelgefäß (9) verbindende erste Flüssigkeitsleitung (2), welche ein erstes mit dem Prozessbehälter (1) verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß (9) mündendes Ende aufweist; und – mindestens eine zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) angeordnete erste Ventilbaugruppe (3), welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung (2) wahlweise zu sperren oder freizugeben, wobei die Vorrichtung mindestens einen Drucksensor (6) umfasst, der mit dem ersten Sammelgefäß (9), insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes (9) herrschenden Drucks, in Verbindung steht und/oder am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) angeordnet ist, wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) zu transportieren, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem zweiten Betriebsmodus einen Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) zu sperren, wobei die Vorrichtung derart ausgestaltet ist, dass sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) mit dem Prozessbehälter (1) verbunden ist und der Prozessbehälter (1) vor Kontamination zu schützen ist eine Druckdifferenz (p1 – p2) zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) besteht, welche größer oder gleich Null, insbesondere größer einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter. Die Erfindung betrifft außerdem ein System umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter und eine Vorrichtung zum Behandeln der entnommenen Flüssigkeit.
In der Analysenmesstechnik, beispielsweise in industriellen chemischen, biotechnologischen, pharmazeutischen und lebensmitteltechnischen Prozessen, im Labor und in der Umweltmesstechnik kommen automatische oder halbautomatische Analysenmesssysteme zum Einsatz. Diese sind häufig dazu ausgestaltet, eine zu analysierende Flüssigkeitsprobe, gegebenenfalls unter Zugabe von Reagenzien, so vorzubehandeln, dass bei Vorhandensein eines nachzuweisenden Analyten in der Probe eine chemische Reaktion auftritt, die mittels physikalischer Methoden, beispielsweise durch optische Messungen, nachweisbar ist. Der Analytgehalt der Probe kann beispielsweise ermittelt werden, indem elektromagnetische Strahlung, beispielsweise sichtbares Licht, von einer Strahlungsquelle in die Flüssigkeitsprobe eingestrahlt wird und nach Wechselwirkung mit der Probe von einem geeigneten Empfänger empfangen wird. Der Empfänger erzeugt ein von der Intensität der empfangenen Strahlung abhängiges Messsignal aus dem der Analytgehalt der Probe abgeleitet werden kann.
Um Analyseverfahren automatisiert beispielsweise im industriellen Bereich oder im Labor einzusetzen, ist es wünschenswert, ein geeignetes automatisches oder teilautomatisches Analysenmesssystem bereitzustellen, das die benötigten Analyseverfahren automatisiert durchführt. Solche Geräte sind beispielsweise aus DE 10 2009 029305 A1 , DE 10 2011 007 011 A1 , DE 10 2011 075762 A1 , DE 10 2011 003 615 A1 und DE 10 2011 005 957 A1 bekannt.
Bevor die zu analysierende Flüssigkeitsprobe dem Analysegerät zugeführt wird, wird die Probe in der Regel, beispielsweise durch Filterung, vorbehandelt. Hierzu können automatische oder teilautomatische Probenvorbereitungseinrichtungen verwendet werden.
In vielen Fällen werden die zu analysierenden Flüssigkeitsproben aus einem Prozessbehälter, beispielsweise einem medienführenden Rohr oder einem Reaktionsgefäß, entnommen. Bei dem Reaktionsgefäß kann es sich zum Beispiel um einen Bioreaktor oder einen Fermenter handeln. Bei Prozessbehältern, die in Bioprozessen in Labor oder Industrie verwendet werden, muss häufig eine mikrobielle Kontamination der Behälter und der Behälterinhalte durch die Umgebung verhindert werden. Bei derartigen Prozessen ist daher eine aseptische Probenentnahme erforderlich. Auch bei chemischen Prozessen muss häufig der Prozess vor einer chemischen Rückkontamination bei und nach einer Entnahme geschütz werden.
In dem Artikel D. Kuystermans, A. Mohd, M. Al-Rubeai, "Automated flow cytometry for monitoring CHO cell cultures", Methods 56 (3), 2012, S. 358–365 ist auf die Bedeutung einer automatisierten Probenentnahme für (quasi-)Echtzeit-Messungen zum besseren Überwachen und Steuern von Bioprozessen in einem Bioreaktor unter Verhinderung einer Kontamination des Bioreaktors hingewiesen. Eine besondere Bedeutung hat dies in Anwendungen, für die die Richtlinien des (current) Good Manufacturing Practice (cGMP) gelten. Der Artikel nennt einige kommerziell erhältliche Probenentnahme-Vorrichtungen, für die die Anwendbarkeit in solchen cGMP-Anwendungen jedoch noch nicht nachgewiesen ist.
In der internationalen Patentanmeldung WO 2010/108091 A2 ist eine automatisierte Probenentnahmevorrichtung beschrieben, welche eine Probenentnahmeleitung umfasst, die den Prozessbehälter, aus dem die Probe entnommen werden soll, mit einem oder mehreren Probenbehältern verbindet. Der Transport der Probenflüssigkeit durch die Probenentnahmeleitung wird mit einer Pumpe bewirkt, die in zwei Richtungen betreibbar ist. Dabei ist vorgesehen, dass die Pumpe von Zeit zu Zeit Probenflüssigkeit zurück in das Probenbehältnis spült. Die Probenentnahmeleitung und Probenbehälter sind gegenüber der Umgebung abgeschlossen. In die Probenentnahmeleitung mündende Belüftungsleitungen weisen Sterilfilter auf, so dass keine unsterilen Substanzen in die Probenentnahmeleitung gelangen können. Die gesamte Probenentnahmevorrichtung soll sterilisierbar sein.
Nachteilig an dieser Probenentnahmevorrichtung ist jedoch, dass aufgrund der Möglichkeit, entnommene Flüssigkeit zurück in den Prozessbehälter zu transportieren, eine nicht vernachlässigbare Gefahr besteht, dass unerwünschte, insbesondere nicht sterile, Substanzen in den Prozessbehälter gelangen. Diese Gefahr besteht beispielsweise, wenn die Probenentnahmevorrichtung nicht erfolgreich sterilisiert worden ist, oder die Probenentnahmevorrichtung eine Undichtigkeit aufweist, über die nicht sterile Substanzen in die Probenentnahmeleitung eindringen.
In der deutschen Patentanmeldung DE 10 2006 19 242 A1 ist eine Probenentnahmevorrichtung mit einem sterilisierbaren Probennahmeventil und einem Transportsystem zur Zuführung von Proben zu verschiedenen Analysegeräten beschrieben. Das Probennahmeventil ist dazu ausgestaltet, an einem genormten Fermenterstutzen eines Bioreaktors fixiert zu werden. Es weist eine Probenkammer definierten Volumens, ein vorderes Dichtelement und ein hinteres Dichtelement auf, wobei das vordere Dichtelement über eine Verbindungswelle in Richtung des Innenraums des Bioreaktors geöffnet und gleichzeitig das hintere Dichtelement gegen die Probenkammer verschlossen wird. Nach dem Schließen des Ventils gibt das hintere Dichtelement den Weg zu einer angeschlossenen Transportleitung frei.
Während die in DE 10 2006 19 242 A1 beschriebene Vorrichtung für Anwendungen in industriellen Prozessen gut geeignet ist, ist ihr Einsatz bei Kleinfermentern im Labor, insbesondere auch in der Prozessentwicklung, problematisch, da Kleinfermenter in der Regel nicht über geeignete normierte Fermenterstutzen verfügen, um die Vorrichtung an den Fermenter anzuschließen. Darüber hinaus besitzt die Vorrichtung ebenso wie die aus WO 2010/108091 A2 bekannte Vorrichtung keine Sicherung, die für den Fall, dass das Probennahmeventil oder damit verbundene Leitungen nicht steril sind, eine Kontaminierung des Bioreaktors verhindert.
Aus der deutschen Patentanmeldung DE 102 46 262 A1 ist eine Probenentnahmevorrichtung zur Entnahme von flüssigen Proben aus einem mit einem Medium gefüllten Behälter, insbesondere einem Fermenter, über eine Filtermembran mittels Unterdruck bekannt, wobei die innerhalb einer Probesonde angeordnete Filtermembran aus einem als Sterilgrenze wirkenden Material besteht, und wobei auf der sterilen Grenzseite der Filtermembran eine gasführbare Zuführleitung und eine probeführbare Abführleitung angeordnet sind.
Zum Fördern von Flüssigkeit in die Abführleitung wird an diese mittels einer Pumpe ein Unterdruck angelegt. Der Transport der so in die Abführleitung transportierten Flüssigkeit erfolgt durch Einleiten eines unter Überdruck stehenden Gases, z.B. Druckluft, über die Zuführleitung, wobei das Gas vor Eintritt in die Probesonde durch einen Sterilfilter geleitet wird. Über die Zuführleitung kann von Zeit zu Zeit eine Spülflüssigkeit durch die Zuführleitung über die Rückgrenzseite der Filtermembran durch die Abführleitung geleitet werden. Der Transport der Spülflüssigkeit erfolgt mittels der Pumpe. Im Anschluss an den Spülvorgang ist vorgesehen, erneut Druckluft durch die Zuführleitung über die Rückgrenzseite der Filtermembran in die Abführleitung zu leiten, um die Spülflüssigkeit zu entfernen bevor erneut eine Flüssigkeitsprobe aus dem Behälter entnommen wird.
Im Betrieb der aus DE 102 46 262 A1 bekannten Vorrichtung gelangen Spülflüssigkeit und Druckluft zur sterilen Grenzseite der Filtermembran in den Behälter. Nachteilig dabei ist, dass im Gegensatz zur hydrophoben Druckluft die hydrophile Spülflüssigkeit durchaus die ebenfalls hydrophile Filtermembran durchdringen kann. Durch diesen Stoffaustausch besteht die Möglichkeit, dass zum einem die Spülflüssigkeit das Medium verdünnt und somit den Analytgehalt beeinflusst oder das Medium zusammen mit der Spülflüssigkeit ausgeleitet wird, was ebenso den Bioprozess beeinflussen kann. Zudem kann bei einer Undichtigkeit in der Membran oder der innerhalb der die Membran enthaltenden Probenahmesonde auch hier nicht ausgeschlossen werden, dass nicht sterile Substanzen in den Behälter eindringen, wenn Spülflüssigkeit und Druckluft durch Undichtigkeiten in den Leitungen, oder beim Versagen der Sterilfilter kontaminiert sind.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter anzugeben, die den vor Kontamination zu schützenden Inhalt des Prozessbehälters in noch höherem Maße als die bisher aus dem Stand der Technik bekannten gattungsgemäßen Vorrichtungen gegen eine Kontamination und/oder Rückkontamination, insbesondere durch in der Vorrichtung auftretende chemische oder biologische Kontaminationen, schützt und das Aufrechterhalten dieser Sicherung kontinuierlich überwachen kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter gemäß Anspruch 1 sowie ein Verfahren zum Betrieb einer Vorrichtung gemäß Anspruch 13. Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein System umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit gemäß Anspruch 20 sowie ein Verfahren zum Betrieb eines derartigen Systems gemäß Anspruch 27.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter, umfasst:

– ein erstes Sammelgefäß zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter entnommenen Flüssigkeit;
– eine den Prozessbehälter mit dem ersten Sammelgefäß verbindende erste Flüssigkeitsleitung, welche ein erstes mit dem Prozessbehälter verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß mündendes Ende aufweist; und
– mindestens eine zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnete erste Ventilbaugruppe, welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung wahlweise zu sperren oder freizugeben, wobei die Vorrichtung mindestens einen Drucksensor umfasst, der mit dem ersten Sammelgefäß, insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes herrschenden Drucks, in Verbindung steht und/oder am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnet ist, wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß zu transportieren, und wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem zweiten Betriebsmodus einen Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß zu sperren, wobei die Vorrichtung derart ausgestaltet ist, dass sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, eine Druckdifferenz p₁ – p₂ zwischen dem am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p₁ und dem am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p₂ besteht, welche größer oder gleich Null, insbesondere größer einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.

Unter einem Prozessbehälter wird hier und im Folgenden ein Behälter verstanden, der ein zu überwachendes Medium enthält, das insbesondere ein in einem beispielsweise biologischen oder biochemischen Prozess verwendetes oder hergestelltes Medium sein kann. Ein Prozessbehälter kann beispielsweise ein großtechnischer Bioreaktor oder Fermenter aus Stahl, ein aus einer Einwegfolie oder einem Glaskörper gebildeter Bioreaktor oder Fermenter, insbesondere ein Kleinfermenter für Laboranwendungen oder die Prozessentwicklung, oder eine medienführende Rohr- oder Schlauchleitung sein. Vorzugsweise handelt es sich bei dem im Prozessbehälter enthaltenen Medium um ein Prozessmedium eines vor Kontamination, insbesondere durch chemische oder biologische Kontaminationen, zu schützenden chemischen, biologischen oder biochemischen Prozesses.
Der Prozessbehälter und das Sammelgefäß können als geschlossene Behälter ausgestaltet sein, die gegebenenfalls über Sterilfilter mit Druckausgleichsöffnungen oder mit Druckgebern, z.B. Gasdruckreglern verbunden sind, welche dazu ausgestaltet sind, den jeweils in den Behältern herrschenden Druck auf einen vorgebbaren Wert zu steuern und/oder zu regeln.
Die zu entnehmende Flüssigkeit kann eine im Wesentlichen partikelfreie Flüssigkeit oder auch eine Partikel enthaltende Flüssigkeit sein. Bei den Partikeln kann es sich beispielsweise um Zellen, Zellbestandteile oder Zellverbünde handeln.
Die zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnete erste Ventilbaugruppe, welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung wahlweise zu sperren oder freizugeben, separiert die Flüssigkeitsleitung in einen ersten Teil, ausgehend vom Prozessbehälter bis vor die Ventilbaugruppe, und einen zweiten Teil nach der ersten Ventilbaugruppe bis hin zum ersten Sammelgefäß. Unter einer Ventilbaugruppe wird hier und im Folgenden eine Baugruppe verstanden, die eine Ventilfunktion, d.h. das Freigeben oder Sperren einer Flüssigkeits- oder Gasleitung, zur Verfügung stellt. Sie kann mindestens ein Ventil umfassen, d.h. sie kann aus einem einfachen Ventil gebildet sein oder ein oder mehrere Ventile umfassen. Eine Ventilbaugruppe kann auch neben einem Ventil weitere Bauteile mit anderen Funktionen umfassen. Dies erlaubt es, die Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter zu unterbrechen, wobei die zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung bestehende Druckdifferenz, d.h. die zwischen dem am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p₁ und dem am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p₂ gebildete Differenz p₁ – p₂, auch bei Unterbrechung der Entnahme der Flüssigkeit, d.h. bei durch die Ventilbaugruppe gesperrter erster Flüssigkeitsleitung, größer Null bzw. als der zulässige Minimalwert ist, so lange das erste Ende der Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist.
Indem die Druckdifferenz p₁ – p₂ zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung, welche mindestens eine zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnete erste Ventilbaugruppe umfasst, im ersten Betriebsmodus und im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung größer Null oder größer oder gleich einem, insbesondere positiven, zulässigen Minimalwert bleibt, d.h. der am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p₁ größer ist als der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p₂, wird in beiden Betriebsmodi ein Medientransport mindestens der entnommenen und sich innerhalb des zweiten Teils der ersten Flüssigkeitsleitung befindlichen Flüssigkeit vom Prozessbehälter weg durch den zweiten Teil der ersten Flüssigkeitsleitung hin zum ersten Sammelgefäß bewirkt. Dadurch wird sichergestellt, dass sich innerhalb des zweiten Teils der ersten Flüssigkeitsleitung, also in dem zwischen der ersten Ventilbaugruppe und dem ersten Sammelgefäß verlaufenden Teil der Flüssigkeitsleitung, befindliches Medium, insbesondere die entnommene Flüssigkeit, vom Prozessbehälter weg transportiert wird und nicht zurück in den Prozessbehälter gelangt. Selbst wenn in den mit dem ersten Sammelgefäß stets in Kontakt stehenden, und dadurch kontaminationsanfälligeren zweiten Teil der ersten Flüssigkeitsleitung aufgrund von Undichtigkeiten oder wegen einer mangelhaften Sterilisierung des ersten Sammelbehälters oder zweiten Teils der ersten Flüssigkeitsleitung oder mit diesen verbundener Bauteile chemische oder biologische Kontaminationen gelangen sollten, ist deren Eindringen in den Prozessbehälter somit wirksam unterbunden.
Der zulässige Minimalwert kann insbesondere von Null verschieden sein. Für die Einstellung des zulässigen Minimalwertes der Druckdifferenz sind die hydrostatischen Drucke, welche am ersten und zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschen, und die jeweiligen Gasdrucke im ersten Sammelgefäß und Prozessbehälter ausschlaggebend. Allgemein betrachtet ergibt sich, zunächst ohne Betrachtung des in dem Behälter i herrschenden Gasdrucks, eine auf Grund der herrschenden hydrostatischen Drucke wirkende, wie in 1a veranschaulicht, Druckdifferenz ∆p_Hydro,i am Ende einer in einen Behälter i mit Flüssigkeit mündenden Flüssigkeitsleitung aus der Differenz zwischen dem hydrostatischen Druck p_{Hydro,Leitung,i} durch die in der Flüssigkeitsleitung befindliche Fluidsäule und dem hydrostatischen Druck p_{Hydro,Behälter,i} durch die Fluidsäule außerhalb der Leitung im Behälter i zwischen dem Ende der Leitung und der Fluidoberfläche im Behälter: Δp_Hydro,i = Δp_{Hydro,Leitung,i} – p_{Hydro,Behälter,i} (1)
Sind ein erster Behälter, beispielweise der erwähnte Prozessbehälter 1, und ein zweiter Behälter, beispielsweise das erste Sammelgefäß 9, mittels einer Flüssigkeitsleitung 2 verbunden, wie in 1b veranschaulicht, ergibt sich ein effektiver hydrostatischer Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. aus der Differenz zwischen ∆p_Hydro,1 und ∆p_Hydro,2: Δp_Hydro-eff. = Δp_Hydro,1 – Δp_Hydro,2 (2)
Im ersten Behälter herrscht zudem ein Gasdruck p_G1 und im zweiten Behälter ein Gasdruck p_G2. Der am mit dem Prozessbehälter 1 (dem ersten Behälter) verbundenen Ende ersten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p₁ ergibt sich aus der Differenz zwischen p_G1 und ∆p_Hydro,1, der am mit dem ersten Sammelgefäß 9 (dem zweiten Behälter) verbundenen zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p₂ ergibt sich entsprechend aus der Differenz zwischen p_G2 und ∆p_Hydro,2. Die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung, also p₁ – p₂, ist während des Betriebs der Vorrichtung in ihrem ersten und in ihrem zweiten Betriebsmodus, größer Null oder größer oder gleich einem, insbesondere positiven, zulässigen Minimalwert, wenn sichergestellt ist, dass die Differenz zwischen dem Gasdruck im ersten Behälter p_G1 und dem effektiven hydrostatischen Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. größer als der Gasdruck im zweiten Behälter p_G2 ist: p_G1 – Δp_Hydro-eff. > p_G2 (3)
Für eine Regelung der Druckdifferenz kann als Sollwert ein zulässiger Minimalwert der Druckdifferenz vorgegeben werden. Der zulässige Minimalwert ist vorzugsweise für den ersten und zweiten Betriebsmodus identisch. Es können jedoch auch verschiedene zulässige Minimalwerte für den ersten und den zweiten Betriebsmodus vorgegeben werden.
Eine zusätzliche Sicherung stellt der mit dem ersten Sammelgefäß in Verbindung stehende und/oder am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung angeordnete Drucksensor dar. Anhand des von diesem Sensor erzeugten Messsignals kann die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung überwacht werden. Das Messsignal des Drucksensors kann somit insbesondere dazu dienen, Leckagen, beispielsweise Leckagen des ersten Sammelgefäßes, der Flüssigkeitsleitung oder von in der Flüssigkeitsleitung angeordneten Ventilbaugruppen, zu detektieren. Dies kann durch eine Bedienperson oder eine automatische Steuerung erfolgen.
Die Vorrichtung kann auch dazu ausgestaltet sein, insbesondere anhand des von dem Drucksensor ausgegebenen Messsignals, die Druckdifferenz p₁ – p₂ zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung zu steuern und/oder zu regeln. Mit Hilfe des Drucksensor-Signals kann weiterhin die Überwachung und/oder die Steuerung eines Flüssigkeitstransports in der ersten Flüssigkeitsleitung zum Sammelgefäß erfolgen.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung kann die Vorrichtung eine Steuerungseinrichtung umfassen, die dazu ausgestaltet ist, insbesondere anhand des Messsignals des Drucksensors, die Druckdifferenz p₁ – p₂ zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung zu überwachen und/oder diese Druckdifferenz zu steuern und/oder zu regeln. Zur Steuerung und/oder Regelung der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung kann die Steuerungseinrichtung die Druckdifferenz direkt basierend auf Messungen der am ersten und/oder am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschenden Drücke oder diese repräsentierender Messgrößen regeln. Die Steuerungseinrichtung kann zur Regelung der besagten Druckdifferenz auch eine oder mehrere die Druckdifferenz beeinflussende Größen, z.B. einen im ersten Sammelbehälter herrschenden Gasdruck und/oder den im Prozessbehälter herrschenden Gasdruck oder einen Füllstand im Prozessbehälter, in der Flüssigkeitsleitung oder im ersten Sammelbehälter steuern und/oder regeln. Im Fall einer solchen Steuerung und/oder Regelung der Druckdifferenz durch Steuerung und/oder Regelung einer die Druckdifferenz beeinflussenden Größe kann die Führungsgröße (der Sollwert) so vorgegeben werden, dass die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung die größer Null, insbesondere größer einem vorgegebenen Minimalwert, wird.
Die Steuerungseinrichtung kann einen oder mehrere Gasdruckregler umfassen oder mit einem oder mehreren Gasdruckreglern verbunden sein, der oder die derart mit dem (geschlossenen) ersten Sammelgefäß in Verbindung stehen, dass mittels des einen oder der mehreren Gasdruckregler mindestens der Gasdruck innerhalb des ersten Sammelgefäßes p_G2 und damit der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p₂ beeinflussbar ist. Die Steuerungseinrichtung kann auch dazu ausgestaltet sein, Leckagen der Vorrichtung anhand des Messsignals des Drucksensors zu detektieren.
Die Steuerungseinrichtung kann eine elektronische Datenverarbeitungseinrichtung, z.B. einen Messumformer, eine speicherprogrammierbare Steuerung (SPS), einen Prozessleitrechner, einen PC, einen Laptop, einen Tablet-PC oder ein Smartphone umfassen. Sie kann insbesondere auch mehrere separate, aber zur Kommunikation miteinander verbundene Einheiten aufweisen, z.B. einen zentralen Messumformer oder Leitrechner, der mit einem oder mehreren Reglern verbunden ist. Sie kann ein der Verarbeitung der Messsignale des Drucksensors, der Überwachung der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung und/oder der Detektion von Leckagen dienendes Computerprogramm umfassen, das beispielsweise in einem oder mehreren zusammenhängenden oder räumlich voneinander getrennten Speichern der Steuerungseinrichtung abgelegt sein kann, und sie kann dazu ausgestaltet sein, dieses Computerprogramm auszuführen. Die Steuerungseinrichtung, insbesondere das Computerprogramm, kann dazu ausgestaltet sein, bei Detektion einer Leckage, z.B. einem festgestellten Druckabfall oder Anstieg über vorgegebene Toleranzbereiche hinaus, ein Alarmsignal auszugeben.
Die Vorrichtung ist dazu ausgestaltet, solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist und das erste Ende der Transportleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist, so dass potentiell kontaminierende Substanzen aus der ersten Flüssigkeitsleitung in den Prozessbehälter gelangen können, im ersten und im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung das Anliegen der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung jederzeit größer oder gleich Null, insbesondere größer oder gleich dem zulässigen Minimalwert, zu gewährleisten. Hierzu kann die erste Flüssigkeitsleitung derart in den Prozessbehälter münden und das erste Sammelgefäß bezogen auf den Prozessbehälter derart angeordnet sein, dass die zulässige Druckdifferenz von vornherein aufgrund des hydrostatischen Drucks im Prozessbehälter und in der ersten Flüssigkeitsleitung gewährleistet ist. Eine solche Anordnung ist beispielsweise in 1c schematisch dargestellt.
Es ist aber auch möglich, falls die Vorrichtung, wie bereits erwähnt, eine Steuerungseinrichtung umfasst, dass die Steuerungseinrichtung dazu ausgestaltet ist, die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung zu steuern und/oder zu regeln, so dass diese stets größer Null, insbesondere größer als ein zulässiger Minimalwert bleibt, solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist. Hierzu kann die Steuerungseinrichtung einen Gasdruckregler umfassen, der dazu ausgestaltet ist, anhand des Messsignals des Drucksensors den Gasdruck im ersten Sammelbehälter auf einen vorgegebenen Sollwert zu regeln. Der Sollwert kann anhand eines im Prozessbehälter gemessenen oder bekannten Drucks sowie anhand bekannter Daten über den Füllstand im Prozessbehälter und geometrische Gegebenheiten des Prozessbehälters und des ersten Sammelgefäßes ermittelt und vorgegeben sein.
Eine Kontamination des Prozessbehälters ist insbesondere zu vermeiden, wenn und solange die von der Vorrichtung zu entnehmende Flüssigkeit in dem Prozessbehälter vorliegt. Eine Kontamination des Prozessbehälters kann auch schon dann zu vermeiden sein, wenn eine Sterilisation des Prozessbehälters und der bereits damit verbundenen ersten Flüssigkeitsleitung und des mit der Flüssigkeitsleitung verbundenen ersten Sammelgefäßes (eine sogenannte Sterilisation in Place, auch kurz als SIP bezeichnet) abgeschlossen ist, bevor der eigentliche in dem Prozessbehälter durchzuführende Prozess begonnen wird.
Um zu gewährleisten, dass sowohl im ersten als auch im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung eine Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung besteht und solange der erste Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, kann die Vorrichtung dazu ausgestaltet sein, anhand eines Steuersignals festzustellen, ob der Prozessbehälter zu einem bestimmten Zeitpunkt vor Kontamination zu schützen ist. Dieses Steuersignal kann beispielsweise durch eine manuelle Eingabe eines Benutzers erzeugt werden. Alternativ kann das Steuersignal auch durch eine Prozesssteuerung, z.B. eine Prozesssteuerung des in dem Prozessbehälters durchgeführten Prozesses, der Vorrichtung zur Verfügung gestellt werden.
Das Steuersignal kann beispielsweise den Anfang eines Zeitintervalls repräsentieren, während derer der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist. Die Steuerungseinheit kann dazu ausgestaltet sein, nach Erhalt des Steuersignals zu jedem Zeitpunkt die Druckdifferenz größer Null zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung aufrechtzuerhalten. Die Steuerungseinrichtung kann weiter dazu ausgestaltet sein, nach Erhalt eines zweiten Steuersignals, das das Ende des Zeitintervalls, in dem der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, repräsentiert, die Druckdifferenz nicht mehr aktiv zu steuern bzw. zu regeln.
Alternativ kann das Steuersignal Anfang und Ende eines vorgegebenen Zeitintervalls, während dessen der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, repräsentieren. Die Steuerungseinrichtung kann in diesem Fall dazu ausgestaltet sein, in dem vorgegebenen Zeitintervall zu jedem Zeitpunkt die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung auf einen Wert größer Null zu steuern und/oder zu regeln.
Soweit die Vorrichtung eine Steuerungseinrichtung umfasst, wie weiter oben bereits erwähnt, kann diese dazu ausgestaltet sein, das Steuersignal zu empfangen, auszuwerten und anhand des Steuersignals die Überwachung, Steuerung und/oder Regelung der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung oder mindestens einer sich auf die Druckdifferenz auswirkenden Größe, in der Weise durchführen, dass, sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange der erste Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, eine Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung gewährleistet ist, die größer oder gleich Null, insbesondere größer dem vorgegebenen zulässigen Minimalwert ist. Dazu kann die Steuerungseinheit, wie bereits erwähnt, insbesondere einen Gasdruck in dem ersten Sammelbehälter und/oder in dem Prozessbehälter regeln, da sich die im ersten Sammelbehälter und die im Prozessbehälter herrschenden Gasdrucke wie weiter oben beschrieben auf die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung auswirken.
Besteht das Erfordernis, den Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen, nicht, z.B. wenn der Prozessbehälter vor seiner Verwendung zur Durchführung eines Prozesses gereinigt und/oder sterilisiert wird, indem Reinigungs- und Sterilisationsmedium in den Prozessbehälter geleitet wird, ist es auch nicht erforderlich, zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung eine Druckdifferenz von größer Null aufrechtzuerhalten. Vor und während der Sterilisation, die in der Regel unter Überdruck durchgeführt wird, muss der Prozessbehälter nicht notwendig vor einer Kontamination durch aus der ersten Flüssigkeitsleitung zurückfließende Medien geschützt werden.
In einer Ausgestaltung der Vorrichtung mündet das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung in den Prozessbehälter. In dieser Ausgestaltung ist das erste Ende der Flüssigkeitsleitung immer mit dem Prozessbehälter verbunden.
In einer alternativen Ausgestaltung kann die erste Flüssigkeitsleitung eine Schleusenarmatur aufweisen, welche dazu ausgestaltet ist, das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung wahlweise mit dem Prozessbehälter zu verbinden oder das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung gegenüber dem Prozessbehälter abzusperren. Die Schleusenarmatur kann zu diesem Zweck dazu ausgestaltet sein, das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung zwischen einer ersten, in den Prozessbehälter eingefahrenen Stellung, in der das erste Ende mit dem Prozessbehälter verbunden ist, und einer zweiten, aus dem Prozessbehälter ausgefahrenen Stellung, in der das erste Ende nicht mit dem Prozessbehälter verbunden ist, zu verfahren. Ist das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mittels der Schleusenarmatur von dem Prozessbehälters getrennt, kann keine Flüssigkeit entnommen werden und ein Zurückfließen von kontaminierter Flüssigkeit in den Prozessbehälter ist unterbunden. In diesem Zustand muss daher die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Vorrichtung nicht notwendigerweise aufrechterhalten werden.
Falls die Vorrichtung die bereits erwähnte Steuerungseinrichtung aufweist, ist es möglich, dass diese selbst die Schleusenarmatur steuert oder mit einer Steuerung der Schleusenarmatur zur Kommunikation verbunden ist. In beiden Fällen kann die Steuerungseinrichtung dazu ausgestaltet sein, anhand der aktuellen Stellung der Schleusenarmatur zu ermitteln, ob das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist, und solange dies der Fall ist, die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung zu überwachen oder zu steuern und/oder zu regeln.
In einer möglichen Ausgestaltung wird die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung dadurch erzielt, dass die erste Flüssigkeitsleitung in einen im Betrieb der Vorrichtung flüssigkeitsgefüllten Bereich des Prozessbehälters mündet und so ausgestaltet ist, dass sich nach den obigen Gleichungen (1) und (2) ein negativer effektiver hydrostatischer Differenzdruck ∆p_Hydro-eff ergibt. Auf diese Weise wird, bei Gleichheit der Gasdrücke im Prozessbehälter p_G1 und im ersten Sammelgefäß p_G2, Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in Richtung des ersten Sammelgefäßes transportiert, das vorzugsweise über einen Sterilfilter zum Druckausgleich mit der Umgebung in Verbindung steht. Der Gasdruck im Prozessbehälter p_G1 kann mit einer Prozesssteuerung auf einen vorgegebenen Wert regelbar sein. In dieser Ausgestaltung kann der Drucksensor am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnet sein, um den dort herrschenden Druck zu überwachen und Leckagen zu detektieren.
In einer anderen möglichen Ausgestaltung kann die Druckdifferenz, insbesondere mittels der erwähnten Steuereinrichtung, zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung dadurch erzielt werden, dass ein in dem ersten Sammelgefäß herrschender Gasdruck so eingestellt wird, dass der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck sowohl während des ersten als auch während des zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung mindestens um den zulässigen Minimalwert geringer ist als ein am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschender Druck. Hierzu kann in dem ersten Sammelgefäß ein Gasdruck erzeugt werden, der die Differenz zwischen dem im Prozessbehälter herrschenden Gasdruck p_G1 und dem in Gleichung (2) definierten effektiven hydrostatischen Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert M unterschreitet (vgl. Gleichung (3)): p_G2 = p_G1 – Δp_Hydro-eff. – M (4)
Hierzu kann der im Prozessbehälter herrschende Gasdruck p_G1 gemessen und der effektive hydrostatische Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. bestimmt werden. Eine Messung des im ersten Prozessbehälter herrschenden Gasdrucks kann entfallen, wenn der im Prozessbehälter herrschende Druck bekannt ist. Beispielsweise wird bei biologischen Prozessen mit Zellkulturen häufig der im Prozessbehälter herrschende Innendruck auf einen leichten Überdruck zwischen 20 mbar und 100 mbar geregelt. Die Führungsgröße (Sollwert) der Regelung kann dann als bekannter Wert in die Steuerung und/oder Regelung des Gasdrucks im ersten Sammelgefäß eingehen. Der effektive hydrostatische Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. kann aus der geometrischen Anordnung zwischen Prozessbehälter, erstem Sammelgefäß und der ersten Flüssigkeitsleitung mit ausreichender Näherung ermittelt werden. Möglich ist natürlich auch eine Messung der an den Enden der Flüssigkeitsleitungen herrschenden Drucke. Gegebenenfalls können zusätzlich die Füllstände der Flüssigkeit im Prozessbehälter und im ersten Sammelgefäß gemessen werden. Der vorgegebene Minimalwert M entspricht in erster Näherung dem zulässigen Minimalwert der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung. In dieser Ausgestaltung steht der Drucksensor mit einem in dem ersten Sammelgefäß enthaltenen Gasvolumen zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes herrschenden Gasdrucks in Verbindung. Die Steuerungseinrichtung kann dazu ausgestaltet sein, insbesondere mittels eines Gasdruckreglers, den im ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdruck p_G2, im ersten und im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist und solange das erste Ende der Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist, in der Weise zu steuern und/oder zu regeln, dass dieser die Differenz zwischen dem im Prozessbehälter herrschenden Gasdruck p_G1 und dem in Gleichung (2) definierten effektiven hydrostatischen Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert M unterschreitet, gemäß Gleichung (4).
Die Vorrichtung kann eine in das erste Sammelgefäß mündende Gasleitung aufweisen, die dazu dienen kann, den in dem ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdruck anzupassen, insbesondere zu steuern oder zu regeln. Der Drucksensor kann zur Überwachung des in dem ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdrucks über diese Gasleitung mit dem ersten Sammelgefäß verbunden sein.
Die Gasleitung kann das erste Sammelgefäß mit einem Gasdruckregler verbinden, welcher zur Steuerung und/oder Regelung eines in dem ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdrucks, insbesondere anhand eines von dem Drucksensor ausgegebenen Messsignals, dient. Der Gasdruckregler kann Bestandteil der bereits erwähnten Steuerungseinrichtung sein.
Der Gasdruckregler kann dazu ausgestaltet sein, den in dem ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdruck derart zu steuern oder zu regeln, dass der in dem ersten Sammelgefäß herrschende Gasdruck dazu führt, dass der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck mindestens um den zulässigen Minimalwert geringer ist als der am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck. Hierzu kann der Gasdruckregler dazu ausgestaltet sein, im ersten Sammelgefäß einen Gasdruck gemäß Gleichung (4) einzustellen. Der Gasdruckregler kann beispielsweise eine Pumpeneinrichtung, insbesondere eine Vakuumpumpe, Membranpumpe oder eine Peristaltikpumpe umfassen, die mit einer Steuerungseinrichtung verbunden ist. Die Steuerungseinrichtung kann Bestandteil der Pumpeneinrichtung oder Bestandteil der erwähnten, von der Pumpeneinrichtung räumlich getrennten, aber zur Datenkommunikation verbundenen Steuerungseinrichtung sein.
In der Gasleitung, insbesondere zwischen dem Gasdruckregler und dem ersten Sammelgefäß, kann ein Sterilfilter angeordnet sein. Vorzugsweise ist der Drucksensor, soweit er über die Gasleitung mit dem ersten Sammelgefäß verbunden ist, ebenfalls durch den Sterilfilter von dem ersten Sammelgefäß getrennt.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung kann die erste Flüssigkeitsleitung einen statischen und/oder einstellbaren und/oder regelbaren Strömungswiderstand, insbesondere ein einstellbares Schlauchquetschventil, aufweisen. Dieses kann dazu dienen, während der Entnahme der Flüssigkeit bei geöffneter Ventilbaugruppe einen gewünschten Strömungswiderstand in der ersten Flüssigkeitsleitung einzustellen, um eine präzisere Dosierung zu ermöglichen.
Das zweite Ende der ersten Flüssigkeitsleitung kann derart in das erste Sammelgefäß münden, dass dort austretende Flüssigkeit eine Freifallstrecke durchläuft. Auf diese Weise wird vermieden, dass eventuell in dem ersten Sammelgefäß enthaltene chemische oder biologische Kontaminationen in die erste Flüssigkeitsleitung gelangen, da der Flüssigkeitspegel im ersten Sammelgefäß auf diese Weise nicht mit dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung in Berührung kommt.
In einer Ausgestaltung kann die Vorrichtung einen Füllstandsdetektor zur Erfassung des Pegels der in dem ersten Sammelgefäß enthaltenen Flüssigkeit umfassen. Insbesondere kann die Vorrichtung dazu ausgestaltet sein, einen Alarm auszugeben, wenn der Pegel einen vorgegebenen Grenzwert übersteigt. Anhand des Alarms kann eine Bedienperson oder eine Steuerung der Vorrichtung durch einen Eingriff in die Vorrichtung verhindern, dass das zweite Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit der im ersten Sammelgefäß enthaltenen Flüssigkeit in Berührung kommt.
Die Vorrichtung kann eine von der ersten Flüssigkeitsleitung verschiedene zweite, in das erste Sammelgefäß mündende Flüssigkeitsleitung umfassen, die zur Ableitung der Flüssigkeit aus dem ersten Sammelgefäß dient. Diese zweite Flüssigkeitsleitung kann durch eine Ventilbaugruppe verschließbar sein. In einer vorteilhaften Ausgestaltung umfasst die zweite Flüssigkeitsleitung an ihrem nicht in das erste Sammelgefäß mündenden Ende eine Kupplungseinrichtung zur Verbindung des ersten Sammelgefäßes mit einer Analysenmesseinrichtung oder einer Vorrichtung zur Behandlung der im ersten Sammelgefäß enthaltenen Flüssigkeit. Weiterhin kann die Vorrichtung eine, von der ersten und zweiten Flüssigkeitsleitung verschiedene, in das erste Sammelgefäß mündende zusätzliche Flüssigkeitsleitung aufweisen, welche durch eine Ventilbaugruppe verschließbar ist und welche mit einem eine Spül- und oder Reinigungslösung enthaltenden Behälter am zweiten Ende verbunden ist. Diese Ausgestaltung ermöglicht ein Spülen und/oder Reinigen des ersten Sammelgefäßes zwischen zwei Entnahmevorgängen, wobei dabei die Druckdifferenz von größer Null zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung aufrechterhalten wird.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Vorrichtung sind das erste Sammelgefäß und die erste Flüssigkeitsleitung, gegebenenfalls zusammen mit der Gasleitung und gegebenenfalls dem Sterilfilter, im miteinander verbundenen Zustand austauschbar und sterilisierbar. Vorteilhafterweise sind das erste Sammelgefäß, die erste Flüssigkeitsleitung, die Gasleitung, der Sterilfilter und die zweite Flüssigkeitsleitung als modulare Einheit ausgestaltet, die für sich oder in mit dem Prozessbehälter verbundenem Zustand sterilisierbar ist.
In einem Verfahren zum Betrieb einer Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter, insbesondere einer Vorrichtung nach einer der voranstehend beschriebenen Ausgestaltungen, sind der vor Kontamination zu schützende Prozessbehälter und ein erstes Sammelgefäß zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter entnommenen Flüssigkeit mittels einer ersten Flüssigkeitsleitung verbunden sind, welche ein erstes mit dem Prozessbehälter verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß mündendes Ende aufweist, wird in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß transportiert,
und wobei in einem zweiten Betriebsmodus ein Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß gesperrt wird,
wobei sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung eine Druckdifferenz angelegt wird, welche größer Null, insbesondere größer oder gleich einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist,
wobei das Sperren des Flüssigkeitstransports aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß mittels einer zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung angeordneten Ventilbaugruppe bewirkt wird, welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung wahlweise zu sperren oder freizugeben.
Die Druckdifferenz kann mittels eines mit dem ersten Sammelgefäß, insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes herrschenden Drucks, in Verbindung stehenden Drucksensors überwacht werden.
Der zulässige Minimalwert ist vorzugsweise für den ersten und zweiten Betriebsmodus entsprechend der obigen Gleichung (3) identisch. Der zulässige Minimalwert kann jedoch auch für den ersten und zweiten Betriebsmodus unterschiedlich vorgegeben sein.
Bei dieser Ausgestaltung des Verfahrens bleibt also während des Betriebs der Vorrichtung im ersten und im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung jederzeit größer oder gleich dem zulässigen Minimalwert, was mittels des Messsignals des Drucksensors überwacht werden kann.
In einer Ausgestaltung kann die Druckdifferenz oder eine die Druckdifferenz beeinflussende Größe, insbesondere anhand des Messsignals des Drucksensors, gesteuert und/oder geregelt werden, so dass sie größer Null, insbesondere größer oder gleich einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert ist.
Wie zuvor bereits beschrieben, kann während der Durchführung von Verfahrensschritten, bei denen ein Schutz des Prozessbehälters vor Kontamination nicht erforderlich ist, zum Beispiel vor oder während einer Sterilisierung des Prozessbehälters, die zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung anliegende Druckdifferenz kleiner Null werden bzw. den zulässigen Minimalwert unterschreiten, so dass Medium aus dem ersten Sammelgefäß oder aus der ersten Flüssigkeitsleitung in den Prozessbehälter gelangen kann. Es ist daher möglich, auf die Überwachung der Druckdifferenz oder auf deren Steuerung und/oder Regelung bzw. auf die Steuerung und/oder Regelung einer die Druckdifferenz beeinflussenden Größe zu verzichten, solange der Prozessbehälter nicht vor Kontamination zu schützen ist, z.B. während Reinigungs- und Sterilisationsmaßnahmen, oder solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung, beispielsweise mittels der zuvor bereits erwähnten Schleusenarmatur, von dem Prozessbehälter getrennt ist.
Der Drucksensor kann mit dem ersten Sammelgefäß, insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des Sammelgefäßes herrschenden Drucks, in Verbindung stehen und/oder am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnet sein.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens wird die Druckdifferenz durch Erzeugen eines Gasdrucks im ersten Sammelgefäß, der mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert M niedriger ist als die Differenz zwischen den im Prozessbehälter herrschenden Gasdruck p_G1 und dem effektiven hydrostatischen Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. gesteuert und/oder geregelt (vgl. Gleichung (4)). Der vorgegebene Minimalwert entspricht in erster Näherung dem zulässigen Minimalwert der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung.
Bei dem Verfahren können wiederholt vorgegebene Flüssigkeitsvolumina, die entweder immer gleich oder nach Bedarf unterschiedlich groß dimensioniert sein können, von dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß umgefüllt werden.
Dabei kann der Transport der Flüssigkeit vom Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß durch kontrollierte Vergrößerung der Druckdifferenz erfolgen.
Zum Entnehmen eines definierten Volumens der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß kann in einem ersten Schritt die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung bei gesperrter erster Flüssigkeitsleitung vergrößert werden. In einem zweiten Schritt kann die erste Flüssigkeitsleitung freigegeben werden, wodurch Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in Richtung des ersten Sammelgefäßes transportiert wird. In einem dritten Schritt kann die erste Flüssigkeitsleitung wieder gesperrt werden. Dabei wird sichergestellt, dass die Druckdifferenz zu keinem Zeitpunkt den zulässigen Minimalwert unterschreitet.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung dieses Verfahrens wird das aus dem Prozessbehälter entnommene Flüssigkeitsvolumen anhand eines mittels des Drucksensors während des Flüssigkeitstransports erfassten Gasdruckanstiegs in dem ersten Sammelgefäß bestimmt.
Die Erfindung betrifft auch ein System umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter nach einer der voranstehend beschriebenen Ausgestaltungen und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit.
In einer Ausgestaltung des Systems umfasst die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit mindestens ein von dem ersten Sammelgefäß verschiedenes, zweites Sammelgefäß, welches über eine in das zweite Sammelgefäß mündende dritte Flüssigkeitsleitung, insbesondere lösbar, mit dem ersten Sammelgefäß verbunden ist, um Flüssigkeit aus dem ersten Sammelgefäß in das zweite Sammelgefäß zu transportieren. Die dritte Flüssigkeitsleitung kann mit der in das erste Sammelgefäß mündenden zweiten Flüssigkeitsleitung lösbar mittels einer Kupplungsvorrichtung verbunden sein. Alternativ können die zweite und dritte Flüssigkeitsleitung auch als Abschnitte einer einzigen Flüssigkeitsleitung ausgebildet sein.
Die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann dazu ausgestaltet sein, Partikel, insbesondere Zellen, Zellbestandteile und/oder Zellverbünde, aus der Flüssigkeit, insbesondere zu mindestens 25% der in einer vorgegebenen Volumeneinheit der Flüssigkeit enthaltenen Partikelmasse, abzuscheiden. Vorzugsweise ist die Vorrichtung dazu ausgestaltet, Partikel zu mindestens 50 %, bevorzugt zu mindestens 75 %, der in einer vorgegebenen Volumeneinheit der Flüssigkeit enthaltenen Partikelmasse abzuscheiden.
Die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann eine mit dem zweiten Sammelgefäß verbundene Gasdrucksteuerungseinrichtung zur Einstellung eines Gasdrucks im zweiten Sammelgefäß aufweisen. Die Gasdrucksteuerungseinrichtung kann einen Gasdruckregler umfassen, der wie der mit dem ersten Sammelgefäß verbundene Gasdruckregler beispielsweise eine Pumpeneinrichtung, insbesondere eine Vakuumpumpe, Membranpumpe oder eine Peristaltikpumpe, aufweist, die mit einer Steuerungseinheit verbunden ist. Die Steuerungseinrichtung kann Bestandteil der Pumpeneinrichtung oder Bestandteil eines von dieser räumlich getrennten, aber zur Datenkommunikation verbundenen Steuerungseinheit sein. Insbesondere kann diese Steuerungseinrichtung mit der Steuerungseinrichtung der zuvor beschriebenen Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter identisch sein oder mit dieser zur Kommunikation verbunden sein. Anhand des Messsignals des mit dem ersten Sammelgefäß in Verbindung stehenden Drucksensors und eines Messsignals eines mit dem zweiten Sammelgefäß in Verbindung stehenden Drucksensors kann eine Überwachung, Steuerung und Regelung des Flüssigkeitstransports zwischen dem ersten und dem zweiten Sammelgefäß erfolgen.
Die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann zum Abscheiden der Partikel mindestens ein Patikelabscheidungsmodul, insbesondere umfassend einen Sterilfilter, aufweisen. Das Partikelabscheidungsmodul kann insbesondere eine oder mehrere Filtermembranen umfassen. Weiterhin kann das Partikelabscheidungsmodul eine Vorrichtung zur Abscheidung auf Grund der Partikelträgheit, beispielsweise durch Nutzung von Sedimentations- oder Zentrifugationsverfahren, umfassen.
Die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann eine in das zweite Sammelgefäß mündende, von der dritten Flüssigkeitsleitung verschiedene vierte Flüssigkeitsleitung umfassen, welche über das Partikelabscheidungsmodul mit einer fünften Flüssigkeitsleitung, insbesondere über eine Kupplungsvorrichtung lösbar, verbunden ist. Ein den Gasdruck im zweiten Sammelgefäß erfassender Drucksensor kann die Überwachung, Steuerung und Regelung des Flüssigkeitstransports innerhalb der fünften Flüssigkeitsleitung ermöglichen.
Die fünfte Flüssigkeitsleitung kann eine erste Verzweigungsstelle, beispielsweise ein T-Stück, aufweisen, über die Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung entnehmbar ist. Die Verzweigungsstelle kann beispielsweise mit einem Analysenmesssystem, insbesondere einem automatisierten Analysegerät umfassend einen Biosensor, verbunden werden. Die Flüssigkeit kann dem Analysenmessgerät auf diesem Weg als zu analysierende Flüssigkeitsprobe zugeführt werden.
Die fünfte Flüssigkeitsleitung kann eine zweite Verzweigungsstelle aufweisen, über die die fünfte Flüssigkeitsleitung mit mindestens einem eine Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit enthaltenden Vorratsgefäß verbindbar ist.
In mindestens einer der Flüssigkeitsleitungen der Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter und/oder in mindestens einer der Flüssigkeitsleitungen der Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann mindestens ein Sensor, insbesondere ein Leitfähigkeitssensor, enthalten sein, der dazu ausgestaltet ist, einen Befüllungszustand der Flüssigkeitsleitung zu erfassen. Das Messsignal eines in einer Flüssigkeitsleitung angeordneten Leitfähigkeitssensors zeigt eine deutlich wahrnehmbare Veränderung, wenn Gas anstelle der zu transportierenden Flüssigkeit in der Flüssigkeitsleitung am Einbauort des Leitfähigkeitssensors vorliegt oder wenn die am Einbauort des Leitfähigkeitssensors vorliegende Flüssigkeit Gasblasen enthält. Das Signal des mindestens einen Leitfähigkeitssensors kann daher zur Steuerung des Flüssigkeitstransports herangezogen werden, insbesondere mit dem Ziel, das Fördern von Gas oder Gasblasen in das Partikelabscheidungsmodul zu vermeiden. Das Messsignal des Leitfähigkeitssensors kann alternativ oder zusätzlich auch zur Überwachung und/oder Steuerung des Transports vorgegebener Flüssigkeitsvolumina verwendet werden, wobei anhand des Messsignals festgestellt werden kann, wann ein zu transportierendes Flüssigkeitsvolumen den Einbauort des Leitfähigkeitssensors erreicht bzw. wann das Flüssigkeitsvolumen den Einbauort des Leitfähigkeitssensors passiert hat.
Die Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter und/oder die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit können jeweils als von dem übrigen System trennbares Modul ausgestaltet sein. Je nach den Erfordernissen der konkreten Analyseanwendung können die Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter und die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit über mindestens eine Flüssigkeitsleitung miteinander verbunden, räumlich beabstandet voneinander angeordnet sein.
Ein Verfahren zum Betrieb des Systems, insbesondere nach einer der voranstehend beschriebenen Ausgestaltungen, umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter, insbesondere nach einer der voranstehend beschriebenen Ausgestaltungen, und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit umfasst einen ersten Betriebsmodus, in dem Flüssigkeit aus einem ersten Sammelgefäß der Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter über eine das erste Sammelgefäß mit einem zweiten Sammelgefäß der Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit verbindenden Flüssigkeitsleitung in das zweite Sammelgefäß transportiert wird, wobei zum Transport der Flüssigkeit ein in dem zweiten Sammelgefäß herrschender Gasdruck so eingestellt wird, dass er niedriger ist als der im ersten Sammelgefäß herrschende Gasdruck.
Der erste Betriebsmodus des Verfahrens zum Betrieb des Systems kann einen weiteren Schritt des Förderns von Flüssigkeit aus dem zweiten Sammelgefäß in eine mit dem zweiten Sammelgefäß über ein Partikelabscheidungsmodul verbundene Flüssigkeitsleitung umfassen. Über eine Verzweigung dieser Flüssigkeitsleitung kann Flüssigkeit entnommen, insbesondere einem mit dem System verbundenen Analysenmesssystem zugeleitet, werden.
Das Verfahren zum Betrieb des Systems kann einen zweiten Betriebsmodus umfassen, in dem das Partikelabscheidungsmodul zur Reinigung und/oder Desinfektion rückgespült wird. Unter einer Rückspülung wird der Transport von Flüssigkeit durch das Partikelabscheidungsmodul, insbesondere durch dessen Filtermembran oder Filtermembranen, in Richtung des zweiten Sammelgefäßes verstanden.
Der zweite Betriebsmodus des Verfahrens zum Betrieb des Systems kann außerdem das Behandeln mindestens eines Teils der flüssigkeitsberührten Oberflächen des Systems mit einer Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit umfassen. Insbesondere kann die Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit aus mindestens einem Vorratsbehälter gefördert werden, der über eine Verzweigungsstelle einer mit einer in das zweite Sammelgefäß mündenden Flüssigkeitsleitung über das Partikelabscheidungsmodul verbundenen Flüssigkeitsleitung mit dem zweiten Sammelgefäß verbunden ist.
In einer weiteren Ausgestaltung kann das Rückspülen zudem den Transport von Flüssigkeit über die dritte Flüssigkeitsleitung in Richtung des zweiten Sammelgefäßes umfassen. Dazu weist die dritte Flüssigkeitsleitung eine zusätzliche Verzweigungsstelle auf, über die die dritte Flüssigkeitsleitung mit mindestens einem eine Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit enthaltenden Vorratsgefäß verbunden ist.
Durch die Reinigung wird das ungewollte Verschließen der Flüssigkeitsleitungen und/oder das Zusetzen der Filtermembranen verhindert. Die Desinfektion stellt einen zusätzlichen Schutz des Systems vor Kontaminationen dar und verhindert zudem Verfälschungen der zu analysierenden Flüssigkeitsprobe durch eventuelle mikrobielle Aktivität zwischen zwei Entnahme- und Behandlungsvorgängen. Als Desinfektionsflüssigkeit kann beispielsweise eine 70 Vol% Ethanol- oder Isopropanollösung verwendet werden.
Als Reinigungsflüssigkeit kann reines Wasser, vorzugsweise mit einer Leitungswasser entsprechenden Leitfähigkeit von 500 µS/cm bis 700 µS/cm und/oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung und/oder 10 mM Tris-Puffer und/oder 0,5 mM Natriumpyrophosphat mit 0,7 mM Tri-Na-EDTA optional jeweils mit mindestens einer grenzflächenaktiven Substanz wie Tween 20 oder Tween 80 eingesetzt werden. Zusätzlich oder alternativ kann es vorteilhaft sein, als Reinigungsflüssigkeit eine hochkonzentrierte, gepufferte Salzlösung zu verwenden. Beim Rückspülen mit derartigen Flüssigkeiten bildet sich an in dem Partikelabscheidungsmodul verbliebenen zellhaltigen Partikeln ein hoher osmotischer Druckgradient aus, der den Transport von Wasser aus dem Inneren der zellhaltigen Partikel heraus bewirkt. Dies führt zu einer Volumenreduktion, die das Entfernen der Partikel durch Rückspülung erleichtert.
In einer weiteren Ausgestaltung kann der Rückspülvorgang durch den Einsatz einer zusätzlichen Temperaturregelung für die Reinigungsflüssigkeit verbunden sein, wobei die Reinigungsflüssigkeit während des Reinigungsvorgangs ausgehend von einer niedrigen Temperatur im Bereich oder unterhalb der Zimmertemperatur allmählich auf mindestens 50°C bis 80°C aufgeheizt wird.
Die Erfindung wird im Folgenden näher anhand der in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispiele erläutert. Es zeigen:
1a eine schematische Darstellung zur Erläuterung des Zusammenwirkens der herrschenden hydrostatischen Drücke am Ende einer in einen Behälter mündenden Flüssigkeitsleitung;
1b eine schematische Darstellung einer ersten Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeiten aus einem Prozessbehälter;
1c eine schematische Darstellung einer zweiten Vorrichtung zum Entnehmen einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter;
2 eine schematische Darstellung einer dritten Vorrichtung zum Entnehmen einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter;
3 eine schematische Darstellung eines Systems umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit;
4 eine schematische Darstellung des in 3 dargestellten Systems mit Veranschaulichung eines möglichen modularen Aufbaus;
5a und b eine schematische Darstellung einer Schleusenarmatur in einer ersten Ausgestaltung;
6a und b eine schematische Darstellung einer Schleusenarmatur in einer zweiten Ausgestaltung
1a zeigt ohne Betrachtung des Gasdrucks schematisch den Zusammenhang für die sich am Ende einer Flüssigkeitsleitung, allgemein in einen Behälter i mündend, auf Grund der herrschenden hydrostatischen Drucke ergebende Druckdifferenz ∆p_Hydro,i. Diese ergibt sich aus der Differenz zwischen dem hydrostatischen Druck p_{Hydro,Leitung,i} durch die in der Flüssigkeitsleitung befindliche Fluidsäule und dem hydrostatischen Druck p_{Hydro,Behälter,i} durch die Fluidsäule außerhalb der Leitung im Behälter i zwischen dem Ende der Leitung und der Fluidoberfläche im Behälter.
In 1b ist schematisch eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter 1 in ein Sammelgefäß 9, das die entnommene Flüssigkeit 10 aufnimmt, dargestellt. Der Prozessbehälter 1 ist mit dem Sammelgefäß 9 über eine Flüssigkeitsleitung 2 verbunden, die ein erstes mit dem Prozessbehälter 1 verbundenes Ende und ein zweites in das Sammelgefäß 9 mündendes Ende aufweist. Im vorliegenden Beispiel ist das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2 als in die im Prozessbehälter enthaltene Flüssigkeit eintauchende Steigleitung ausgestaltet. Der effektive hydrostatische Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. ergibt sich aus der Differenz zwischen ∆p_Hydro,1 und ∆p_Hydro,2, also ∆p_Hydro,1 – ∆p_Hydro,2 und ist in diesem Ausgestaltungsbeispiel (nach Gleichungen (1) und (2)) positiv. Im Prozessbehälter 1 herrscht ein Gasdruck p_G1 und im Sammelgefäß 9 ein Gasdruck p_G2. Während des Betriebes der in 1b gezeigten Vorrichtung wird zu jeder Zeit sichergestellt, dass die Druckdifferenz p₁ – p₂ zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 größer Null, insbesondere größer oder gleich einem zulässigen Minimalwert, ist (gemäß Gleichungen (3) bzw. (4)). Zur Überwachung der Einhaltung dieser Bedingung dient ein Drucksensor 6, der innerhalb des Sammelgefäßes 9 am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 angeordnet ist. Zum Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter 1 in das Sammelgefäß 9 muss am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 ein niedrigerer Druck als am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschen. Der Druck p₂ am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 oder der Gasdruck p_G2 im Sammelgefäß 9 wird in dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel hierzu entsprechend eingestellt. Wird dies mittels einer Steuerungseinrichtung automatisiert durchgeführt, kann der Steuerungseinrichtung hierzu ein einen im ersten Behälter 1, insbesondere den am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschenden Druck p₁, repräsentierender Druckwert zur Verfügung gestellt werden.
In 1c ist ein Beispiel einer Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter 1 in ein mit dem Prozessbehälter 1 über eine Flüssigkeitsleitung 2 verbundenes Sammelgefäß 9 dargestellt, die so ausgestaltet ist, dass zwischen einem ersten mit dem Prozessbehälter 1 verbundenen Ende der Flüssigkeitsleitung 2 und einem zweiten in das Sammelgefäß 9 mündenden Ende der Flüssigkeitsleitung 2 eine Druckdifferenz p₁ – p₂ entsteht, die einen Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter 1 in das Sammelgefäß 9 bewirkt, ohne dass zusätzliche Mittel zum Einstellen der Druckdifferenz, insbesondere ohne eine Steuerung oder Regelung des am zweiten Ende herrschenden Drucks bzw. des im Sammelgefäß 9 herrschenden Drucks, erforderlich sind. Die Flüssigkeitsleitung 2 mündet an ihrem ersten Ende in einen unteren Bereich des Prozessbehälters 1, der im Normalfall während des Betriebs der Vorrichtung unterhalb des Pegels der in dem Prozessbehälter 1 enthaltenen Flüssigkeit liegt. Die Flüssigkeitsleitung 2 verläuft zusätzlich derart, dass die am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschende Druckdifferenz ∆p_Hydro,2 höher ist als die entsprechende Druckdifferenz ∆p_Hydro,1 am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung, so dass (nach Gleichung (2)) der effektive hydrostatische Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. negativ ist. Im vorliegenden Beispiel herrscht in Prozessbehälter 1 und im Sammelgefäß 9 Atmosphärendruck, somit der gleiche Gasdruck. Die Differenz aus dem im Prozessbehälter 1 herrschenden Gasdruck p_G1, der hier gleich dem Atmosphärendruck ist, und dem effektiven hydrostatischen Differenzdruck ∆p_Hydro-eff. ist daher immer größer als der Atmosphärendruck und somit immer größer als p_G2, da das Sammelbehältnis mit der unter Atmosphärendruck stehenden Umgebung in Kontakt steht (vgl. Gleichung (3)).
Damit ist sichergestellt, dass jederzeit die Druckdifferenz p₁ – p₂ zwischen dem am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschenden Druck p₁ und dem am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p₂ größer Null oder auch größer oder gleich einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert ist. Ein am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 angeordneter Drucksensor 6 dient der Überwachung der Einhaltung der Druckdifferenz.
In 2 ist ein drittes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Entnehmen einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter 1 schematisch dargestellt. Neben dem Prozessbehälter 1, dem Sammelgefäß 9 und einer diese miteinander verbindenden ersten Flüssigkeitsleitung 2, die auch bei den zuvor beschriebenen Ausführungsbeispielen vorhanden sind, umfasst die Vorrichtung zusätzlich eine im Strömungsweg der Flüssigkeit zwischen dem Prozessbehälter 1 und dem Sammelgefäß 9 angeordnete Ventilbaugruppe 3, welche dazu ausgestaltet ist, die Flüssigkeitsleitung 2 wahlweise zu öffnen oder zu sperren und welche die erste Flüssigkeitsleitung in einen ersten Teil 2A, ausgehend vom Prozessbehälter bis vor die Ventilbaugruppe 3, und einen zweiten Teil 2B nach der Ventilbaugruppe 3 hin zum ersten Sammelgefäß, separiert In das Sammelgefäß 9 mündet eine zweite Flüssigkeitsleitung 8, deren in das Sammelgefäß 9 mündendes Ende so weit in das Sammelgefäß 9 hineinragt, dass sichergestellt ist, dass es in eine in dem Sammelgefäß 9 enthaltene Flüssigkeit 10 eintaucht. Das in das Sammelgefäß 9 mündende Ende der zweiten Flüssigkeitsleitung 8 kann beispielsweise als Steigrohr ausgestaltet sein. Auch die Flüssigkeitsleitung 8 kann mittels einer weiteren Ventilbaugruppe 7 wahlweise geöffnet oder gesperrt werden.
Die erste Flüssigkeitsleitung 2 mündet in der Weise in das Sammelgefäß 9, dass durch die Flüssigkeitsleitung 2 in das Sammelgefäß 9 transportierte Flüssigkeit im Regelfall eine Freifallstrecke durchläuft. Zu diesem Zweck mündet die erste Flüssigkeitsleitung 2 in einen Bereich des Sammelgefäßes 9 ein, der deutlich oberhalb eines erwarteten Pegels der in dem Sammelgefäß 9 enthaltenen Flüssigkeit 10 angeordnet ist.
In das Sammelgefäß 9 mündet außerdem eine Gasleitung 4, die das Sammelgefäß mit einem Gasdruckregler 5 und einem Drucksensor 6 verbindet. Der Drucksensor 6 kann beispielsweise ein Gasdrucksensor sein. Da der Drucksensor 6 über die Gasleitung 4 mit der Gasphase des Sammelgefäßes 9 kommuniziert, erfasst der Drucksensor 6 den im ersten Sammelgefäß 9 herrschenden Gasdruck. Anhand des Messsignals des Drucksensors 6 kann der in dem Sammelgefäß 9 herrschende Gasdruck überwacht und/oder mittels des Gasdruckreglers 5 auf einen vorgegebenen Wert eingestellt oder geregelt werden. Dabei wird der Gasdruck so geregelt, dass er die Differenz aus dem im Prozessbehälter 1 herrschenden Gasdruck und dem effektiven hydrostatischen Differenzdruck gemäß Gleichung (3) oder (4) mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert M unterschreitet (vgl. Gleichung (4)). Damit ist sichergestellt, dass jederzeit die Druckdifferenz p₁ – p₂ zwischen dem am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p₁ und dem am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschenden Druck p₂ größer Null, insbesondere größer oder gleich einem zulässigen Minimalwert, ist.
Der Gasdruckregler 5 kann beispielsweise eine Pumpe, insbesondere eine Vakuumpumpe, eine Membranpumpe oder eine Peristaltikpumpe, umfassen. Daneben kann er eine elektronische Steuer- oder Regelschaltung umfassen, die dazu ausgestaltet ist, anhand des vom Drucksensor 6 zur Verfügung gestellten Messsignals die Pumpe zur Einstellung eines gewünschten Gasdrucks zu betätigen. Eine entsprechende Steuerschaltung kann auch mindestens teilweise Bestandteil einer mit dem Gasdruckregler 5 verbundenen, beispielsweise von der Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter abgesetzten, übergeordneten Steuerungseinrichtung, z.B. einer Prozesssteuerung oder einem Messumformer, sein. Es ist auch möglich, wie im hier gezeigten Beispiel, dass eine derartige abgesetzte Steuerungseinrichtung 51 mit dem Gasdruckregler 5 und mit dem Drucksensor 6 zur Kommunikation verbunden ist und das Messsignal des Drucksensors 6 empfängt und verarbeitet, sowie den Gasdruckregler 5 steuert.
Die Steuerungseinrichtung 51 ist im vorliegenden Beispiel außerdem mit den Ventilbaugruppen 3 und 6 verbunden, und dient dazu, die Ventilbaugruppe 3 zu betätigen, um den Flüssigkeitstransport vom Prozessbehälter 1 in das erste Sammelgefäß 9 freizugeben oder zu sperren bzw. die Ventilbaugruppe 6 zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem in das Sammelgefäß zu öffnen oder zum Unterbinden der Flüssigkeitsentnahme aus dem ersten Sammelgefäß 9 zu schließen. Die Steuerungseinrichtung 51 umfasst ein von ihr ausführbares Computerprogramm, das der Steuerung der Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1, insbesondere der Ventilbaugruppen 3, 7 und des Gasdruckreglers 5 dient.
Mittels des Gasdruckreglers 5 kann in dem Sammelgefäß 9 ein Gasdruck eingestellt werden, der die Differenz zwischen dem im Prozessbehälter 1 herrschenden Gasdruck und dem in Gleichung (2) definierten effektiven hydrostatischen Differenzdruck zwischen den Enden der ersten Flüssigkeitsleitung mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert unterschreitet. Der vorgegebene Minimalwert entspricht dabei einem Mindestwert, der erforderlich ist, um Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 über die Flüssigkeitsleitung 2 in das Sammelgefäß 9 zu transportieren. Er hängt insbesondere von der Geometrie der Flüssigkeitsleitung, sowie vom Pegel der Flüssigkeit im Prozessbehälter ab. Der am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschende Druck kann in guter Näherung der Differenz zwischen dem im Prozessbehälter 1 herrschenden Gasdruck, welcher in vielen Fällen bei biochemischen oder biologischen Prozessen, die in Bioreaktoren oder Fermentern als Prozessbehälter durchgeführt werden, mit dem Umgebungsdruck übereinstimmt, insbesondere bei flexiblen Behälterwänden in Einweg-Fermentern, oder einen bekannten, leichten Überdruck aufweist, und der Druckdifferenz ∆p_Hydro,1 am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung, welcher aus dem Pegel der Flüssigkeit im Prozessbehälter und der Geometrie der Flüssigkeitsleitung in guter Näherung bestimmbar ist, gleichgesetzt werden. Eine Druckmessung im Bereich des in den Prozessbehälter 1 mündenden ersten Endes der Flüssigkeitsleitung 2 ist daher nicht unbedingt für die Einstellung, Steuerung und/oder Regelung der Druckdifferenz erforderlich, aber selbstverständlich möglich.
Die Druckdifferenz größer Null zwischen dem mit dem Prozessbehälter 1 verbundenen ersten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 und dem zweiten Ende im Sammelgefäß 9 wird im Betrieb der in 2 gezeigten Vorrichtung aufrechterhalten und mittels des Messsignals des Drucksensors 6 überwacht, solange das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Prozessbehälter 1 verbunden ist und solange der Prozessbehälter 1 vor Kontamination zu schützen ist, auch wenn die Ventilbaugruppe 3 die Flüssigkeitsleitung 2 verschließt, so dass kein Transport von Flüssigkeit durch den zweiten Teil 2B der Flüssigkeitsleitung 2 nach der Ventilbaugruppe 3 zum Sammelgefäß 9 hin möglich ist. Dies dient, wie eingangs beschrieben, dazu sicherzustellen, dass auch beim Versagen der Ventilbaugruppe 3 eine Kontaminierung des Prozessbehälters 1 verhindert wird.
Auch wenn die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung im ersten Betriebsmodus und im zweiten Betriebsmodus größer Null oder gleich einem, insbesondere positiven, zulässigen Minimalwert bleibt, kann in manchen Fällen nicht vollkommen ausgeschlossen werden, dass ein Medientransport der sich innerhalb der ersten Flüssigkeitsleitung in ihrem ersten Teil 2A befindlichen Flüssigkeit zurück zum Prozessbehälter stattfindet. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn die Ventilbaugruppe 3 ein Schlauchquetschventil umfasst oder bei sehr großen Durchmessern des ersten Teils 2A der ersten Flüssigkeitsleitung. Bei einem eventuellen Zurückfließen gelangt in diesen Fällen jedoch stets nur die bei einem vorangegangenen Entnahmevorgang entnommene, nicht potentiell kontaminierte Flüssigkeit zurück in den Prozessbehälter, so dass trotzdem eine Kontamination des Prozessbehälters wirksam unterbunden ist.
Die Steuerungseinrichtung 51 kann zusätzlich der Steuerung des in dem Prozessbehälter 1 durchgeführten Prozesses dienen. In diesem Fall kann sie dazu ausgestaltet sein, in allen Prozessphasen, in denen der Prozessbehälter 1 vor Kontaminationen zu schützen ist, die Druckdifferenz zwischen dem Prozessbehälter und dem Sammelgefäß 9 und damit auch zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung mittels des Gasdruckreglers 5 größer Null bzw. über einem vorgegebenen Minimalwert zu halten. Wird der in dem Prozessbehälter 1 durchgeführte Prozess mittels einer von der Steuerungseinrichtung 51 verschiedenen Prozesssteuerung, z.B. von einem entfernten Prozessleitrechner aus, gesteuert, kann diese Prozesssteuerung mit der Steuerungseinrichtung 51 zur Kommunikation verbunden sein. Von der Prozesssteuerung kann die Steuerungseinrichtung 51 in diesem Fall ein oder mehrere Steuersignale erhalten, anhand dessen/derer die Steuerungseinrichtung 51 ermitteln kann, ob der Prozessbehälter 1 zu einem gegebenen Zeitpunkt oder während eines Zeitintervalls vor Kontamination zu schützen ist oder nicht. Entsprechend steuert die Steuerungseinrichtung 51 unter anderem mittels des Gasdruckreglers 5 die Vorrichtung in der Weise, dass die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 während Prozessphasen, in denen der Prozessbehälter 1 vor Kontamination zu schützen ist, zu jedem Zeitpunkt über Null bzw. über einem vorgegebenen Minimalwert bleibt.
Zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 in einem ersten Betriebsmodus der Vorrichtung wird bei mittels der Ventilbaugruppe 3 verschlossener Flüssigkeitsleitung 2 die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung vergrößert. Danach wird die Flüssigkeitsleitung 2 mittels der Ventilbaugruppe 3 freigegeben, wodurch Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 durch die Flüssigkeitsleitung 2 in Richtung des Sammelgefäßes 9 transportiert wird. Die Entnahme wird beendet, indem mittels der Ventilbaugruppe 3 die Flüssigkeitsleitung 2 wieder gesperrt wird. Zur Überwachung der Entnahme, insbesondere zur Bestimmung des entnommenen Flüssigkeitsvolumens, kann ein Anstieg des Signals des Drucksensors 6 verwendet werden. Die Entnahme kann entweder durch manuelle Betätigung der Ventilbaugruppe 3 und des Gasdruckreglers 5 erfolgen oder automatisiert mittels der bereits erwähnten Steuerungseinrichtung 51. Eine Entnahme von Flüssigkeit kann die Entnahme eines vorgegebenen Flüssigkeitsvolumens umfassen. Die Vorrichtung kann beispielsweise so betrieben werden, dass wiederholt in vorgegebenen Zeitabständen vorgegebene Flüssigkeitsvolumina aus dem Prozessbehälter 1 entnommen und in das Sammelgefäß 9 transportiert werden. Zwischen den Entnahmen kann jeweils eine längere Entnahmepause liegen, in der die Vorrichtung in einem zweiten Betriebsmodus betrieben wird, in dem mittels der Ventilbaugruppe 3 ein Transport von Flüssigkeit durch die Flüssigkeitsleitung 2 gesperrt ist. Auch in diesem zweiten Betriebsmodus kann mittels des Gasdruckreglers 5 der Gasdruck im ersten Sammelgefäß 9 so eingestellt werden, dass zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 eine Druckdifferenz anliegt, die einen zulässigen Minimalwert nicht unterschreitet. All diese Verfahrensschritte können mittels der Steuerungseinrichtung 51 automatisiert durchgeführt werden.
In 3 ist ein aus einer Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter und einer Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit gebildetes System schematisch dargestellt. Dieses System kann beispielsweise als Probenentnahme- und Probenvorbereitungs-Einrichtung für ein Analysenmesssystem dienen, dem die entnommene und behandelte Flüssigkeit als Probenflüssigkeit zur Durchführung von Analysemessungen zugeführt werden kann.
Die Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter ist ganz ähnlich ausgestaltet wie in dem anhand von 2 dargestellten Ausführungsbeispiel. Gleiche Bezugszeichen bezeichnen gleich ausgestaltete Bauteile. Die Vorrichtung umfasst eine einen Prozessbehälter 1 mit einem ersten Sammelgefäß 9 verbindende erste Flüssigkeitsleitung 2, deren erstes Ende in den Prozessbehälter 1 mündet und deren zweites Ende in das erste Sammelgefäß 9 mündet, sowie eine Ventilbaugruppe 3, die der wahlweisen Sperrung oder Freigabe des Flüssigkeitstransports durch die Flüssigkeitsleitung 2 dient. Darüber hinaus umfasst die Vorrichtung einen Sterilfilter 13, der in der Gasleitung 4 angeordnet ist, und das erste Sammelgefäß 9 von dem Gasdruckregler 5 und einem Drucksensor 6 trennt, die identisch ausgestaltet sein können wie bei dem anhand von 2 dargestellten Ausführungsbeispiel. Der Sterilfilter 13 kann beispielsweise eine Porengröße von 0,2 µm aufweisen.
Zur Reduzierung des Volumenstroms während des Entnehmens der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 und somit zur Erhöhung der Dosiergenauigkeit des entnommenen Flüssigkeitsvolumens weist die erste Flüssigkeitsleitung 2 einen statischen und/oder einstellbaren und/oder regelbaren Strömungswiderstand 11 auf, welcher beispielsweise durch ein einstellbares elektronisch gesteuertes Schlauchquetschventil realisiert sein kann. Bei geöffneter erster Flüssigkeitsleitung 2, also während des Umfüllvorgangs, der wie anhand von 2 bereits beschrieben durchgeführt werden kann, kann der Strömungswiderstand 11 durch Bestimmung des aktuellen Druckanstiegs im ersten Sammelgefäß 9 durch Öffnen oder Schließen des Schlauchquetschventils geregelt werden.
In der ersten Flüssigkeitsleitung 2 ist im Bereich ihres in das erste Sammelgefäß 9 mündenden zweiten Endes ein Leitfähigkeitssensor 12 angeordnet, der zur Kontrolle der Befüllung der ersten Flüssigkeitsleitung 2 mit Flüssigkeit 10 dienen kann. Anhand des Signals des Leitfähigkeitssensors 12 lässt sich insbesondere unterscheiden, ob sich am Einbauort des Leitfähigkeitssensors 12 Flüssigkeit, Gas oder eine Gasblasen enthaltende Flüssigkeit befindet.
Die Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 umfasst wie im anhand von 2 dargestellten Ausführungsbeispiel eine Steuerungseinrichtung 51, die mit den steuerbaren Bauteilen, insbesondere den Ventilbaugruppen 3, 7 und dem Strömungswiderstand 11, sowie den Sensoren 11, 6 und dem Gasdruckregler 5 verbunden ist, um diese zu steuern.
In das erste Sammelgefäß 9 mündet eine zweite Flüssigkeitsleitung 8, deren in das erste Sammelgefäß 9 mündendes Ende als Steigrohr ausgestaltet ist, das so weit in das erste Sammelgefäß 9 hineinragt, dass sichergestellt ist, dass es in eine in dem ersten Sammelgefäß 9 enthaltene Flüssigkeit 10 eintaucht. Über diese zweite Flüssigkeitsleitung 8 kann in dem ersten Sammelgefäß 9 enthaltene Flüssigkeit 10 entnommen und der Behandlungsvorrichtung zugeleitet werden. Die Leitung 8 kann mittels einer Ventilbaugruppe 7 wahlweise geöffnet oder gesperrt werden.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung sind die erste Flüssigkeitsleitung 2, das erste Sammelgefäß 9, die Gasleitung 4, der Sterilfilter 13 und die zweite Flüssigkeitsleitung 8 im miteinander verbundenen Zustand sterilisierbar und austauschbar. Dazu werden die Flüssigkeitsleitungen größtenteils von einem Schlauch aus einem Kunststoffmaterial, beispielsweise PTFE, PFA oder Silikon gebildet. Zumindest im Bereich der Ventilbaugruppen 3, 7 für die Flüssigkeitsleitungen, welche in der vorteilhaften Ausgestaltung elektromagnetische Schlauchquetschventile darstellen, bestehen die Flüssigkeitsleitungen aus einem elastischen Kunststoffmaterial wie Silikon.
Die zweite Flüssigkeitsleitung 8 weist an ihrem Ende eine Kupplungsvorrichtung 14 auf, die mit einer weiteren Flüssigkeitsleitung verbindbar ist, über die die Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 mit einer Vorrichtung zur Behandlung einer Flüssigkeit verbindbar ist. Im hier gezeigten Ausführungsbeispiel ist die Kupplungsvorrichtung 14 mit einer weiteren Flüssigkeitsleitung verbunden, die wiederum über eine Kupplungsvorrichtung 14 mit einer dritten Flüssigkeitsleitung verbunden ist. Die dritte Flüssigkeitsleitung mündet in ein zweites Sammelgefäß 22. Dieses zweite Sammelgefäß 22 ist Bestandteil der Vorrichtung zur Behandlung einer Flüssigkeit und dient zur Aufnahme einer zu behandelnden Flüssigkeit. In der dritten Flüssigkeitsleitung ist ein weiterer Leitfähigkeitssensor 21 angeordnet, der zur Überwachung des Befüllungszustands der dritten Flüssigkeitsleitung herangezogen werden kann. Dabei kann das Messsignal des Leitfähigkeitssensors 21 in gleicher Weise ausgewertet werden wie das des Leitfähigkeitssensors 12.
Die Vorrichtung zur Behandlung einer Flüssigkeit kann mittels einer übergeordneten Steuerungseinrichtung, welche beispielsweise eine speicherprogrammierbaren Steuerung oder einen Messumformer umfasst, gesteuert werden, so dass die Flüssigkeitsbehandlung automatisiert ausgeführt werden kann. Diese kann mit der Steuerungseinrichtung 51 zur Kommunikation verbunden sein. Alternativ ist es auch möglich, wie im hier gezeigten Beispiel, dass die Steuerungseinrichtung 51 die Steuerung des gesamten Systems, also der Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter und der Vorrichtung zur Behandlung von Flüssigkeiten übernimmt. Hierzu weist die Steuerungseinrichtung 51 entsprechende von ihr ausführbare Computerprogramme auf.
In das zweite Sammelgefäß 22 mündet eine vierte Flüssigkeitsleitung 26, deren in das Sammelgefäß 22 mündendes Ende so weit in das zweite Sammelgefäß 22 hineinragt, dass es in eine im Sammelgefäß 22 enthaltene Flüssigkeit eintaucht. Die vierte Flüssigkeitsleitung 26 ist über ein Partikelabscheidungsmodul 28 und eine Ventilbaugruppe 29 mittels einer weiteren Kupplungsvorrichtung 14 trennbar mit einer fünften Flüssigkeitsleitung 32 verbunden. Das Partikelabscheidungsmodul 28 kann eine oder mehrere Membranen zur Abscheidung von Partikeln aus der Flüssigkeit umfassen. In der vierten Flüssigkeitsleitung 26 ist zwischen dem zweiten Sammelgefäß 22 und dem Partikelabscheidungsmodul 28 ein weiterer Leitfähigkeitssensor 27 angeordnet.
Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 weist eine erste, beispielsweise als T-Stück ausgestaltete, Verzweigungsstelle auf, über die Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung 32 entnehmbar und beispielsweise einem Analysenmesssystem zuleitbar ist. Die abzweigende Flüssigkeitsleitung ist mittels eines Ventils 30 sperrbar.
Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 weist eine zweite Verzweigungsstelle auf, über die die Flüssigkeitsleitung 32 mit einem eine Reinigungsflüssigkeit enthaltenden Vorratsbehälter 35 verbindbar ist. Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 ist gegenüber dem Vorratsbehälter 35 mittels einer Ventilbaugruppe 33 absperrbar.
Das zweite Sammelgefäß 22 ist über eine sechste Flüssigkeitsleitung 23 mit einem dritten Sammelgefäß 36 verbunden, dass zur Aufnahme von verworfener Flüssigkeit und/oder verbrauchter Reinigungsflüssigkeit dient. Die sechste Flüssigkeitsleitung 23 ist mittels einer Ventilbaugruppe 24 verschließbar. Zwischen der Ventilbaugruppe 24 und dem dritten Sammelgefäß 26 ist ein Leitfähigkeitssensor 25 angeordnet, dessen Signal dazu dienen kann, den Zeitpunkt einer vollständigen Entleerung der in dem zweiten Sammelgefäß enthaltenen Flüssigkeit in das dritte Sammelgefäß 36 zu bestimmen.
Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 mündet über eine zwischen der Ventilbaugruppe 24 und dem dritten Sammelgefäß angeordnete Verzweigungsstelle in die sechste Flüssigkeitsleitung 23, so dass nicht über die erste Verzweigungsstelle entnommene Flüssigkeit aus der Flüssigkeitsleitung 32 in das dritte Sammelgefäß entleert werden kann. Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 ist mittels der Ventilbaugruppe 34 gegenüber dem dritten Sammelgefäß 36 absperrbar.
In das zweite Sammelgefäß 22 mündet eine Gasleitung, die eine im Sammelgefäß 22 enthaltene Gasphase mit einem Gasdruckregler 17 und einem Drucksensor 26 verbindet. Der Drucksensor 26 dient zur Überwachung des in dem Sammelgefäß 22 herrschenden Gasdrucks. Der Gasdruckregler 17 kann eine Pumpe, insbesondere eine Membranpumpe, Vakuumpume oder Peristaltikpumpe, umfassen. Mittels des Gasdruckreglers 17 kann ein gewünschter Gasdruck innerhalb des zweiten Sammelgefäßes 22 eingestellt und/oder geregelt werden.
In einer Ausgestaltung (hier nicht dargestellt) kann der Gasdruckregler dazu ausgestaltet sein, wahlweise einen Über- oder einen Unterdruck innerhalb der in dem Sammelgefäß 22 enthaltenen Gasphase zu erzeugen. Alternativ, wie hier dargestellt, kann die Gasleitung über eine Verzweigung mit einem weiteren Gasdruckregler 19 verbunden sein, der dazu ausgestaltet ist, dem zweiten Sammelgefäß 22 ein unter Druck stehendes Gas, z.B. Druckluft, zuzuführen. Hierzu kann der Gasdruckregler 19 eine Druckmediumsquelle, z.B. eine Druckluftquelle, umfassen. Die Gasleitung kann mittels einer Ventilbaugruppe 18 gegenüber dem weiteren Gasdruckregler 19 abgesperrt werden. Der weitere Gasdruckregler 19 ist über eine mittels einer weiteren Ventilbaugruppe 20 verschließbare Gasleitung mit dem die Reinigungsflüssigkeit enthaltenden Vorratsbehälter 35 verbunden.
Der Gasdruckregler 17 und der Gasdruckregler 19 können wie der Gasdruckregler 5 eine eigene elektronische Steuer- oder Regelschaltung umfassen, die insbesondere dazu ausgestaltet ist, anhand des Messsignals des Drucksensors 16 die Pumpe des Gasdruckreglers 17 oder die Druckmediumsquelle des Gasdruckreglers 19 so zu steuern, dass sich der gewünschte Gasdruck im zweiten Sammelgefäß 22 einstellt. Die übergeordnete Steuerungseinrichtung 51 kann mit den Steuer- und Regelschaltungen der Gasdruckregler 5, 17 und 19 zur Kommunikation verbunden sein, um diese zu steuern. Alternativ kann die Steuer- oder Regelschaltung ganz oder teilweise in einer mit dem Gasdruckregler 17 und/oder dem Gasdruckregler 19 verbundenen übergeordneten Steuerungseinrichtung enthalten sein.
Im Folgenden wird ein Verfahren zur Behandlung von aus dem Prozessbehälter 1 entnommener und im ersten Sammelgefäß 9 vorgelegter Flüssigkeit 10 mittels der voranstehend beschriebenen Vorrichtung näher erläutert. Alle beschriebenen Verfahrensschritte können mittels der Steuerungseinrichtung 51 automatisiert durchgeführt werden, wozu diese mit den Ventilbaugruppen 18, 29, 30, 33, 34, 23, den Sensoren 12, 21, 25, 27, 31 und den Gasdruckreglern 17, 19 zu deren Steuerung unter Verwendung der Sensorsignale verbunden ist. Der besseren Übersichtlichkeit halber sind die Verbindungen zu den Ventilbaugruppen und den Sensoren nicht im Detail in 3 dargestellt.
Zum Transport der im ersten Sammelgefäß 9 enthaltenen, zuvor dem Prozessbehälter 1 entnommenen Flüssigkeit 10 über die zweite Flüssigkeitsleitung 8 in das zweite Sammelgefäß 22 wird mittels des Gasdruckreglers 17 im zweiten Sammelgefäß 22 ein gegenüber dem Gasdruck im ersten Sammelgefäß 9 geringerer Gasdruckruck eingestellt, so dass nach Öffnen der Ventilbaugruppe 7 zur Freigabe der zweiten Flüssigkeitsleitung 8 ein gerichtete Volumentransport der Flüssigkeit 10 in das zweite Sammelgefäß 22 erfolgt. Das zeitliche Ende des Transportvorgangs wird anhand des Messsignals des Leitfähigkeitssensors 21 bestimmt, der in der in das zweite Sammelgefäß 22 mündenden dritten Flüssigkeitsleitung angeordnet ist. Der Flüssigkeitstransport ist beendet, wenn anhand des Messsignals in der dritten Flüssigkeitsleitung keine Flüssigkeit mehr registriert wird.
Durch die Einstellung eines Überdrucks im zweiten Sammelgefäß 22 mittels des Gasdruckreglers 19 und durch das Öffnen der Ventilbaugruppen 18, 29 und 34 wird die im zweiten Sammelgefäß enthaltene Flüssigkeit über die in das zweite Sammelgefäß 22 mündende vierte Flüssigkeitsleitung 26, das Partikelabscheidungsmodul 28 und die damit verbundene fünfte Flüssigkeitsleitung 32 in Richtung des dritten Sammelgefäßes 36 transportiert. Vorzugsweise wird das aus dem zweiten Sammelgefäß 22 geförderte Flüssigkeitsvolumen so bemessen, dass die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 so mit Flüssigkeit gefüllt ist, dass das beim anschließenden Analysevorgang benötigte Volumen bereitgestellt werden kann. Dabei sind die Ventilbaugruppen 30 und 33 geschlossen und sperren die Ableitung zur Entnahme von Flüssigkeit und den Vorratsbehälter 35 von der fünften Flüssigkeitsleitung 32.
Beim Passieren des Partikelabscheidungsmoduls 28 werden in der Flüssigkeit enthaltene Partikel, insbesondere Zellen, Zellbestandteile und/oder Zellverbünde, bezogen auf die in einem vorgegebenen Flüssigkeitsvolumen enthaltenen Parikelzahl zu mindestens 25%, bevorzugt zu 50%, weiter bevorzugt zu 75 % abgeschieden. Dies erfolgt vorzugsweise durch mindestens eine Membranfiltration über Größenausschluss, wobei das Modul mindestens ein Sterilfilter umfasst.
Anhand des Messsignals des in der vierten Flüssigkeitsleitung 26 zwischen dem zweiten Sammelgefäß 22 und dem Partikelabscheidungsmodul 28 angeordneten Leitfähigkeitssensors 27 wird der Transport der Flüssigkeit durch das Partikelabscheidungsmodul 28 derart gesteuert, dass keine Luft am Ende des Transportvorgangs in das Modul gelangt. Anhand des Messsignals des Leitfähigkeitssensors 27 lässt sich insbesondere feststellen, ob Gasblasen in der geförderten Flüssigkeit enthalten sind. Wird anhand der Leitfähigkeitsmessung das Vorhandensein von Gasblasen oder das Fehlen von Flüssigkeit festgestellt, wird die Förderung von Flüssigkeit aus dem zweiten Sammelgefäß 22 sofort abgebrochen.
Zum Entnehmen von Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung 32 über die erste Verzweigungsstelle der fünften Flüssigkeitsleitung 32 werden die Ventilbaugruppen 30 und 34 geöffnet. Die Entnahme der Flüssigkeit kann beispielsweise mittels einer (in der Figur nicht dargestellten) Pumpe erfolgen, die Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung 32 ansaugt.
Durch den nahe an der Verzweigungsstelle zur Entnahme angeordneten Leitfähigkeitssensor 31 kann die blasenfreie Entnahme überwacht werden. Wird anhand der Leitfähigkeitsmessung das Vorhandensein von Gasblasen oder das Fehlen von Flüssigkeit festgestellt, wird der anschließende Analysevorgang mit dem Messsystem nicht durchgeführt.
Von Zeit zu Zeit kann eine Reinigung des Systems durchgeführt werden. Hierzu wird an dem Vorratsbehälter 35 mittels des Gasdruckreglers 19 ein Überdruck angelegt und/oder mittels des Gasdruckreglers 17 am zweiten Sammelgefäß 22 ein Unterdruck eingestellt. Das Öffnen der Ventilbaugruppen 20, 33 und 29 führt zum Volumentransport der Reinigungsflüssigkeit aus dem Vorratsbehälter 35 in Richtung des zweiten Sammelgefäßes 22. Dabei wird das Partikelabscheidungsmodul 28 mit Reinigungsflüssigkeit rückgespült. Dieses Rückspülen kann derart ausgestaltet werden, dass zum einen ein großer Druckabfall realisiert wird, der ein Freispülen der mit Partikeln zugesetzten Poren der einen oder mehreren Filtermembranen des Partikelabscheidungsmoduls 28 bewirkt (Baugruppe 24 geöffnet) und/oder das zweite Sammelgefäß 22 mit einem vorgebbaren Volumen an Reinigungslösung befüllt (Baugruppe 24 geschlossen) und erst anschließend über die sechste Flüssigkeitsleitung 23 zum dritten Sammelgefäß 36 hin entleert wird. Der Entleerungsvorgang wird mittels des Signals des in der sechsten Flüssigkeitsleitung 23 angeordneten Leitfähigkeitssensors 25 gesteuert.
Als Reinigungsflüssigkeit kann reines Wasser, vorzugsweise mit einer Leitungswasser entsprechenden Leitfähigkeit von 500 µS/cm bis 700 µS/cm und/oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung (beispielsweise 0,1 M Phosphatpuffer pH 7,2 bis pH 7,4 mit 0,137 M NaCl und 2,7 mM KCl) und/oder 10 mM Tris-Puffer und/oder 0,5 mM Natriumpyrophosphat mit 0,7 mM Tri-Na-EDTA optional jeweils mit mindestens 0,05 vol% einer grenzflächenaktiven Substanz wie Tween 20 oder Tween 80 eingesetzt werden. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, als Reinigungsflüssigkeit eine hochkonzentrierte, gepufferte Salzlösung (beispielsweise 1 M bis 3 M NaCl-Lösung) zu verwenden, welche durch den dann herrschenden hohen osmotischen Druckgradienten den Heraustransport von Wasser aus den Inneren der zellhaltigen Partikeln und somit eine Volumenreduktion der Partikel bewirkt, um diese leichter durch das Rückspülen zu entfernen. In einer weiteren Ausgestaltung kann der Rückspülvorgang durch den Einsatz einer zusätzlichen Temperaturregelung für die Reinigungsflüssigkeit mit einem Temperaturgradienten ablaufen, indem, ausgehend von kalter Reinigungsflüssigkeit, eine kontinuierliches Aufheizen der Reinigungsflüssigkeit auf mindestens 50 °C bis zu maximal 80 °C beim Rückspülen realisiert wird.
Je nach Applikationsanforderung können Teilschritte oder ganze Schrittabfolgen manuell von einem Benutzer gesteuert (Laborbedingungen) durchgeführt werden oder wiederholt automatisiert ablaufen (industrielle Prozessbedingungen). Hierzu kann das in 3 dargestellte System eine oder mehrere Steuerungseinrichtungen umfassen. Beispielsweise ist es denkbar, dass die Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 eine erste elektronische Steuerungseinheit aufweist, die den Betrieb der Vorrichtung mindestens teilweise steuert. Gleichermaßen kann die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit eine zweite, weitere elektronische Steuerungseinheit aufweisen, die den Betrieb dieser Vorrichtung mindestens teilweise steuert. Diese Steuerungseinheit kann analog ausgestaltet sein wie die erste Steuerungseinheit..
Zusätzlich oder, wie im vorliegenden Beispiel, alternativ kann das in 3 dargestellte System eine zentrale Steuerungseinrichtung aufweisen, die mindestens Teilschritte des Betriebs des Systems steuert. Diese Steuerungseinheit kann gleichermaßen als herkömmlicher Computer, als Messumformer, als speicherprogrammierbare Steuerung oder in sonstiger Weise in Form einer geeigneten elektronischen Datenverarbeitungseinrichtung ausgestaltet sein.
Die Vorrichtung zum Entnehmen von Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter und/oder die Vorrichtung zur Behandlung von Flüssigkeiten können als modulare Einheiten aufgebaut sein. Auf diese Weise können sie über mindestens eine Flüssigkeitsleitung miteinander verbunden, insbesondere räumlich voneinander getrennt, angeordnet werden. Dies ist schematisch in 4 durch die die Module umgrenzenden gestrichelten Rechtecke angedeutet. Der besseren Übersichtlichkeit halber sind die Steuerungseinrichtung und die Bezugszeichen in dieser Figur nicht dargestellt. Die Details des in 4 dargestellten Systems stimmen jedoch mit denen des in 3 dargestellten Systems überein. Diese modulare Ausgestaltung erlaubt es, ein Einzelmodul mit einer anderen, an die jeweilige Anwendung angepassten Vorrichtung zu kombinieren. Beispielsweise kann die Vorrichtung zum Entnehmen von Flüssigkeiten für Anwendungen in großtechnischen Produktionsprozessen gegen ein sterilisierbares Probennahmeventil wie das in DE 10 2006 19 242 A1 beschriebene ausgetauscht werden.
Das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 kann mittels einer Schleusenarmatur mit dem Prozessbehälter 1 verbunden werden. Eine solche Schleusenarmatur kann beispielsweise in allen anhand der 1 bis 4 bisher beschriebenen Beispielen verwendet werden. Ein möglicher grundsätzlicher Aufbau einer solchen Schleusenarmatur 38 ist in 5a und 5b schematisch dargestellt.
In 5a ist die Schleusenarmatur 38 in einer ersten Stellung gezeigt, in der das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 in den Prozessbehälter 1 eingefahren ist. Die Schleusenarmatur 38 weist ein an dem Prozessbehälter 1 befestigbares Gehäuse 39 auf. Der Prozessbehälter 1 kann hierzu beispielsweise einen hier nicht näher dargestellten Stutzen aufweisen. Das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 ist im hier gezeigten Beispiel als vorderes (prozessseitiges) Ende eines in dem Gehäuse 39 zwischen der in 5a gezeigten, in den Prozessbehälter 1 eingefahrenen ersten Stellung und der in 5b gezeigten, aus dem Prozessbehälter 1 ausgefahrenen zweiten Stellung axial verschiebbaren Tauchrohrs 41 ausgestaltet. Hierzu weist die Schleusenarmatur 38 einen hier nicht dargestellten manuell oder automatisch betätigbaren Antrieb auf. Das Tauchrohr 41 ist an seinem prozessseitigen Ende zum Prozessbehälter 1 hin offen und taucht in die im Prozessbehälter 1 enthaltene Flüssigkeit 10 ein, so dass in der ersten Stellung des Tauchrohrs (5a) bei Anliegen einer Druckdifferenz zwischen dem ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 und dem in den zweiten Sammelgefäß 22 mündenden zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2, die größer oder gleich einem zulässigen Minimalwert ist, Flüssigkeit 10 aus dem Prozessbehälter 1 in Pfeilrichtung durch die Flüssigkeitsleitung 2 transportiert wird.
In der zweiten Stellung des Tauchrohrs 41 (5b) ist das prozessseitige offene erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 mittels eines Verschlusses 40 vom Prozessbehälter 1 abgetrennt, so dass keine Flüssigkeit 10 aus dem Behälter 1 in die erste Flüssigkeitsleitung 2 gelangen kann. Hierzu kann ein Verschlussmechanismus vorgesehen sein, der beim Zurückziehen des Tauchrohrs 41 die prozessseitige Öffnung des Gehäuses 38, durch die das Tauchrohr 41 zum Einfahren in den Prozessbehälter 1 geführt wird, verschließt.
Optional kann das Gehäuse 39 eine weitere Zuleitung 42 aufweisen, die in die Flüssigkeitsleitung 2 mündet. Die Zuleitung 42 kann zum Druckausgleich dienen, um einen Medien- insbesondere Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung 2 auch in der zweiten Stellung des Tauchrohrs 41 zu erlauben. Durch die Zuleitung können der ersten Flüssigkeitsleitung 2 außerdem Reinigungs- oder Sterilsationsmedien, z.B. Heißdampf, zugeführt werden.
In 6a und 6b ist eine weitere mögliche Ausgestaltung einer Schleusenarmatur 38' zur Verwendung in einer Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeiten aus einem Prozessbehälter schematisch dargestellt. Die Schleusenarmatur 38' weist ein Gehäuse 39' auf, das mittels eines genormten Anschlusses 44 mit einem komplementären, Anschlussstutzen des Prozessbehälters (hier nicht dargestellt) verbunden werden kann. In dem Gehäuse 39' ist ein Tauchrohr 41' axial zwischen einer ersten, in den Prozessbehälter eingefahrenen Stellung (6a) und einer zweiten, aus dem Prozessbehälter ausgefahrenen Stellung (6b) verschiebbar angeordnet. Das Tauchrohr 41' und das Gehäuse 39' können beispielsweise aus Edelstahl bestehen. In dem Tauchrohr 41' ist ein, beispielsweise als Glasrohr ausgestalteter, Endabschnitt 2', der den Prozessbehälter mit dem ersten Sammelgefäß verbindenden Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Tauchrohr 41' verschiebbar angeordnet. Das prozessseitige Ende des Glasrohrs bildet gleichzeitig das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2.
An seinem prozessseitigen Ende ist das Tauchrohr 41' über Stege mit einem Zylinder 40' verbunden, der in der zweiten Stellung des Tauchrohrs 41' (6b) durch Zusammenwirken mit einer im Gehäuse 39' angeordneten Dichtung 43 das Gehäuseinnere und das in das Gehäuseinnere zurückgezogene Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 gegenüber dem Prozessbehälter abschließt. In der ersten Stellung des Tauchrohrs 41' (6a) steht das offene Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 in Kontakt mit dem Inneren des Prozessbehälters. Dabei liegt das Tauchrohr 41' mit seiner Außenseite an der Dichtung 43 an, so dass auch in dieser Stellung das Gehäuseinnere des Gehäuses 39' gegenüber dem Prozessbehälter abgedichtet ist. Taucht das Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 dabei in eine in dem Prozessbehälter enthaltene Flüssigkeit ein, kann bei Anliegen einer Druckdifferenz zwischen dem ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 und dem in das erste Sammelgefäß mündenden zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß transportiert werden.
Im Gehäuseinneren ist eine Kammer 47 gebildet, in die eine Zuführleitung 45 und eine Abführleitung 46 münden. Durch die Zuführleitung 45 können Reinigungs- oder Desinfektionsmedien in die Kammer 47 eingeleitet werden, um die Kammer und/oder die erste Flüssigkeitsleitung 2 zu reinigen und/oder zu desinfizieren. Die Zuführ- und Abführleitungen können daneben auch als Druckausgleichsleitungen verwendet werden, um einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung 2 auch in der zweiten Stellung der Schleusenarmatur 38' zu ermöglichen.
Die anhand von 2 bis 4 beschriebene Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter kann eine derartige Schleusenarmatur umfassen, mittels derer das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Prozessbehälter verbindbar ist. Diese Schleusenarmatur kann zusätzlich zu der Ventilbaugruppe 3 vorgesehen sein. Zur Entnahme der Flüssigkeit im bestimmungsgemäßen Betrieb der Vorrichtung ist das das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung bildende prozessseitige Ende des Tauchrohrs 41 vorzugsweise immer in den Prozessbehälter 1 eingefahren, das Tauchrohr befindet sich dann also in seiner ersten Stellung (5a). In dieser Stellung ist das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Prozessbehälter 1 verbunden. In der zweiten Stellung des Tauchrohrs 41 besteht die Möglichkeit, das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 für längere Zeit vom Prozessbehälter 1 abzutrennen, um eine Reinigung oder Sterilisation durchzuführen. In dieser Stellung kann die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 derart eingestellt werden, dass sie größer oder gleich einem zulässigen Minimalwert ist. Es ist in dieser Stellung des Tauchrohrs jedoch auch möglich, die Druckdifferenz unter einen Minimalwert fallen zu lassen.
Die Schleusenarmatur wird im hier beschriebenen Beispiel ebenfalls mittels der Steuerungseinrichtung 51 betätigt. Der Steuerungseinrichtung 51 steht damit die Information zur Verfügung, wann das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Prozessbehälter verbunden ist, und daher, jedenfalls solange der Prozessbehälter 1 vor Kontamination zu schützen ist, eine Druckdifferenz größer Null zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 aufrechtzuerhalten ist, und in welchen Phasen das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2 nicht mit dem Prozessbehälter 1 verbunden ist, so dass die Druckdifferenz auch unter den Minimalwert fallen kann.

Claims

Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1), insbesondere einem vor Kontamination zu schützenden Prozessbehälter, umfassend: – ein erstes Sammelgefäß (9) zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter (1) entnommenen Flüssigkeit (10); – eine den Prozessbehälter mit dem ersten Sammelgefäß (9) verbindende erste Flüssigkeitsleitung (2), welche ein erstes mit dem Prozessbehälter (1) verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß (9) mündendes Ende aufweist; und – mindestens eine zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) angeordnete erste Ventilbaugruppe (3), welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung (2) wahlweise zu sperren oder freizugeben, wobei die Vorrichtung mindestens einen Drucksensor (6) umfasst, der mit dem ersten Sammelgefäß (9), insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes (9) herrschenden Drucks, in Verbindung steht und/oder am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) angeordnet ist, wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) zu transportieren, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem zweiten Betriebsmodus einen Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) zu sperren, wobei die Vorrichtung derart ausgestaltet ist, dass sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) mit dem Prozessbehälter (1) verbunden ist und der Prozessbehälter (1) vor Kontamination zu schützen ist eine Druckdifferenz (p₁ – p₂) zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) besteht, welche größer oder gleich Null, insbesondere größer einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, anhand eines von dem Drucksensor (6) ausgegebenen Messsignals die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) zu überwachen und/oder die Druckdifferenz, insbesondere im ersten und im zweiten Betriebszustand und solange das erste Ende der Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, zu steuern und/oder zu regeln.
Vorrichtung nach Anspruch 2, weiter umfassend eine Steuerungseinrichtung (51), welche dazu ausgestaltet ist, insbesondere anhand des Messsignals des Drucksensors (6), die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) derart zu steuern und/oder zu regeln, dass sie größer Null, insbesondere größer oder gleich dem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die Steuerungseinrichtung (51) weiter dazu ausgestaltet ist, anhand eines, insbesondere von einer Eingabe durch eine Bedienperson oder von einer einen im Prozessbehälter (1) durchgeführten Prozess steuernden Prozesssteuerung zur Verfügung gestellten, Steuersignals zu ermitteln, dass der Prozessbehälter (1) zu einem bestimmten Zeitpunkt oder in einem bestimmten Zeitintervall vor Kontamination zu schützen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Steuerungseinrichtung (51) weiter dazu ausgestaltet ist, anhand eines, insbesondere von einer Eingabe durch eine Bedienperson oder von einer einen im Prozessbehälter (1) durchgeführten Prozess steuernden Prozesssteuerung zur Verfügung gestellten, Steuersignals, zu einem bestimmten Zeitpunkt oder in einem bestimmten Zeitintervall die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung derart zu steuern und/oder zu regeln, dass sie größer Null, insbesondere größer oder gleich dem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist, wobei das Steuersignal ein Zeitintervall repräsentiert, innerhalb dessen der Prozessbehälter (1) vor Kontamination zu schützen ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die erste Flüssigkeitsleitung eine Schleusenarmatur (38, 38‘) aufweist, welche dazu ausgestaltet ist, das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) zwischen einer ersten, in den Prozessbehälter (1) eingefahrenen Stellung, in der das erste Ende mit dem Prozessbehälter (1) verbunden ist, und einer zweiten, aus dem Prozessbehälter (1) ausgefahrenen Stellung, in der das erste Ende nicht mit dem Prozessbehälter (1) verbunden ist, zu verfahren.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Drucksensor (6) mit einem in dem ersten Sammelgefäß (9) enthaltenen Gasvolumen zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes (9) herrschenden Gasdrucks in Verbindung steht.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das erste Sammelgefäß (9), insbesondere über eine in das erste Sammelgefäß (9) mündende Gasleitung (4), mit einem Gasdruckregler (5) verbunden ist, welcher zur Steuerung und/oder Regelung eines in dem ersten Sammelgefäß (9) herrschenden Gasdrucks, insbesondere anhand eines von dem Drucksensor (6) ausgegebenen Messsignals, dient.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei der Gasdruckregler (5) dazu ausgestaltet ist, den in dem ersten Sammelgefäß (9) herrschenden Gasdruck derart zu steuern oder zu regeln, dass der in dem ersten Sammelgefäß (9) herrschende Gasdruck dazu führt, dass der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) herrschende Druck (p₂) mindestens um einen zulässigen Minimalwert geringer ist als der am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) herrschende Druck (p₁).
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei zwischen dem Gasdruckregler (5) und dem ersten Sammelgefäß (9), insbesondere innerhalb der Gasleitung (4), ein Sterilfilter (13) angeordnet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die erste Flüssigkeitsleitung (2) einen statischen und/oder einstellbaren und/oder regelbaren Strömungswiderstand (11), insbesondere ein einstellbares Schlauchquetschventil, aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das zweite Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) derart in das erste Sammelgefäß (9) mündet, dass aus dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) austretende Flüssigkeit eine Freifallstrecke durchläuft.
Verfahren zum Betrieb einer Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1), insbesondere einer Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der vor Kontamination zu schützende Prozessbehälter (1) und ein erstes Sammelgefäß (9) zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter (1) entnommenen Flüssigkeit (10) mittels einer ersten Flüssigkeitsleitung (2) verbunden werden, welche Flüssigkeitsleitung (2) ein erstes mit dem Prozessbehälter (1) verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß (9) mündendes Ende aufweist, wobei in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) transportiert wird, und wobei in einem zweiten Betriebsmodus ein Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß gesperrt wird, und wobei sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) eine Druckdifferenz angelegt wird, welche größer als Null, insbesondere größer oder gleich einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist, wobei das Sperren des Flüssigkeitstransports aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß mittels einer zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung angeordneten Ventilbaugruppe (3) bewirkt wird, welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung (2) wahlweise zu sperren oder freizugeben.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Druckdifferenz mittels eines mit dem ersten Sammelgefäß, insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des Sammelgefäßes herrschenden Drucks, in Verbindung stehenden Drucksensors (6) überwacht wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Druckdifferenz, insbesondere anhand des Messsignals des Drucksensors, gesteuert und/oder geregelt wird, so dass sie größer Null, insbesondere größer oder gleich dem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei im ersten oder zweiten Betriebsmodus die Druckdifferenz durch Erzeugen, Steuern oder Regeln eines Gasdrucks im ersten Sammelgefäß (9) angelegt wird, der dazu führt, dass der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) herrschende Druck (p₂) mindestens um einen zulässigen Minimalwert geringer ist als der am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) herrschende Druck (p₁).
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei im ersten Betriebsmodus ein Transport der Flüssigkeit vom Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) durch kontrollierte Vergrößerung der Druckdifferenz erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei zum Entnehmen eines definierten Volumens der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) in einem ersten Schritt die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) bei gesperrter erster Flüssigkeitsleitung (2) vergrößert wird, in einem nachfolgenden zweiten Schritt die erste Flüssigkeitsleitung (2) freigegeben wird, wodurch Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1) in Richtung des ersten Sammelgefäßes (9) transportiert wird, und in einem darauf folgenden dritten Schritt die erste Flüssigkeitsleitung (2) wieder gesperrt wird, wobei sichergestellt wird, dass die Druckdifferenz zu keinem Zeitpunkt kleiner Null wird und/oder einen zulässigen Minimalwert unterschreitet.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das aus dem Prozessbehälter (1) entnommene Flüssigkeitsvolumen anhand eines mittels des Drucksensors (6) während des Flüssigkeitstransports erfassten Gasdruckanstiegs in dem ersten Sammelgefäß (9) bestimmt wird.
System umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit, wobei die Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit eine von der ersten Flüssigkeitsleitung verschiedene, in das erste Sammelgefäß mündende zweite Flüssigkeitsleitung umfasst, die zur Ableitung der Flüssigkeit aus dem ersten Sammelgefäß dient und die, insbesondere über eine Kupplungseinrichtung, mit der Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit verbunden ist.
System nach Anspruch 20, wobei die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit dazu ausgestaltet ist, Partikel, insbesondere Zellen, Zellbestandteile und/oder Zellverbünde, aus der Flüssigkeit, insbesondere zu mindestens 25% der in einer vorgegebenen Volumeneinheit der Flüssigkeit enthaltenen Partikelmasse, abzuscheiden.
System nach einem der Ansprüche 20 oder 21, wobei die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit ein zweites Sammelgefäß (22) und eine mit dem zweiten Sammelgefäß (22) verbundene Gasdruck-Steuerungseinrichtung zur Einstellung eines Gasdrucks im zweiten Sammelgefäß (22) und eine in das zweite Sammelgefäß mündende dritte Flüssigkeitsleitung aufweist, welche mit der zweiten Flüssigkeitsleitung verbunden ist.
System nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit zum Abscheiden der Partikel mindestens ein Partikelabscheidungsmodul, insbesondere umfassend einen Sterilfilter, aufweist.
System nach Anspruch 23, wobei die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit eine in das zweite Sammelgefäß (22) mündende vierte Flüssigkeitsleitung (26) umfasst, welche über das Partikelabscheidungsmodul (28) mit einer fünften Flüssigkeitsleitung (32), insbesondere lösbar, verbunden ist, und wobei die fünfte Flüssigkeitsleitung (32) eine erste Verzweigungsstelle aufweist, über die Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung (32), insbesondere zur Weiterleitung an ein Analysenmesssystem, entnehmbar ist.
System nach einem der Ansprüche 20 bis 24, wobei in mindestens einer der Flüssigkeitsleitungen der Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1) und/oder in mindestens einer der Flüssigkeitsleitungen der Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit mindestens ein Leitfähigkeitssensor enthalten ist, der dazu ausgestaltet ist einen Befüllungszustand der Flüssigkeitsleitung im Bereich des Leitfähigkeitssensors zu ermitteln.
System nach einem der Ansprüche 20 bis 25, wobei die Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1) und/oder die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit als von dem übrigen System trennbares Modul ausgestaltet ist/sind, wobei das Modul vom übrigen System räumlich beabstandet und über Flüssigkeitsleitungen mit diesem verbunden anordenbar ist.
Verfahren zum Betrieb eines Systems umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1) und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit (10), insbesondere für ein nachgeschaltetes Analysenmesssystem, nach einem der Ansprüche 19 bis 26, umfassend: einen ersten Betriebsmodus, in dem Flüssigkeit (10) aus einem ersten Sammelgefäß (9) der Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1) über eine das erste Sammelgefäß (9) mit einem zweiten Sammelgefäß (22) der Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit (10) verbundenen zweiten Flüssigkeitsleitung (8) in das zweite Sammelgefäß (22) transportiert wird, wobei zum Transport der Flüssigkeit (10) ein in dem zweiten Sammelgefäß (22) herrschender Gasdruck so eingestellt wird, dass er niedriger ist als der im ersten Sammelgefäß (9) herrschende Gasdruck.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei der erste Betriebsmodus einen weiteren Schritt des Förderns von Flüssigkeit (10) aus dem zweiten Sammelgefäß (22) in eine mit dem zweiten Sammelgefäß (22) über ein Partikelabscheidungsmodul (28) verbundene Flüssigkeitsleitung (26) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, umfassend einen zweiten Betriebsmodus, in dem das Partikelabscheidungsmodul (28) zur Reinigung, insbesondere mit einer Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit, rückgespült wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 29, wobei der zweite Betriebsmodus außerdem das Behandeln mindestens eines Teils der flüssigkeitsberührten Oberflächen des Systems mit einer Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit umfasst.