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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur automatisierten Herstellung von Wirkstoff-Beads mit einem Trägermaterial, vorzugsweise einem gelartigen Trägermaterial, besonders bevorzugt einem Bio-Polymer, wie etwa Agarose, und mit einem in das Trägermaterial eingebetteten biologisch aktiven Material, wie etwa einem Wirkstoff oder/und einem Wirkstoff erzeugenden Material, umfassend die folgenden Schritte:
- a) Bereitstellen einer fließfähigen, verfestigbaren Mischung, umfassend das Trägermaterial und das biologisch aktive Material,
- b) Verfestigen eines Kern-Beads durch Einbringen einer vorbestimmten Menge der fließfähigen Mischung in ein Fluidbad, vorzugsweise Flüssigkeitsbad, besonders bevorzugt Ölbad,
- c) Entnehmen des Kern-Beads aus dem Fluidbad.
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Wirkstoff-Beads als Depot-Medikamente haben in der Medizin aufgrund der mit ihnen erzielten Behandlungserfolge enorme Bedeutung erlangt.
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Wirkstoff-Beads umfassen in der Regel ein Trägermaterial, in welches ein Wirkstoff oder ein Material eingebettet sein kann, das aufgrund chemischer oder/und biologischer Reaktion einen Wirkstoff über eine endliche Wirkzeit hinweg erzeugt.
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Da der Wirkstoff des Wirkstoff-Beads nach seiner Aufnahme im menschlichen oder tierischen Körper in der Regel eine Wirkung erzielt, sollen in der vorliegenden Anmeldung der Wirkstoff und das den Wirkstoff erzeugende Material mit dem Oberbegriff des biologisch aktiven Materials bezeichnet sein.
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Als geeignetes Trägermaterial haben sich gelartige Materialien herausgestellt, von welchen Bio-Polymere, wie insbesondere Agarose, aufgrund ihrer guten Verträglichkeit im menschlichen oder tierischen Körper eine herausragende Stellung einnehmen.
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Grundsätzlich liegen Trägermaterialien ursprünglich zur Einbettung des biologisch aktiven Materials darin als formlose fließfähige, jedoch verfestigbare Masse vor, in die das biologisch aktive Material eingemischt werden kann.
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Im Laufe seiner Verfestigung nimmt der Wirkstoff-Bead eine, in der Regel kugelförmige, Gestalt an, wobei jedoch die Formstabilität des Wirkstoff-Beads je nach Verfestigungsfortschritt nicht besonders hoch ist und nicht mit einem starren. Festkörper zu vergleichen ist.
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Die niedrige Formstabilität während der Herstellungsphase macht den Wirkstoff-Bead überdies besonders sensibel für Kraftangriff von außen, was bisher die automatisierte Herstellung von Wirkstoff-Beads stark erschwert hat. Tatsächlich werden Wirkstoff-Beads für zahlreiche Anwendungsfälle nahezu vollständig von Hand hergestellt.
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Ein gattungsgemäßes Herstellungsverfahren für Wirkstoff-Beads ist beispielsweise aus der US RE38,027 E bekannt, welche die US-Anmeldungsnummer 09/345196 trägt und eine Continuation-Anmeldung der US-Anmeldung mit der Anmeldungsnummer 08/181269 ist. Das dort beschriebene Verfahren wird allerdings von Hand ausgeführt.
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Wirkstoff-Beads im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind beispielsweise aus der
US 7,297,331 B2 bekannt. Diese Druckschrift offenbart Beads, in denen Krebszellen als Wirkstoff erzeugendes Material räumlich beschränkt in das Trägermaterial eingebettet sind und aufgrund der Beschränkung einen Wirkstoff erzeugen und abgeben, welcher die Ausbreitung von Krebszellen hemmt. Der bekannte Wirkstoff-Bead ist derart aufgebaut, dass die Krebszellen als das biologisch aktive Material in einem Kern-Bead vorgesehen sind, welcher zur räumlichen Beschränkung der Ausbreitungsmöglichkeit der im Trägermaterial des Kern-Beads eingebetteten Krebszellen von einer Umhüllung umgeben ist, die in dem bekannten Fall ebenfalls Trägermaterial umfasst.
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Während die Krebszellen durch die Umhüllung an ihrer Ausbreitung gehindert werden und deshalb den ausbreitungshemmenden Wirkstoff erzeugen, kann der Wirkstoff selbst die Umhüllung durchdringen und in die Außenumgebung des Wirkstoff-Beads gelangen.
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Dann, wenn sich ein derartiger Wirkstoff-Bead in einem erkrankten Gewebe befindet, etwa durch Einpflanzung, kann unter Verwendung des vom Wirkstoff-Bead abgegebenen Wirkstoffs die Ausbreitung von Krebszellen im umgebenden Gewebe vermindert oder sogar vollständig gehemmt werden.
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Auch die aus der
US 7,297,331 B2 bekannten Wirkstoff-Beads werden ausschließlich manuell hergestellt.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine technische Lehre anzugeben, welche wenigstens eine Teilautomatisierung der Herstellung von Wirkstoff-Beads, die ein Trägermaterial und ein darin eingebettetes biologisch aktives Material umfassen, ermöglichen.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass zur Durchführung des Schritts des Entnehmens des Kern-Beads aus dem Fluidbad eine Bead-Kontaktfläche eines Bead-Aufnahmewerkzeugs verwendet wird, wobei zwischen dem Kern-Bead und der Bead-Kontaktfläche des Bead-Aufnahmewerkzeugs ein Anlageeingriff hergestellt wird, gemäß welchem der Kern-Bead an der Bead-Kontaktfläche des Bead-Aufnahmewerkzeugs anliegt.
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Der Anlageeingriff kann erfindungsgemäß unter Anwendung zweier alternativer physikalischer Wirkprinzipien hergestellt werden.
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Gemäß einer ersten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Bead-Kontaktfläche eine Bead-Unterdruck-Kontaktfläche und ist das Bead-Aufnahmewerkzeug ein Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug, so dass der Anlageeingriff zwischen dem Kern-Bead und der Bead-Unterdruck-Kontaktfläche mittels Unterdruck erzeugt wird.
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Es hat sich nämlich überraschend herausgestellt, dass der Kern-Bead, der üblicherweise sehr empfindlich gegen äußere Krafteinwirkung ist, mit einer Bead-Unterdruck-Kontaktfläche unter Anwendung von Unterdruck derart sicher gegriffen werden kann, dass seine eigene Gewichtskraft mittels des Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeugs überwunden werden kann, ohne dass das Risiko einer Beschädigung des Kern-Beads beim Greifen besteht.
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Alternativ kann die Bead-Kontaktfläche auch als Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche eines Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs ausgebildet sein, wobei dann der Anlageeingriff zwischen dem Kern-Bead und der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche in dem Fluidbad mittels Schwerkraft hergestellt wird. Dies kann besonders vorteilhaft dadurch geschehen, dass man den Kern-Bead in dem Fluidbad durch Schwerkraft getrieben auf die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche absinken lässt.
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Vorzugsweise sind beide oben genannten Ausführungsformen von Bead-Kontaktflächen, also die Bead-Unterdruck-Kontaktfläche und die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche, konkav ausgebildet, so dass ein Anlageabschnitt der Bead-Kontaktfläche, auf weichen der Anlageeingriff zwischen Kern-Bead und Bead-Kontaktfläche erfolgt, als Schmiegeflächenabschnitt an die üblicherweise konvex gekrümmte Oberfläche des Kern-Beads dienen kann.
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Die alternative Ausführungsform der Herstellung des Anlageeingriffs mittels Schwerkraft ist möglich, da der Anlageeingriff im Fluidbad erfolgt, wobei der Kern-Bead durch das Fluidbad in seiner Sinkgeschwindigkeit gebremst mit moderater Auftreffgeschwindigkeit zur Anlage auf die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche kommt. Vorteilhafterweise ruht die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche bei der Herstellung des Anlageeingriffs mittels Schwerkraft, um eine Beschädigung des Kern-Beads durch eine Bewegung des Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs zu vermeiden.
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Vor allem dann, wenn der Anlageeingriff zwischen dem Kern-Bead und der Bead-Kontaktfläche mittels Unterdruck hergestellt wird, ist es vorteilhaft, wenn vor dem Herstellen dieses Anlageeingriffs das Fluidbad entleert wird, in welchem sich der aufzunehmende Kern-Bead zunächst befindet. Dadurch kann verhindert werden, dass mit dem Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug unerwünscht viel Fluid des Fluidbads angesaugt und dadurch die Wirkung des Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeugs möglicherweise beeinträchtigt wird.
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Wie oben bereits dargelegt wurde, ist es besonders vorteilhaft, die fließfähige, jedoch verfestigbare Mischung zur Bildung des Kern-Beads, welche sowohl das Trägermaterial als auch das biologisch aktive Material umfasst, in das Fluidbad zur Verfestigung des Kern-Beads eingebracht wird und sich im Fluidbad in Schwerkraftwirkungsrichtung absenkt, bzw. im Fluidbad aufgrund der Viskosität des Fluids verlangsamt fällt. Durch die Ausnutzung der Schwerkraft kann somit ohne weitere Maßnahme zur Bewegung des Kern-Beads oder seines Ausgangsmaterials durch das Fluidbad hindurch eine ausreichende Durchgangsstrecke durch das Fluidbad zur erforderlichen Verfestigung vorgesehen werden.
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Dann ist es besonders vorteilhaft, wenn die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche in Schwerkraftwirkungsrichtung mit Abstand von einer Einbringstelle, an welcher die vorbestimmte Menge der den späteren Kern-Bead bildenden fließfähigen Mischung in das Fluidbad eingebracht wird, bereitgestellt wird, und zwar vorteilhafterweise bevor die vorbestimmte Menge der fließfähigen Mischung in das Fluidbad eingebracht wird. Dadurch kann sichergestellt werden, dass die sich zu einem Kern-Bead verfestigende vorbestimmte Menge der fließfähigen Mischung durch bloßes Absinken im Fluidbad sicher zum Anlageeingriff an die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche gelangt.
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Dabei soll nicht ausgeschlossen sein, dass zwischen der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche und der Einbringstelle zusätzlich zum Versatz in Schwerkraftwirkungsrichtung noch ein Versatz orthogonal zu dieser besteht, etwa weil der wenigstens teilweise bereits verfestigte Kern-Bead nicht frei durch das Fluidbad fallen, sondern längs einer schiefen Ebene abrollen soll. Dies kann möglicherweise gewünscht sein, um Kern-Beads mit gewünschter Gestalt zu erzeugen.
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Dann, wenn ein Kern-Bead aus dem Fluidbad entnommen wurde, haftet üblicherweise an dessen äußerer Oberfläche ein Rest von Fluid an, was häufig für die weitere Verwendung des Kern-Beads unerwünscht ist. Deshalb ist gemäß einer Weiterbildung des hier vorgestellten erfindungsgemäßen Verfahrens daran gedacht, den Kern-Bead zu reinigen, indem Fluid des Fluidbads von dem Kern-Bead entfernt wird.
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Das Einbringen einer vorbestimmten Menge der oben bezeichneten fließfähigen Mischung zur Verfestigung eines Kern-Beads in ein Fluidbad kann dann besonders genau dosiert erfolgen, wenn es ein Aspirieren einer Menge der fließfähigen Mischung und ein Dispensieren der vorbestimmten Menge der fließfähigen Mischung in das Fluidbad umfasst. Dies kann vorteilhafterweise mit einer an sich bekannten Pipettiervorrichtung geschehen, die zu genauer Dosierung von fließfähigen Medien ausgebildet sind.
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Dabei kann insbesondere derart vorgegangen werden, dass sich ein Tropfen mit der vorbestimmten Menge der fließfähigen Mischung von einer zum Aspirieren und Dispensieren verwendeten Pipettiervorrichtung löst, bevor die fließfähige Mischung mit dem Fluid des Fluidbads in Kontakt kommt. Dadurch kann erreicht werden, dass der vollständig gelöste Tropfen aufgrund seiner Oberflächenspannung eine im Wesentlichen erwünschte kugelförmige Gestalt annimmt, bevor er zur Verfestigung in das Fluidbad eintaucht. Dadurch kann ein Wirkstoff-Bead mit vorteilhafter Kugelform erzielt werden.
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Für bestimmte Anwendungen von Wirkstoff-Beads kann der Kern-Bead nach seiner Verfestigung bereits als Wirkstoff-Bead eingesetzt werden, beispielsweise als Wirkstoff-Depot.
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Dann jedoch, wenn als Wirkstoff-Bead beispielsweise ein solcher erzeugt werden soll, wie er zur Krebstherapie in der
US 7,297,331 B2 beschrieben ist, weist das hier beschriebene Verfahren vorteilhafterweise den weiteren Schritt eines Umhüllens des Kern-Beads mit einem Umhüllungsmaterial auf. Dieses Umhüllungsmaterial kann grundsätzlich ein beliebiges geeignetes Material sein, umfasst oder ist sogar vorzugsweise das Trägermaterial oder wenigstens ein zum Trägermaterial kompatibles Material, um eine gute Verbindung zwischen Kern-Bead und Umhüllung gewährleisten zu können.
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Das oben beschriebene Umhüllen kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass der Kern-Bead in ein Bad aus fließfähigem, verfestigbarem Umhüllungsmaterial eingebracht wird. Insbesondere dann, wenn das Umhüllungsmaterial das Trägermaterial oder ein dazu kompatibles Material umfasst oder sogar daraus besteht, wird bereits ab dem ersten Kontakt des Kern-Beads mit dem fließflähigen Umhüllungsmaterial ein Film von Umhüllungsmaterial an den Kern-Bead haften, der durch Verfestigung zu einer Umhüllung weitergebildet werden kann.
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Daher kann ein weiterer Unterschritt des Umhüllens des Kern-Beads ein Entnehmen des Bead-Rohlings aus Kern-Bead mit daran anhaftendem Umhüllungsmaterial aus dem Umhüllungsmaterial-Bad umfassen. Nachfolgend ist mit dem Begriff „Bead-Rohling” stets ein Kern-Bead mit daran anhaftendem, nicht vollständig verfestigtem Umhüllungsmaterial bezeichnet. Dann, wenn das Umhüllungsmaterial vollständig verfestigt ist, ist die hier diskutierte umhüllte Bauform des Wirkstoff-Beads fertiggestellt, so dass dieser mit der Bezeichnung „Wirkstoff-Bead” benannt wird.
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Da also das dem Kern-Bead anhaftende Umhüllungsmaterial nach der Entnahme des Bead-Rohlings aus dem Umhüllungsmaterial-Bad noch nicht vollständig verfestigt ist, sollte der oben genannte Schritt des Umhüllens des Kern-Beads ein Verfestigen des Bead-Rohlings umfassen. Dies kann vorteilhafterweise geschehen durch Eingeben des Bead-Rohlings in ein Bead-Fluidbad, analog zur oben beschriebenen Verfestigung des Kern-Beads. Vorzugsweise ist das Bead-Fluidbad, ebenso wie das oben genannte Fluidbad, ein Flüssigkeitsbad, da dieses pro Zeiteinheit besonders viel Wärme aufnehmen kann. Von den zur Bildung eines Flüssigkeitsbads einsetzbaren Flüssigkeiten ist ein Öl bevorzugt, da Öle und die als Trägermaterial bevorzugten BioPolymere in der Regel chemisch inert sind, also chemisch nicht miteinander reagieren.
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Weiterhin sind Öle und die als Trägermaterial bevorzugten Bio-Polymere in der Regel physikalisch inkompatibel, was dazu führt, dass sich das Öl des Fluidbads nicht mit dem Trägermaterial oder Umhüllungsmaterial des Kern-Beads bzw. Bead-Rohlings vermischt.
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Somit bleibt der Wirkstoff-Bead rein.
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Wie bereits oben beim Kern-Bead geschildert, kann das Verfahren ein Entnehmen des umhüllten Beads aus dem Bead-Fluidbad aufweisen. Dies kann in gleicher Weise geschehen, wie dies oben im Zusammenhang mit dem Kern-Bead und seiner Entnahme aus dem Fluidbad beschrieben wurde. Daher wird hinsichtlich der zur Entnahme des Beads aus dem Bead-Fluidbads möglichen Unterschritte und deren Vorteile auf die obige Beschreibung der Entnahme des Kern-Beads aus einem Fluidbad verwiesen.
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Ein für den Bead-Rohling wesentlicher Punkt ist dessen Entnahme aus dem Umhüllungsmaterial-Bad, da der so gebildete Bead-Rohling gegen mechanischen Kraftangriff von außen mangels Verfestigung des am Kern-Bead anhaftenden Umhüllungsmaterial äußerst empfindlich ist.
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Hier hat sich herausgestellt, dass eine sichere Entnahme des Bead-Rohlings aus dem Umhüllungsmaterial-Bad durch ein Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeug mittels Unterdruck erfolgen kann.
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Besonders bevorzugt ist das Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeug zu diesem Zweck wenigstens abschnittsweise rohrförmig ausgestaltet, so dass der aufzunehmende Bead-Rohling in den rohrförmigen Abschnitt des Aufnahmewerkzeugs durch Unterdruck eingeführt werden kann. Dann ist der im Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeug aufgenommene Bead-Rohling vorteilhafterweise vollständig von einer rohrförmigen Wandung des Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeugs umgeben.
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Weiter ist das Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeug vorteilhafterweise derart auf die Größe des Bead-Rohlings abgestimmt, dass der Bead-Rohling im aufgenommenen Zustand einen Wandabschnitt des Bead-Rohlingg-Aufnahmewerkzeugs berührt oder im Falle einer immer noch fließfähigen Umhüllung benetzt. Dabei funktioniert die Handhabung des Bead-Rohlings mit Unterdruck dann besonders gut, wenn der Bead-Rohling den Wandabschnitt, welcher üblicherweise ein Innenwandabschnitt des Bead-Rohling-Aufnahmewerkzeugs ist, längs eines geschlossen umlaufenden Berühr- oder Benetzungsbereichs berührt bzw. benetzt, da er so das Aufnahmewerkzeug in zwei voneinander gesonderte Druckzonen unterteilen kann, so dass Druckunterschiede besonders gut auf den Bead-Rohling wirken und stabil am Aufnahmewerkzeug ausgebildet werden können.
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Was oben für die Reinigung des Kern-Beads nach der Entnahme aus dem Fluidbad gesagt wurde, gilt gemäß einer Weiterbildung des vorliegenden Verfahrens auch für den aus dem Bead-Fluidbad entnommenen Bead.
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Es wird noch einmal ausdrücklich darauf hingewiesen, dass das Fluidbad zur Verfestigung des Kern-Beads und das Bead-Fluidbad. zur Verfestigung des Bead-Rohlings in einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens das im Wesentlichen gleiche Fluidbad, jedenfalls vorzugsweise unter Verwendung des gleichen Fluids, sein kann.
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Vorzugsweise wird zur sicheren Verfestigung des Wirkstoff-Beads ein thermisch verfestigbares Trägermaterial verwendet, insbesondere ein solches, welches durch Wärmeabgabe an eine Umgebung mit niedrigerer Temperatur thermisch verfestigbar ist.
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Bei Verwendung eines thermisch verfestigbaren Trägermaterials können Wirkstoff-Beads besonders schonend und gleichzeitig sicher hergestellt werden, wenn das Fluidbad mit einem Temperaturgradienten in einer Einbringrichtung bereitgestellt wird, längs welcher die vorbestimmte Menge fließfähiger Mischung oder der Beat-Rohling in das Fluidbad bzw. Bead-Fluidbad eingebracht wird.
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Dann kann der Temperaturgradient so gewählt sein, dass sich die Temperatur des Fluids des Fluidbades bzw. Bead-Fluidbades in Einbringrichtung in einem die Verfestigung der Mischung bzw. des Bead-Rohlings fördernden Sinne ändert.
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Beispielsweise kann dann, wenn das Trägermaterial durch Abkühlung verfestigbar ist, sich die Temperatur des Fluidbads bzw. Bead-Fluidbads in Einbringrichtung verringern.
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Dabei ist es vorteilhaft, wenn man als das Fluid des Fluidbads ein solches wählt, dessen Viskosität mit abnehmender Temperatur zunimmt, also das mit abnehmender Temperatur zähflüssiger wird. Dadurch wird nämlich die Sinkgeschwindigkeit des Kern-Beads im Fluid mit zunehmender Eindringtiefe verringert, so dass die Wärmeabgabe des Kern-Beads in das Fluid durch das Erreichen von Zonen geringerer Temperatur immer größer wird, was die Verfestigung des Kern-Beads beschleunigt.
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Weiterhin kann vorgesehen sein, dass der Kern-Bead besonders sanft auf dem Fluidbadboden aufsetzt, um eine Beschädigung des Kern-Beads möglichst zu vermeiden.
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Hierzu kann vorgesehen sein, dass das Verfahren weiterhin den Schritt eines Bereitstellens des Fluidbads mit einem das Fluidbad in einer Einbringrichtung, längs welcher die vorbestimmte Menge fließfähiger Mischung in das Fluidbad eingebracht wird, abschließenden Fluidbadboden umfasst. Dabei sollte der Fluidbadboden vorteilhafterweise eine konkave Oberfläche aufweisen, deren Boden-Krümmungsradius den Kern-Bead-Krümmungsradius des sich im Fluidbad aus der fließfähigen, verfestigbaren Mischung bildenden Kern-Beads um nicht mehr als 30% übersteigt. Dann ist nämlich gewährleistet, dass sich der Kern-Bead an den Fluidbadboden so ausreichend anschmiegen kann, dass eine ausreichend niedrige Flächenpressung an dem aufliegenden Oberflächenbereich des Kern-Beads erzielt wird, dass eine Beschädigung desselben vermieden wird.
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Die beim Auftreffen des Kern-Beads auf dem Fluidbadboden bewirkte. Flächenpressung kann noch weiter dadurch verringert werden, dass der Boden-Krümmungsradius den Kern-Bead-Krümmungsradius um nicht mehr als 20%, besonders bevorzugt um nicht mehr als 10% übersteigt.
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Dabei ist der benötigte Radius des Fluidbadbodens leicht ermittelbar: Die zur Herstellung eines Wirkstoff-Beads verwendete Menge aus fließfähigem, verfestigbarem Material ist in der Regel hochgenau bekannt, da diese ja in das Fluidbad dosiert werden soll. Somit genügt eine einfache Betrachtung der vorbestimmten Menge an fließfähiger Mischung und ihrer Dichte, um den Krümmungsradius des dadurch entstehenden Kern-Beads ausreichend genau vorherzubestimmen.
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Das oben zum Verfestigen des Kern-Beads im Fluidbad unter Bereitstellung eines Temperaturgradienten darin Gesagten gilt ebenso für die vorteilhafte Verfestigung des oben definierten Bead-Rohlings, wenn dessen Umhüllungsmaterial thermisch verfestigbar ist.
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Dann kann vorteilhafterweise ein Bead-Fluidbad mit einem Temperaturgradienten in einer Eingaberichtung, längs welcher der Bead-Rohling in das Bead-Fluidbad eingegeben wird, bereitgestellt werden.
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Dabei gilt wiederum, dass vorzugsweise der Temperaturgradient so gewählt ist, dass sich die Temperatur des Fluids des Bead-Fluidbades in Eingaberichtung in einem die Verfestigung des Bead-Rohlings vorgenannten Sinne ändert.
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Ansonsten wird zur Erläuterung dieser Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die obigen Ausführungen zur vorteilhaften Verfestigung des Kern-Beads verwiesen.
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Ebenso gilt das oben zum bevorzugt mit konkaver Oberfläche ausgebildeten Fluidbadboden Gesagte auch für den Boden des zur Verfestigung der Umhüllung des Bead-Rohlings verwendeten Bead-Fluidbads. Auch hier wird wiederum hinsichtlich der Vorteile dieser Ausgestaltung auf die oben im Zusammenhang mit dem Fluidbadboden zur Aufnahme des Kern-Beads Gesagte verwiesen.
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Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand der beiliegenden Figuren weiter erläutert. Es stellt dar:
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1 eine erste Ausführungsform eines Wirkstoff-Beads,
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2 eine zweite Ausführungsform eines Wirkstoff-Beads mit Umhüllung,
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3 den Verfahrensschritt des Einbringens einer fließfähigen, verfestigbaren Mischung aus Trägermaterial und biologisch aktivem Material in ein Fluidbad,
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4 den Vorgang des Absinkens der vorbestimmten Menge der fließfähigen und verfestigbaren Mischung in dem Fluidbad,
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5 eine erste, die Schwerkraft nutzende Alternative zur automatisierten Entnahme des im Fluidbad verfestigten Beads,
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6 ein Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug zur Handhabung des verfestigten Beads gemäß einer zweiten, Unterdruck nutzende Alternative,
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7 der Verfahrenschritt der Bereitstellung einer Umhüllung an einem ausreichend verfestigten Kern-Bead und
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8 ein Entnahmewerkzeug zur Handhabung eines Bead-Rohlings, umfassend einen Kern-Bead und eine unvollständig verfestigte Umhüllung um diesen.
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In 1 ist eine erste Ausführungsform eines Wirkstoff-Beads allgemein mit 10 bezeichnet. Der Wirkstoff-Bead 10 umfasst als ein Trägermaterial vorzugsweise ein Bio-Polymer, etwa Agarose, welche im menschlichen und tierischen Körper eingepflanzt besonders verträglich ist. Dem Trägermaterial wird im fließfähigen Zustand eine biologisch aktive Substanz beigemischt, etwa ein Wirkstoff oder ein Material, welches einen Wirkstoff erzeugt. Beispielsweise kann das biologisch aktive Material Insulin sein, wenn der Wirkstoff-Bead 10 als Depotmedikament genutzt wird.
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Die fließfähige, formlose Masse aus Trägermaterial, in welche das biologisch aktive Material eingemischt ist, kann in die in 1 dargestellte Kugelform gebracht und dann verfestigt werden.
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Eine weitere mögliche Ausgestaltungsform eines Wirkstoff-Beads ist in 2 mit 12 bezeichnet.
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Dieser Wirkstoff-Bead 12 kann einen Bead 10 als Kern-Bead umfassen, welcher im Zustand des fertiggestellten Wirkstoff-Beads 1.2 mit einer Umhüllung 14 umgeben ist. Aus Gründen einer möglichst guten Verbindung von Kern-Bead 10 und Umhüllung 14 ist die Umhüllung wenigstens teilweise, vorzugsweise vollständig aus dem Trägermaterial des Kern-Beads gebildet, in welches das biologisch aktive Material eingemischt ist.
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Wirkstoff-Beads 12 mit Umhüllung 14 können beispielsweise als Krebsmedikament verwendet werden. Hierzu kann in den Kern-Bead 10 eine Mehrzahl von Krebszellen eingebettet sein, welche durch die Umhüllung 14 am Wachstum gehindert werden. Dann, wenn die im Kern-Bead 10 eingebetteten Krebszellen den vom Kern-Bead bereitgestellten Raum ausgefüllt haben und kein weiteres Zellwachstum mehr möglich ist, geben diese Krebszellen einen chemischen Botenstoff ab, welcher das Zellwachstum der Krebszellen verlangsamt oder gar zum Erliegen bringt. Die Umhüllung 14 ist für diesen chemischen Botenstoff durchlässig, so dass er Gewebe erreichen kann, welches den Wirkstoff-Bead 12 umgibt. Dieses Gewebe kann das Gewebe einer an Krebs erkrankten Person sein, in welches der Wirkstoff-Bead eingepflanzt ist, so dass der von den Wirkstoff-Beads abgegebene Botenstoff das Zellwachstum der Krebszellen im Körper der erkrankten Person verlangsamen oder sogar zum Stillstand bringen kann.
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In den 1 und 2 haben die Wirkstoff-Beads 10 und 12 vorzugsweise kugelförmige Gestalt. Die Darstellung von Kern-Bead 10 und Umhüllung 14 ist nicht maßstäblich.
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In 3 ist der Beginn einer Herstellungsphase zur Herstellung des Wirkstoff-Beads 10 bzw. des Kern-Beads 10 dargestellt. In einer Dosiervorrichtung, beispielsweise einer an sich bekannten Pipetierspitze 16 welche mit einer nicht dargestellten Pipetiervorrichtung gekoppelt sein kann, ist eine fließfähige, jedoch verfestigbare Mischung 18 aus dem Trägermaterial und dem darin eingemischten biologisch aktiven Material aufgenommen. Eine vorbestimmte Menge der fließfähigen Mischung 18 wird über die Pipetieröffnung 20 als Tropfen 22 ausgestoßen, welcher in ein Fluidbad 24 fällt, das in einen Behälter, etwa einem Probengefäß 26, bereitgestellt ist.
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Das vollständige Probengefäß 26 zeigt schematisiert 4. Der Tropfen 22 sinkt im Fluidbad 24 längs der Schwerkraftwirkungsrichtung g zum Boden 28 des Probengefäßes 26 hin.
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Vorzugsweise ist das Fluidbad 24 im Probengefäß 26 mit wenigstens zwei Temperierzonen 30 und 32 bereitgestellt, von welchen die erste Temperierzone 30 eine höhere Temperatur aufweist als die in Schwerkraftwirkungslängsrichtung darunter liegende zweite Temperierzone 32. Die Bereitstellung unterschiedlicher Temperierzonen kann durch Vorsehen unterschiedlicher Heiz- oder/und Kühlmittel im Bereich der Temperierzone 30 und 32 erfolgen.
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Da die meisten Fluide, insbesondere die für die Fluidbäder 24 bevorzugten Öle, einen positiven thermischen Ausdehnungskoeffizienten aufweisen, also mit zunehmender Temperatur mehr Volumen einnehmen, was gleichbedeutend ist mit abnehmender Dichte bei zunehmender Temperatur, wird mit einer wärmeren ersten Temperierzone 30 und einer kälteren zweiten Temperierzone 32 in der in 4 gezeigten Anordnung eine stabile Schichtung erzielt.
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Weiterhin ist als Fluid des Fluidbads 24 vorzugsweise ein Öl gewählt, dessen Viskosität mit abnehmender Temperatur zunimmt, so dass insbesondere in der zweiten Temperierzone 32 die Sinkgeschwindigkeit des Tropfen 22 aufgrund der zunehmenden Zähigkeit des Fluids abnimmt.
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Das Trägermaterial der fließfähigen, verfestigbaren Mischung 18 ist vorzugsweise so gewählt, dass es sich bei Wärmeabgabe verfestigt, bis es eine gewisse Formstabilität aufweist.
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Der Boden 28 des Probengefäßes 26 ist mit einem Krümmungsradius R ausgebildet, welcher den Krümmungsradius r der Außenfläche des erstarrenden Tropfens 22 um vorzugsweise nicht mehr als 30% übersteigt.
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Dadurch kann vermieden werden, dass ein möglicherweise noch nicht vollständig verfestigter Tropfen 22 in Anlageeingriff unter der Last seines Eigengewichts am Boden 28 des Probengefäßes 26 Schaden nimmt. Aufgrund der ähnlichen Krümmungsradien R und r ist die Anlagefläche längs welcher der sich verfestigende Tropfen 22 auf dem Boden 28 des Probengefäßes 26 aufliegt, so groß, dass die durch das Eigengewicht beim Aufliegen des Tropfens 22 auftretende Flächenpressung klein ist.
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In 5 ist eine erste alternative Ausführungsform gezeigt, mit welcher ein zu einem Bead verfestigter Tropfen 22 aus dem Fluidbad 24 der 3 und 4 entnommen werden kann.
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Hierzu kann im Probengefäß 26 vor der Eingabe des Tropfens 22 in das Fluidbad 24 ein Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeug 34 mit einer daran ausgebildeten, vorteilhafterweise konkaven, Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 bereitgestellt werden.
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Der in das Fluidbad 24 eingebrachte Tropfen 22 der fließfähigen, verfestigbaren Mischung 18 sinkt in Schwerkraftwirkungsrichtung g vorteilhafterweise durch die unterschiedlichen Temperierzonen 30 und 32 ab und kommt unter Wirkung der Schwerkraft in Anlage an die Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 des Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs 34. Mit dem Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeug 34 kann der verfestigte Tropfen 22 als Kern-Bead 10 oder Wirkstoff-Bead 10 aus dem Fluidbad 24 entnommen werden.
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Zur erleichterten Entnahme können in der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 Öffnungen vorgesehen sein, welche ein Abfließen von Fluid aus dem vorzugsweise konkaven Bereich der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 ermöglichen.
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In 6 ist ebenso grob schematisch wie in 5 ein alternatives Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 dargestellt, mit welchem ebenso ein Kern-Bead 10 oder Wirkstoff-Bead 10 gegriffen und transportiert werden kann.
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Hierzu weist das Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 an seinem Funktionslängsende 40 eine ebenso vorzugsweise konkave Bead-Unterdruck-Kontaktfläche 42 auf, an welcher über Öffnungen 44, die zu einem Arbeitsfluidkanal 46 führen, ein Unterdruck anlegbar ist.
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Hierzu weist das Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 an seinem dem Funktionslängsende 40 entgegengesetzten Kopplungslängsende 48 vorzugsweise eine Kopplungsausbildung 50 auf, mit welcher das Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 mit einer nicht dargestellten Pipettiervorrichtung gekoppelt sein kann, um über deren Pipettierkanal einen Unterdruck in dem Kanal 46 und damit an den Öffnungen 44 in der Bead-Unterdruck-Kontaktfläche 42 zu erzeugen.
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Der Bead 10 kann mit dem Bead-Unterdruck-Aufnahmewerkzeug 38 aus dem Fluidbad 24 oder aus dem Probengefäß 26, aus welchem das Fluid zuvor entfernt wurde, entnommen werden.
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Nachzutragen ist, dass das Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeug 34 während der Herstellung des Anlageeingriffs des sich verfestigenden Tropfens 22 mit der Bead-Schwerkraft-Kontaktfläche 36 vorzugsweise relativ zum Probengefäß 26 des Fluidbads 24 ruht, um Beschädigungen des entstehenden Beads durch Bewegungen des Bead-Schwerkraft-Aufnahmewerkzeugs 34 zu vermeiden.
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In 7 ist gezeigt, wie der gemäß den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten hergestellte Kern-Bead 10 in einem Bad 52 eines Umhüllungsmaterials eingetaucht ist, das in einem Behälter 54 bereitgestellt ist.
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Vorzugsweise ist das Umhüllungsmaterial mit dem Trägermaterial der fließfähigen und verfestigbaren Mischung 18 identisch oder wenigstens kompatibel. Daher ist auch das Umhüllungsmaterial vorzugsweise thermisch verfestigbar, ebenso wie das Trägermaterial der fließfähigen und verfestigbaren Mischung 18.
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In das Bad 52 mit dem Umhüllungsmaterial gelangt der Kern-Bead 10, nachdem er von dem Fluid des Fluidbads 24 gereinigt wurde, so dass kein Fluid des Fluidbads 24 mehr an seiner Außenfläche anhaftet.
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Da der Kern-Bead 10 beim Eintauchen in das Umhüllungsmaterialbad 52 üblicherweise eine niedrigere Temperatur aufweist als das Umhüllungsmaterialbad 52, haftet mit dem Eintauchen des Kern-Beads 10 in das Umhüllungsmaterialbad 52 ein Film von fließfähigem, jedoch verfestigbarem Umhüllungsmaterial an der Oberfläche des Kern-Beads 10.
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In 8 ist grob schematisch ein Werkzeug zur Entnahme eines Bead-Rohlings 12', umfassend einen im Wesentlichen verfestigten Kern-Bead 10 und eine unvollständig verfestigte Umhüllung 14' aus dem Umhüllungsmaterialbad 52 dargestellt.
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Dieses im Teilschnitt dargestellte Entnahmewerkzeug 56 ist im Wesentlichen rohrförmig mit einer Aufnahmeöffnung 58 an seinem Funktionsende 60 um mit einem entgegengesetzten Kopplungslängsende 62, mit welchem das Entnahmewerkzeug 56 mit einer Unterdruckquelle, vorzugsweise wiederum mit einer zuvor bereits genannten nicht dargestellten Pipettiervorrichtung, koppelbar ist, um einem Aufnahmeraum 64 über eine Öffnung 66 einen Unterdruck zu erzeugen.
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Mittels dieses Unterdrucks vom Kopplungslängsende 62 her kann ein Bead-Rohling 12' durch die Aufnahmeöffnung 58 in den Aufnahmeraum 64 hinein eingesaugt werden. Der Durchmesser des Aufnahmeraums 64 ist dabei vorzugsweise auf die zu erwartende Größe des späteren Wirkstoff-Beads 12 abgestimmt, so dass der eingesaugte Bead-Rohling 12' eine Kurvenwandung 67 längs einer geschlossen eine die Werkzeugachse W umlaufenden Bahn berührt.
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Eine umlaufende Einlaufschräge 68 im Bereich der Aufnahmeöffnung 58 erleichtert die Aufnahme von Bead-Rohlingen 12' in den Aufnahmeraum 64. Ein radialer Vorsprung 70 am Längsende des Aufnahmeraums 64, welches der Aufnahmeöffnung 58 gegenüber liegt, dient als mechanischer Anschlag und axialer Bewegungsbegrenzung des Bead-Rohlings 12'.
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Mit Hilfe des im 8 gezeigten Entnahmewerkzeugs 8 kann der Bead-Rohling 12' wiederum in ein Bead-Fluidbad eingegeben werden, welches im Wesentlichen jenem der 4 und 5 entspricht, auf deren Beschreibung hiermit ausdrücklich verwiesen wird. Zur Abgabe des Bead-Rohlings 12' aus dem Aufnahmeraum kann in diesen vom Kopplungslängsende 48 ein Überdruck eingeleitet werden.
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Der fertige Wirkstoff-Bead 12 kann aus dem Bead-Fluidbad wiederum mit den Werkzeugen 34 oder 38 entnommen werden, je nachdem welches physikalische Prinzip hierzu angewendet werden soll.
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Die Entnahme aus dem Bead-Fluidbad geschieht nach ausreichender Verfestigung der zunächst unvollständig verfestigten Umhüllung 14'.
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Nach der Entnahme des fertigen Wirkstoff-Beads 12 wird dieser wiederum vom Fluid des Bead-Fluidbads, welches mit dem Fluid des oben beschriebenen Fluidbads identisch sein kann, gereinigt.
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Nach einer Endkontrolle kann der Wirkstoff-Bead 12 oder in seiner einfacheren Ausführung der Wirkstoff-Bead 10 seiner Bestimmung zugeführt werden.
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Mit den hier vorgestellten Verfahren sind einzelne Schritte des Herstellungsprozesses zur Herstellung eines Wirkstoff-Beads 10 oder 12 automatisierbar, was eine Herstellung von Wirkstoff-Beads 10 bzw. 12 im Industriellen Maßstab ermöglicht, was Qualität und Stückzahlen pro Zeiteinheit der Wirkstoff-Beads 10 bzw. 12 betrifft.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- US 7297331 B2 [0010, 0013, 0030]
